Classe médicamenteuse

Agent alkylant : Moutarde à l'azote, code ATC : L01AA01

Composition

Composition de la poudre :

Cyclophosphamide............................................................................................................. 1069 mg

(Quantité correspondante en cyclophosphamide anhydre..................................................... 1000 mg)

Pour un flacon

Indications thérapeutiques

Traitement adjuvant et en situation métastatique des adénocarcinomes mammaires.

Traitement des cancers ovariens, des cancers bronchiques notamment à petites cellules, des séminomes et carcinomes embryonnaires testiculaires, des cancers de la vessie, des sarcomes, des neuroblastomes, des lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens, des myélomes multiples, des leucémies aiguës notamment lymphoïdes.

A forte dose, conditionnement des allo- et autogreffes médullaires.

A faible dose, traitement des polyarthrites rhumatoïdes, granulomatose de Wegener, de certaines formes sévères de lupus érythémateux aigus disséminés, de néphropathies auto-immunes cortico-résistantes.

Posologie et mode d'administration

Le cyclophosphamide doit être administré uniquement sous le contrôle d’un médecin qualifié dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Posologie

La posologie du cyclophosphamide, la durée du traitement et/ou des intervalles thérapeutiques sont fonction de l'indication thérapeutique (traitement antitumoral ou immunodépresseur, type et localisation de la tumeur, traitement initial ou d'entretien) et de la place du médicament dans le traitement entrepris (utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments cytostatiques). Elle est individuelle et doit tenir compte de l'état clinique et hématologique du patient (voir rubrique 4.4).

Le cyclophosphamide injectable est habituellement utilisé à des doses moyennes de 150 à 1200 mg/m² chez l'enfant et de 500 à 4000 mg/m² chez l'adulte, toutes les 3 à 4 semaines, administrées :

- sur 1 à 3 jours à chaque cycle,

- ou en deux injections à 7 jours d'intervalle.

En association avec d’autres cytostatiques de toxicité similaire, il peut être nécessaire de réduire la posologie ou de prolonger l’intervalle entre deux cycles.

L’utilisation d’agents stimulant l’hématopoïèse (facteurs de croissance granulocytaire et facteurs de croissance de l’érythropoïèse) doit être envisagée pour réduire le risque de complications liées à la myélosuppression et/ou faciliter l’administration de la posologie voulue.

Dans la mesure où le cyclophosphamide est activé par métabolisme hépatique, celui-ci est administré de préférence par voie orale ou intraveineuse.

Patients présentant une insuffisance rénale

Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables, bien qu’il puisse exister des différences de clairance en fonction du système de dialyse utilisé. Chez les patients requérant une dialyse, il convient de laisser un intervalle conséquent entre l’administration du cyclophosphamide et la dialyse. Voir rubrique 4.4.

Patients âgés :

Chez les sujets âgés, la prise en charge des toxicités et la nécessité d’ajuster la posologie doivent prendre en compte l'incidence plus élevée de troubles de la fonction hépatique, rénale, cardiaque ou d’autres organes, de maladies concomitantes ou de changement de traitements médicamenteux dans cette population.

Mode d'administration

Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour mettre en évidence l’absence de particules et d’une décoloration, dès lors que la solution et le contenant le permettent.

Afin de préparer une solution isotonique prête à l'emploi, la poudre doit être dissoute dans une solution de chlorure de sodium 0,9% de manière à amener la concentration à 1 g pour 50 ml. En cas de besoin, elle peut également être dissoute dans une solution de Ringer ou une solution glucosée à 5%. La solution reconstituée ne doit pas dépasser une concentration de 2 %.

La voie d'administration habituelle est la voie veineuse en perfusion courte (30 minutes à 2 heures). La perfusion sur 24 heures est également possible. L’administration du cyclophosphamide doit s’effectuer très lentement afin de réduire le risque d’effets indésirables qui semblent dépendants du rythme d’administration (par exemple, œdème facial, céphalées, congestion nasale, brûlures du cuir chevelu). La durée de la perfusion est fonction du volume et du type de liquide à perfuser.

Le médicament préalablement reconstitué dans une solution de chlorure de sodium 0,9% est introduit dans le liquide de perfusion (solution injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium). Le médicament doit être complètement dissout avant administration parentérale.

Il est recommandé d'associer l'administration d'Uromitexan (Mesna) à partir de 600 mg/m²/j et/ou d'assurer une hydratation suffisante (absorption ou perfusion) pendant ou immédiatement après la prise du traitement pour réaliser une diurèse forcée et prévenir ainsi le risque de toxicité des voies urinaires. Pour cette raison, l’administration du cyclophosphamide doit s’effectuer le matin. Voir rubrique 4.4.

