Classe médicamenteuse

Agents antinéoplasiques, anthracyclines et substances liées | Code ATC : L01DB07

Composition

Chaque ml de NOVANTRONE contient 2 mg de mitoxantrone (sous forme de chlorhydrate).

Excipient(s) à effet notoire : Métabisulfite de sodium

Indications thérapeutiques

La mitoxantrone est indiquée dans le traitement du cancer du sein métastatique.

La mitoxantrone est indiquée dans le traitement du lymphome non hodgkinien.

La mitoxantrone est indiquée dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) chez l'adulte.

La mitoxantrone, en traitement combiné, est indiquée dans le traitement d'induction de la rémission de la crise blastique dans la leucémie myéloïde chronique.

La mitoxantrone est indiquée en association à des corticostéroïdes pour le traitement palliatif (par ex., soulagement de la douleur) lié au cancer avancé de la prostate résistant à la castration.

La mitoxantrone est indiquée dans le traitement des patients atteints de sclérose en plaques récurrente hautement active associée à une invalidité évoluant rapidement lorsqu'aucune alternative thérapeutique n'existe (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

Posologie et mode d'administration

Posologie

La mitoxantrone doit être administrée sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques cytotoxiques.

Cancer du sein métastatique, lymphome non hodgkinien

En monothérapie

La dose initiale recommandée de mitoxantrone, utilisée en monothérapie, est de 14 mg/m² de surface corporelle, administrée en une dose intraveineuse unique pouvant être renouvelée à 21 jours d'intervalle. Une dose initiale plus faible (12 mg/m² ou moins) est recommandée chez les patients présentant une réserve médullaire inadéquate, par ex. en raison d'une chimiothérapie antérieure ou d'un mauvais état général.

La modification de la posologie et le calendrier des administrations ultérieures seront déterminés par l'évaluation clinique qui se basera sur le degré et la durée de la myélosuppression. Pour les cycles de traitement ultérieurs, la dose précédente peut généralement être répétée si le nombre de globules blancs et de plaquettes est revenu à la normale après 21 jours.

Le tableau suivant propose quelques recommandations quant à l'ajustement posologique, dans le traitement du cancer du sein métastatique et du lymphome non hodgkinien, en fonction du nadir hématologique (qui est généralement atteint 10 jours environ après l'administration).

Traitement combiné

La mitoxantrone a été administrée dans le cadre d'un traitement combiné. Dans le cancer du sein métastatique, les associations de la mitoxantrone et d'autres agents cytotoxiques, dont le cyclophosphamide et le 5 fluorouracil ou le méthotrexate et la mitomycine C, se sont révélées efficaces.

La mitoxantrone a également été utilisée dans de nombreuses associations dans le traitement du lymphome non hodgkinien ; toutefois, les données sont actuellement limitées et des schémas spécifiques ne peuvent être recommandés.

Dans les traitements combinés, la mitoxantrone s'est révélée efficace aux doses initiales comprises entre 7 à 8, 8 à 10 et 10 à 12 mg/m², selon l'association et la fréquence utilisée.

En règle générale, lorsque la mitoxantrone est utilisée dans une chimiothérapie combinée avec un autre agent myélosuppresseur, la dose initiale de mitoxantrone doit être réduite de 2 à 4 mg/m² par rapport aux doses recommandées en monothérapie ; le dosage ultérieur, comme détaillé dans le tableau ci-dessus, sera en fonction du degré et de la durée de la myélosuppression.

Leucémie myéloïde aiguë

En monothérapie dans le cadre d'une récidive

La dose initiale recommandée de mitoxantrone, pour l'induction d'une rémission, est de 12 mg/m² de surface corporelle, administrée en une dose intraveineuse unique par jour pendant cinq jours consécutifs (au total, 60 mg/m²). Dans les études cliniques portant sur une dose de 12 mg/m² par jour pendant 5 jours, les patients qui ont obtenu une rémission complète ont présenté ce résultat après le premier cycle d'induction.

Traitement combiné

Pour une induction, la dose recommandée est de 12 mg/m² de mitoxantrone par jour aux Jours 1 à 3, administrée en perfusion intraveineuse, et de 100 mg/m² de cytarabine pendant 7 jours administrée en perfusion intraveineuse continue de 24 heures aux Jours 1 à 7.

La plupart des rémissions complètes surviendront après le premier cycle de traitement d'induction. Dans le cas d'une réponse anti-leucémique incomplète, un second cycle d'induction peut être proposé en administrant la mitoxantrone pendant 2 jours et la cytarabine pendant 5 jours selon les mêmes niveaux de doses journaliers. Si l'on observe une toxicité non hématologique sévère ou menaçant le pronostic vital durant le premier cycle d’induction, le second cycle d'induction ne doit pas être proposé tant que la toxicité n'est pas résolue.

Le traitement de consolidation utilisé dans deux vastes études multicentriques randomisées consistait en l'administration d'une perfusion de 12 mg/m² de mitoxantrone par jour aux Jours 1 à 2 et de 100 mg/m² de cytarabine pendant 5 jours en perfusion intraveineuse continue de 24 heures aux Jours 1 à 5. Le premier cycle de consolidation était administré environ 6 semaines après le dernier cycle d'induction et le second cycle, généralement 4 semaines après le premier.

Un cycle unique de mitoxantrone 6 mg/m² en bolus intraveineux (IV), d'étoposide 80 mg/m² par voie intraveineuse sur une période de 1 heure, et de cytarabine (Ara-C) 1 g/m² par voie intraveineuse pendant une période de 6 heures par jour pendant 6 jours (MEC) a révélé une activité anti-leucémique salvatrice dans le cas d'une LMC réfractaire.

Traitement de la crise blastique dans la leucémie myéloïde chronique

Traitement combiné dans le cadre d'une récidive

La dose initiale recommandée, dans le cadre d’un traitement combiné d'une récidive, est de 5 à 12 mg/m² de surface corporelle, administrée en une dose intraveineuse unique par jour pendant 2-4 jours consécutifs (dose maximale 48 mg/m²).

Cancer avancé de la prostate résistant à la castration

Selon les données issues de deux études comparant la mitoxantrone plus corticostéroïdes et les corticostéroïdes seuls, la dose recommandée de mitoxantrone est de 12 à 14 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse courte tous les 21 jours, en association avec de faibles doses de corticostéroïdes par voie orale.

Les patients cancéreux ayant reçu des doses cumulées de 140 mg/m², seules ou en association à d'autres agents chimiothérapeutiques, présentaient un risque cumulé d'insuffisance cardiaque congestive clinique de 2,6%. Pour cette raison, les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe de toxicité cardiaque et ils seront interrogés sur les symptômes d'insuffisance cardiaque avant l'instauration du traitement et pendant celui-ci.

Sclérose en plaques

Le traitement par mitoxantrone doit être administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques cytotoxiques dans le traitement de la sclérose en plaques.

Ce traitement ne doit être utilisé qu'après évaluation des risques et des bénéfices, en particulier les risques hématologiques et cardiaques (voir rubrique 4.4).

Le traitement ne doit pas être instauré chez des patients qui ont déjà été traités par mitoxantrone.

La dose recommandée de mitoxantrone est généralement de 12 mg/m² de surface corporelle, administrée en perfusion intraveineuse de courte durée (environ 5 à 15 minutes) pouvant être répétée tous les 1 à 3 mois. La dose cumulée maximale pendant toute la vie du patient, ne doit pas dépasser 72 mg/m² (voir rubrique 5.1).

Si la mitoxantrone est administrée de manière répétée, les ajustements posologiques doivent être guidés par l'importance et la durée de la myélosuppression.

Numération sanguine différentielle dans les 21 jours qui suivent la perfusion de mitoxantrone

Signes et symptômes d'une infection et numération sanguine différentielle de grade 3 selon l'OMS : dose suivante, 10 mg/m²

Signes et symptômes d'une infection et numération sanguine différentielle de grade 4 selon l'OMS : dose suivante, 8 mg/m²

Numération sanguine différentielle 7 jours avant la perfusion de mitoxantrone

Signes et symptômes d'une infection et numération sanguine différentielle de grade 1 selon l'OMS : dose suivante, 9 mg/m²

Signes et symptômes d'une infection et numération sanguine différentielle de grade 2 selon l'OMS : dose suivante, 6 mg/m²

Signes et symptômes d'une infection et numération sanguine différentielle de grade 3 à 4 selon l'OMS : arrêter le traitement

En cas de toxicité non hématologique de grade 2 à 3 selon l'OMS, la dose suivante doit être ajustée à 10 mg/m² ; en cas de toxicité hématologique de grade 4, le traitement doit être arrêté.