Dans certains cas (capital veineux altéré), la voie intramusculaire peut être utilisée sans dépasser la dose de 1000 mg par injection pour des raisons de volume. Le cyclophosphamide doit alors être reconstitué avec du sérum physiologique (chlorure de sodium à 0.9 %). La solution de cyclophosphamide reconstituée avec de l’eau est hypotonique et ne doit pas être administrée directement.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement (voir rubrique 4.9).

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Voie d'administration

intramusculaire;intraveineuse

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

- en association avec le vaccin contre la fièvre jaune ;

- insuffisance médullaire sévère ;

- infection urinaire aiguë, cystite hémorragique préexistante ;

- obstruction des voies urinaires ;

- hypersensibilité connue au cyclophosphamide ou à l’un de ses métabolites ;

- femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6) ;

- grossesse ;

- allaitement.

Mise en garde et précautions d'emploi

Les facteurs de risque de toxicités liés au cyclophosphamide et leurs séquelles décrits dans la présente rubrique et dans d’autres rubriques peuvent constituer des contre-indications lorsque le cyclophosphamide n’est pas utilisé pour traiter une maladie menaçant le pronostic vital. Dans ce contexte, une évaluation individuelle des risques et des bénéfices attendus est nécessaire.

Myélosuppression, immunosuppression, infections

La chimiothérapie contenant du cyclophosphamide peut induire une myélosuppression et une diminution significative des réponses immunitaires.

La myélosuppression induite par le cyclophosphamide peut conduire à une leucopénie, une neutropénie, une thrombocytopénie (associée à un risque accru d’événements hémorragiques) et une anémie.

Une immunosuppression sévère a été à l’origine de graves infections, parfois même d’évolution fatale. Un sepsis et un choc septique ont également été rapportés. Les infections observées sous cyclophosphamide incluent des pneumonies et d’autres infections bactériennes, fongiques, virales, protozoaires et parasitaires.

Des infections latentes peuvent être réactivées. La réactivation de différentes infections bactériennes, fongiques, virales, protozoaires et parasitaires a été rapportée.

Les infections doivent être traitées de façon appropriée.

Une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie, à la discrétion du médecin.

En cas de neutropénie fébrile, l’administration d’antibiotiques et/ou d’antimycotiques doit être mise en œuvre.

Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire ne pas être utilisé du tout, chez les patients présentant une insuffisance médullaire sévère et ceux présentant une immunosuppression sévère (voir rubrique 4.3).

Sauf cas de nécessité absolue, le cyclophosphamide ne doit pas être administré à des patients ayant une numération leucocytaire inférieure à 2500 cellules/microlitre (cellules/ mm³) et/ou une numération plaquettaire inférieure à 50 000 cellules/microlitre (cellules/mm³).

Le traitement à base de cyclophosphamide n’est pas indiqué ou doit être interrompu ou nécessite une réduction de la posologie chez les patients présentant ou développant une infection grave.

En principe, la diminution du nombre de cellules sanguines périphériques et de thrombocytes et le délai nécessaire pour retourner à un niveau normal peuvent être amplifiés en cas d’augmentation des doses de cyclophosphamide.

Le nadir des leucocytes et plaquettes apparaît habituellement pendant les première et deuxième semaines de chaque cycle ou cure de traitement. La moelle osseuse récupère relativement vite et en règle générale, les taux de cellules sanguines périphériques se normalisent approximativement dans un délai de 20 jours.

Un risque de myélosuppression accrue peut s'observer en cas de traitement antérieur par une chimiothérapie ou une radiothérapie ou en cas d'une insuffisance rénale associée. Dans ce cas, une numération globulaire et plaquettaire est recommandée.

Une surveillance régulière de l'hémogramme est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle) : l'hémogramme doit être contrôlé régulièrement tous les 5 à 7 jours, puis tous les 2 jours si les leucocytes chutent en dessous de 3000/mm³. Des contrôles quotidiens peuvent être nécessaires selon les cas. Chez les patients recevant un traitement au long cours, ce contrôle peut être espacé toutes les 2 semaines.

Une numération plaquettaire et une mesure du taux d’hémoglobine doivent être effectuées avant chaque administration et à intervalles appropriés après l’administration du traitement.

Toxicité rénale et urinaire

L’utilisation à court ou à long terme du cyclophosphamide peut entraîner une urotoxicité. Des cas de cystite hémorragique ont été rapportés après l’administration de doses uniques de cyclophosphamide.