Populations particulières

Patients âgés

En règle générale, pour un patient âgé, le choix de dose initiale se portera sur les doses les plus faibles et tiendra compte de la fréquence accrue de la diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque ainsi que des maladies concomitantes ou du traitement par d'autres médicaments.

Insuffisance rénale

La sécurité de la mitoxantrone chez les patients insuffisants rénaux n'est pas établie. La mitoxantrone doit être utilisée avec prudence.

Insuffisance hépatique

La sécurité de la mitoxantrone chez les patients insuffisants hépatique n'est pas établie. Pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique, un ajustement de la dose peut être nécessaire étant donné que la clairance de la mitoxantrone est réduite par l'insuffisance hépatique. Les données sont insuffisantes pour permettre de formuler des recommandations en matière d'ajustement de la dose. Les analyses de laboratoire ne permettent pas de prévoir la clairance de la substance active et des ajustements de la dose (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Il n'existe pas d'utilisation justifiée de la mitoxantrone dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

La solution à diluer de NOVANTRONE doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse.

La solution à diluer de NOVANTRONE doit être injecté lentement dans une perfusion intraveineuse continue de solution saline isotonique ou une solution de glucose à 5% sur une période d'au minimum 3 à 5 minutes. La tubulure doit être insérée de préférence dans une grosse veine. Il convient d'éviter, si possible, les veines au-dessus des articulations ou dans les membres dont le drainage veineux ou lymphatique est compromis.

La solution à diluer de NOVANTRONE peut également être administré en perfusion courte (15 à 30 minutes) diluée dans 50 à 100 ml de solution saline isotonique ou une solution de glucose à 5%.

La solution à diluer de NOVANTRONE ne doit pas être administré par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intra-artérielle. Des lésions tissulaires locales sévères peuvent se produire si une extravasation se produit pendant l'administration. Le médicament ne doit pas non plus être administré par injection intrathécale.

Si des signes ou symptômes d'extravasation sont apparus, notamment une brûlure, une douleur, un prurit, un érythème, un gonflement, une coloration bleue anormale ou une ulcération, l'administration doit être immédiatement interrompue (voir rubrique 4.4).

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, y compris à des sulfites qui peuvent être produits pendant la fabrication de la mitoxantrone.

La mitoxantrone est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent (voir rubriques 4.4 et 4.6).

La mitoxantrone ne doit pas être utilisée pour le traitement de la sclérose en plaques chez la femme enceinte (voir rubrique 4.6).

Mise en garde et précautions d'emploi

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

La mitoxantrone doit être administrée lentement en perfusion intraveineuse continue. La mitoxantrone ne doit pas être administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intra-artérielle. Des cas de neuropathie locale/régionale, dont certains étaient irréversibles, ont été rapportés après une administration intra-artérielle. Des lésions tissulaires locales sévères peuvent se produire si une extravasation se produit pendant l'administration. À ce jour, seuls des cas isolés de réactions locales sévères (nécroses) ont été décrits suite à une extravasation. La mitoxantrone ne doit pas être administrée par injection intrathécale. Une administration intrathécale peut provoquer des lésions sévères avec séquelles permanentes. Des cas de neuropathie et de neurotoxicité, tant centrale que périphérique, ont été rapportés après une injection intrathécale.

Il s'agissait notamment de crises convulsives ayant induit un coma et de graves séquelles neurologiques, ainsi que d'une paralysie intestinale et d'un dysfonctionnement de la vessie.

Fonction cardiaque

Une toxicité myocardique, dont la forme la plus sévère est l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) potentiellement irréversible et fatale, peut se produire pendant le traitement par mitoxantrone, voire des mois ou des années après la fin du traitement. Ce risque augmente en fonction de la dose cumulée. Les patients cancéreux ayant reçu des doses cumulées de 140 mg/m², seules ou en association à d'autres agents chimiothérapeutiques, présentaient un risque cumulé d'insuffisance cardiaque congestive clinique de 2,6%. Dans des études oncologiques comparatives, le taux de probabilité cumulée global de réduction modérée ou sévère de la FEVG à cette dose était de 13%.