Une cystite hémorragique, une pyélite, une urétérite et une hématurie ont été rapportées sous cyclophosphamide. Une ulcération/nécrose vésicale, une fibrose/contracture et un cancer secondaire peuvent se développer.

Une urotoxicité peut imposer l’interruption du traitement.

Une cystectomie peut être nécessaire en raison d’une fibrose, d’une hémorragie ou d’une tumeur maligne secondaire.

Des cas d’urotoxicité d’évolution fatale ont été rapportés.

La radiothérapie et le traitement par Busulfan, antérieurs ou concomitants, peuvent augmenter le risque de cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide.

La cystite initiale est en général abactérienne, mais une colonisation bactérienne secondaire peut apparaître par la suite.

Avant de commencer le traitement, il faut corriger ou supprimer toutes obstructions des voies urinaires, les cystites, ainsi que les infections et les troubles électrolytiques. Voir rubrique 4.3.

La présence de globules rouges dans les urines doit être recherchée régulièrement ainsi que tous autres signes de toxicité urinaire ou rénale.

Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire ne pas être utilisé, chez les patients présentant une infection urinaire active.

Il est recommandé d'assurer une hydratation abondante associée à une prise d'Uromitexan (Mesna) pour obtenir une diurèse forcée et entraîner une réduction marquée de la fréquence et la gravité de la toxicité vésicale (voir rubrique 4.2). Il convient également de s'assurer que la diurèse du patient est bonne et de rechercher une éventuelle hématurie microscopique.

L’hématurie disparaît habituellement en quelques jours après l’arrêt du traitement par cyclophosphamide, mais il arrive qu’elle persiste.

En cas d'apparition d'une cystite hémorragique avec hématuries microscopiques ou macroscopiques, il convient d'interrompre Endoxan jusqu'à normalisation des signes cliniques et biologiques.

Le cyclophosphamide a également été associé à une néphrotoxicité, notamment à une nécrose tubulaire rénale.

Des cas d’hyponatrémie accompagnée d’une augmentation du volume d’eau totale, d’une intoxication aiguë par l’eau et de pseudo-sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) ont été décrits. Des issues fatales ont été rapportées.

Cardiotoxicité et utilisation chez les patients atteints de pathologies cardiaques

Des cas de myocardite et de myopéricardite, parfois associées à un épanchement péricardique important et à une tamponnade cardiaque, ont été signalés sous cyclophosphamide. Ils ont entraîné une insuffisance cardiaque congestive grave et parfois fatale.

L’examen histopathologique a essentiellement mis en évidence une myocardite hémorragique. Des cas d’hémopéricarde secondaire à la myocardite hémorragique ou à la nécrose myocardique ont été signalés.

Une toxicité cardiaque aiguë a été rapportée avec une dose unique de cyclophosphamide inférieure à 20 mg/kg.

Des arythmies supraventriculaires (notamment fibrillation auriculaire et flutter) et des arythmies ventriculaires (notamment prolongation importante de l’intervalle QT associée à une tachyarythmie ventriculaire) ont été rapportées, chez des patients présentant ou non d’autres signes de cardiotoxicité, après une exposition à des traitements incluant du cyclophosphamide.

Le risque de cardiotoxicité du cyclophosphamide peut, par exemple, être augmenté après des doses élevées de cyclophosphamide, chez les patients ayant un âge avancé et chez les patients traités précédemment par radiothérapie dans la région cardiaque et/ou traités précédemment ou de manière concomitante par d’autres agents cardiotoxiques. Voir rubrique 4.5.

Une prudence particulière s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et chez les patients ayant des antécédents cardiaques.

Toxicité pulmonaire

Des cas de pneumopathies interstitielles voire de fibroses pulmonaires peuvent se rencontrer pendant et après le traitement par cyclophosphamide. Le risque de fibrose pulmonaire est potentialisé par une radiothérapie antérieure ou associée. Des cas de maladie veino-occlusive pulmonaire et d’autres formes de toxicité pulmonaire ont également été rapportés.

Une toxicité pulmonaire entraînant une insuffisance respiratoire a également été décrite.

Bien que la toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide soit peu fréquente, elle est de mauvais pronostic chez les patients affectés.

La survenue tardive d’une pneumopathie (plus de 6 mois après l'instauration du cyclophosphamide) semble associée à une mortalité particulièrement élevée. La pneumopathie peut se développer des années après le traitement par cyclophosphamide.

Une toxicité pulmonaire aiguë a été rapportée après l’administration d’une dose unique de cyclophosphamide.

Tumeurs malignes secondaires

Comme pour tout traitement cytotoxique à doses cumulées élevées, le traitement par le cyclophosphamide peut être responsable de tumeurs secondaires comme séquelle tardive.

Le risque de développer une tumeur du tractus urinaire ou un syndrome myélodysplasique pouvant évoluer en leucémie aiguë, est augmenté. Les autres affections malignes rapportées après l'administration de cyclophosphamide ou de traitements comprenant du cyclophosphamide incluent le lymphome, le cancer de la thyroïde et les sarcomes.

Dans certains cas, la tumeur secondaire est apparue plusieurs années après l’arrêt du traitement par cyclophosphamide. Des affections malignes ont également été rapportées après une exposition in utero.

La prévention de la cystite hémorragique peut réduire nettement le risque de cancer de la vessie.

Maladie veino-occlusive du foie

On a pu observer une maladie veino-occlusive du foie (MVO) chez des patients recevant du cyclophosphamide, notamment à forte dose et en association au Busulfan ou à une radiothérapie corporelle totale ou à d’autres traitements dans le cadre d'un conditionnement pour une transplantation allogénique de moelle osseuse (voir rubrique 4.5). La MVO est observée rarement chez les patients souffrant d'anémie arégénérative et traités en monothérapie par forte dose de cyclophosphamide.

Le syndrome se développe typiquement 1 à 2 semaines après la transplantation et se caractérise par une augmentation de poids subite, une hépatomégalie douloureuse, une ascite, et une hyperbilirubinémie, un ictère, voire une insuffisance hépatique.

Un développement progressif de la MVO du foie a toutefois également été rapporté chez des patients recevant au long cours un traitement immunosuppresseur par faibles doses de cyclophosphamide.

Un syndrome hépatorénal et une défaillance multiviscérale peuvent venir compliquer la MVO du foie. Des issues fatales de la MVO du foie associée au cyclophosphamide ont été rapportées.

Les facteurs prédisposant au développement de la MVO sont des troubles hépatiques fonctionnels préexistants, des antécédents de radiothérapie abdominale, un indice de performance faible, un médicament hépatotoxique associé à une chimiothérapie à forte dose, en particulier quand le Busulfan est utilisé comme alkylant dans le protocole de conditionnement.

Tératogénicité / Génotoxicité

Le cyclophosphamide est tératogène chez l’animal et des cas de malformations avec un profil malformatif assez homogène sont rapportés en clinique. Par conséquent le cyclophosphamide est contre-indiqué chez la femme enceinte et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace (voir rubriques 4.3 et 4.6). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace, et il importe de vérifier par un test de grossesse l'absence de grossesse avant l'administration de cyclophosphamide et de les informer du risque pour le fœtus en cas d’exposition au cours de la grossesse (voir rubrique 4.6).

Le cyclophosphamide est génotoxique et mutagène pour les cellules somatiques comme pour les cellules germinales mâles et femelles. En conséquence les femmes ne doivent pas débuter de grossesse et les hommes ne doivent pas concevoir pendant le traitement par cyclophosphamide. Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent utiliser une contraception efficace. Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant pendant les 6 mois qui suivent la fin du traitement. Les données chez l’animal indiquent que l’exposition des ovocytes pendant le développement folliculaire peut réduire le taux d’implantations et de grossesses viables et augmenter le risque de malformation fœtale. Cet effet doit être pris en compte lorsqu’une fertilisation ou une grossesse est envisagée après l’arrêt du traitement par cyclophosphamide. La durée exacte du développement folliculaire humain n’est pas connue, mais peut être supérieure à 12 mois. Voir également rubrique 4.6.

Effets sur la fertilité

Le cyclophosphamide interfère avec l’ovogenèse et la spermatogenèse. Il peut être à l’origine d’une stérilité pour les deux sexes. L’apparition éventuelle d’une stérilité semble dépendre de la dose de cyclophosphamide, de la durée du traitement et de l’âge des patientes à l’initiation du traitement. La stérilité induite par le cyclophosphamide peut être irréversible chez certains patients. Les patients traités par cyclophosphamide doivent être informés de ces risques et de la possibilité de conservation des gamètes avant l’initiation du traitement.