Une maladie cardiovasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou concomitante dans la zone médiastinale/péricardique, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou anthracènediones ou l'utilisation concomitante d’autres médicaments cardiotoxiques peuvent augmenter le risque de toxicité cardiaque. Chez les patients cancéreux, l'évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie ou scanner MUGA (multiple-gated acquisition) est recommandée avant l'administration de la première dose de mitoxantrone. La fonction cardiaque des patients cancéreux doit être attentivement surveillée pendant le traitement. L'évaluation de la FEVG est recommandée à intervalles réguliers et/ou si des signes ou des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive apparaissent. Une cardiotoxicité peut se manifester à tout moment au cours d'un traitement par mitoxantrone, et le risque augmente en fonction de la dose cumulée. Une toxicité cardiaque par mitoxantrone peut apparaître à de faibles doses cumulées, que des facteurs de risque cardiaques soient présents ou non.

Puisque le risque cardiaque existe chez les patients traités antérieurement par daunorubicine ou doxorubicine, le rapport risque‑bénéfice d'un traitement par mitoxantrone doit être déterminé chez ces patients avant de débuter le traitement.

Une insuffisance cardiaque congestive aiguë peut occasionnellement se produire chez les patients traités par mitoxantrone pour une leucémie myéloïde aiguë.

Cette possibilité a été également rapportée chez des patients atteints de SEP et traités par mitoxantrone. Des modifications de la fonction cardiaque peuvent se manifester chez des patients atteints de sclérose en plaques et traités par mitoxantrone. Chez les patients souffrant de sclérose en plaques, l'évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échographie ou scanner MUGA (multiple-gated acquisition) est recommandée avant l'administration de la première dose de mixantrone et avant chaque dose, de même que chaque année jusqu'à 5 ans après la fin du traitement. Une cardiotoxicité peut se manifester à tout moment au cours d'un traitement par mitoxantrone, et le risque augmente en fonction de la dose cumulée. Une toxicité cardiaque par mitoxantrone peut apparaître à de faibles doses cumulées, que des facteurs de risque cardiaques soient présents ou non. En règle générale, les patients atteints de sclérose en plaques ne devront pas recevoir, pendant toute leur vie, une dose cumulée supérieure à 72 mg/m². Généralement, la mitoxantrone ne doit pas être administrée à des patients souffrant de sclérose en plaques qui présentent également soit une FEVG < 50%, soit une réduction cliniquement significative de la FEVG.

Dépression médullaire

Le traitement par mitoxantrone doit s'accompagner d'une surveillance étroite et fréquente des paramètres de laboratoire hématologiques et chimiques ainsi qu'une observation fréquente du patient. Une numération sanguine complète incluant les plaquettes doit être obtenue avant la première administration de mitoxantrone, 10 jours après l'administration et avant chaque perfusion ultérieure, de même qu'en cas de signes et de symptômes d'apparition d'une infection. Les patients doivent être informés des risques, des symptômes et des signes d'une leucémie aiguë et de la nécessité de consulter un médecin si l'un de ces symptômes apparaît, même lorsque la période de cinq ans se sera écoulée.

La myélosuppression peut être plus sévère et plus longue chez les patients dont l'état général est mauvais, ou avant une chimiothérapie et/ou une radiothérapie.

Excepté pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë, un traitement par mitoxantrone ne doit pas être administré à des patients présentant un taux de neutrophiles initial inférieur à 1 500 cellules/mm³. Il est recommandé de contrôler fréquemment la numération sanguine périphérique chez tous les patients traités par mitoxantrone afin de déceler l'apparition d'une dépression médullaire, principalement une neutropénie, qui peut être sévère et entraîner une infection.

Lorsque la mitoxantrone est utilisée à de fortes doses (> 14 mg/m²/j x 3 jours), comme indiqué pour le traitement de la leucémie, elle provoque une dépression médullaire sévère.

Il convient de s’assurer tout particulièrement que la rémission hématologique soit complète avant d'entreprendre le traitement de consolidation (si ce traitement est utilisé) et de surveiller étroitement les patients pendant cette phase. Quelle que soit la dose à laquelle la mitoxantrone est administrée, elle peut provoquer une dépression médullaire.