Femmes

Les études montrent qu’un pourcentage important des patientes traitées par cyclophosphamide présente des troubles de la fonction ovarienne, notamment une oligoménorrhée ou une aménorrhée transitoire ou permanente associée à une réduction de la sécrétion d’œstrogènes et à une augmentation de la sécrétion de gonadotrophine (insuffisance ovarienne prématurée). Chez certaines patientes, ces troubles peuvent être irréversibles à l’arrêt du traitement. Cette irréversibilité augmente notamment avec la dose administrée et l’âge de la patiente. Par conséquent, les patientes traitées par cyclophosphamide ont un risque accru de ménopause prématurée et de stérilité, ce qui a également été observé chez des patientes ne présentant pas de troubles de la fonction ovarienne à l’arrêt du traitement. Chez les patientes traitées par cyclophosphamide pendant la période prépubertaire, le développement des caractères sexuels secondaires est en général normal et les règles régulières. Des patientes traitées par cyclophosphamide pendant la période prépubertaire ont été enceintes par la suite.

Hommes

Les études montrent qu’un pourcentage important de patients traités par cyclophosphamide présente une oligozoospermie ou une azoospermie, qui peuvent être associées à une augmentation de la sécrétion de la gonadotrophine mais à une sécrétion normale de testostérone. Chez certains patients, ces troubles peuvent être irréversibles à l’arrêt du traitement ; de plus la réversibilité peut n’intervenir que plusieurs années après l’arrêt du traitement. Par conséquent, les patients traités par cyclophosphamide ont un risque accru de stérilité, et la possibilité de conservation du sperme est à envisager avant l’initiation du traitement. Un certain degré d’atrophie testiculaire peut être observé. Chez les patients traités par cyclophosphamide pendant la période prépubertaire, les caractères sexuels secondaires peuvent se développer normalement mais une oligospermie ou une azoospermie peuvent apparaître.

Réactions anaphylactiques, sensibilité croisée avec d’autres agents alkylants

Des réactions anaphylactiques, notamment avec une issue fatale, ont été rapportées.

Une potentielle sensibilité croisée avec d’autres agents alkylants a été rapportée.

Altération du processus de cicatrisation

Le cyclophosphamide peut interférer avec la cicatrisation normale des plaies.

La prudence est recommandée dans les cas suivants :

- patients en mauvais état général, âgés ou présentant une diminution des défenses immunitaires ;

- patients diabétiques (voir rubrique 4.5) ;

- notion de radiothérapie antérieure ;

- Insuffisance hépatique ou rénale préexistante ;

Alopécie

Des cas d’alopécie ont été rapportés et peuvent survenir plus fréquemment avec des doses croissantes.

L’alopécie peut progresser jusqu’à la calvitie.

Les cheveux repoussent généralement après le traitement médicamenteux, voire pendant la poursuite du traitement, mais parfois avec une texture et/ou une couleur différentes.

L'alopécie peut parfois être prévenue par la mise en place d'un garrot pneumatique à la racine des cheveux lors du traitement ou par celle d'un casque réfrigérant.

Nausées et vomissements

Certains patients peuvent présenter des nausées associées ou non à des vomissements qui sont facilement prévenus ou supprimés par les antiémétiques.

La consommation d’alcool est susceptible d’augmenter les nausées et vomissements induits par le cyclophosphamide.

Stomatite

L’administration de cyclophosphamide peut entraîner une stomatite (mucite buccale).

Les recommandations actuelles sur les mesures de prévention et d’amélioration de la stomatite doivent être prises en compte.

Administration extravasculaire

L’effet cytostatique du cyclophosphamide intervient après son activation, qui a principalement lieu dans le foie. Le risque de dommage tissulaire provoqué par une administration extravasculaire accidentelle est donc faible.

En cas d’injection extravasculaire involontaire du cyclophosphamide, il faut arrêter immédiatement la perfusion, aspirer la solution extravasculaire de cyclophosphamide avec la canule en place et prendre éventuellement des mesures complémentaires.

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux

Chez les patients insuffisants rénaux, en particulier ceux atteints d’une insuffisance rénale grave, la réduction de l’excrétion rénale peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique en cyclophosphamide et en ses métabolites, et donc une toxicité accrue. Il convient d’en tenir compte lors de la détermination de la posologie à administrer chez ces patients. Voir également rubrique 4.2.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques

L’insuffisance hépatique grave peut être associée à une réduction de l’activation du cyclophosphamide, ce qui peut altérer l’efficacité du traitement par cyclophosphamide. Il convient d’en tenir compte lors du choix de la dose et de l’interprétation de la réponse à la dose retenue.

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

CYCLOPHOSPHAMIDE équivalant à CYCLOPHOSPHAMIDE ANHYDRE 1000 mg - ENDOXAN 1000 mg, poudre pour solution injectable

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : 1 flacon(s) en verre de 1000 mg

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : BAXTER