Leucémie myéloïde aiguë et syndrome myéloblastique secondaires

Lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie ou en particulier avec d'autres agents antinéoplasiques et/ou une radiothérapie, les inhibiteurs de la topoisomérase II, notamment la mitoxantrone, ont été associés à l'apparition d'une leucémie myéloïde aiguë ou d'un syndrome myélodysplasique. En raison du risque d'apparition de tumeurs malignes secondaires, le rapport risque‑bénéfice d'un traitement par mitoxantrone doit être déterminé chez ces patients avant de débuter le traitement.

Utilisation après d'autres traitements spécifiques de la SEP

La sécurité et l'efficacité de la mitoxantrone n'ont pas été étudiées après un traitement par natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, fumarate de diméthyle ou teriflunomide.

Cancer du sein non métastatique

En l'absence de données d’efficacité suffisantes dans le traitement adjuvant du cancer du sein et compte-tenu du risque accru de leucémie, la mitoxantrone ne doit être utilisée que pour le cancer du sein métastatique.

Infections

Les patients traités par immunosuppresseurs tels que la mitoxantrone présentent une réponse immunologique réduite à l'infection. Les infections systémiques doivent être traitées pendant ou juste avant de débuter le traitement par mitoxantrone.

Vaccination

L'immunisation par un vaccin vivant (par ex., le vaccin contre la fièvre jaune) augmente le risque d'infection et d'autres effets indésirables tels que la vaccine nécrotique et la vaccine généralisée, chez les patients dont l'immunité est réduite, comme lors d'un traitement par mitoxantrone. Par conséquent, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement. Il est conseillé d'utiliser les vaccins à virus vivants avec prudence après l'arrêt d'une chimiothérapie et de ne procéder à une vaccination qu'après un délai de 3 mois après la dernière dose de chimiothérapie (voir rubrique 4.5).

Contraception chez les hommes et chez les femmes

La mitoxantrone est génotoxique et est considérée comme un agent tératogène potentiel pour l'homme. Par conséquent, il doit être conseillé aux hommes sous traitement de ne pas concevoir d'enfant et d'utiliser des mesures contraceptives pendant le traitement et pendant au moins 5 mois après la fin de celui-ci. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse négatif avant chaque administration de dose et utiliser une contraception efficace pendant le traitement ainsi que pendant 8 mois après l'arrêt du traitement.

Allaitement

La mitoxantrone a été détectée dans le lait maternel pendant une période allant jusqu'à un mois après la dernière administration. Puisque la mitoxantrone peut provoquer de graves effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) et il doit être arrêté avant de démarrer le traitement.

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque accru d'aménorrhée passagère ou persistante (voir rubrique 4.6).

Mutagénicité et carcinogénicité

La mitoxantrone s'est révélée mutagène dans les systèmes bactériens et mammifères, ainsi que in vivo chez le rat. La substance active était carcinogène dans les études sur les animaux aux doses inférieures aux doses cliniques proposées. C'est pourquoi la mitoxantrone est susceptible d'être carcinogène chez l'homme.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés lors de l'utilisation de la mitoxantrone. Les taux d'acide urique, d'électrolytes et d'urée doivent être surveillés.

Coloration anormale de l'urine et des autres tissus

La mitoxantrone peut provoquer une coloration bleu-vert de l'urine pendant 24 heures après l'administration. Les patients doivent être avertis de cette possibilité pendant le traitement. Une coloration bleuâtre de la sclérotique, de la peau et des ongles est également possible.

Avertissements concernant les excipients (voir rubrique 6.1)

NOVANTRONE contient du métabisulfite de sodium (E223). Des réactions d’hypersensibilité sévères et un bronchospasme peuvent rarement être provoqués.

Ce médicament contient du sodium. La teneur totale de sodium est de 0,14 mmol (3,21 mg) de sodium par ml de solution stérile à diluer. La concentration de sodium dans le flacon de 5 ml est inférieure à 1 mmol (23 mg), par conséquent il peut être considéré comme essentiellement « sans sodium ».

Condition de prescription

réservé à l'usage HOSPITALIER

Groupe générique

MITOXANTRONE (CHLORHYDRATE DE) équivalant à MITOXANTRONE 10 mg/5 ml - NOVANTRONE 10 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion (FLACON de 5 ml).

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : 1 flacon(s) en verre de 5 ml

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : VIATRIS MEDICAL