Classe médicamenteuse

agents antinéoplasiques, analogues de la pyrimidine | code ATC : L01BC01

Composition

Cytarabine............................................................................................................................ 100 mg

Pour 1 ml de solution

Chaque flacon de 1 ml contient 100 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 5 ml contient 500 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 10 ml contient 1 g de cytarabine.

Chaque flacon de 20 ml contient 2 g de cytarabine.

Excipients :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Indications thérapeutiques

Agent cytotoxique. Traitement d’induction de la rémission des leucémies aiguës myéloblastiques de l’adulte et traitement d’autres types de leucémies aiguës de l’adulte et l’enfant.

Posologie et mode d'administration

Par perfusion ou injection intraveineuse ou par injection sous-cutanée.

Les recommandations qui peuvent être fournies ne sont que générales puisque les leucémies aiguës sont presque exclusivement traitées par des associations de cytostatiques.

Les recommandations posologiques peuvent être converties en valeurs exprimées en fonction de la surface corporelle à partir de celles exprimées en fonction du poids par le biais de nomogrammes.

1) Traitement d’induction de la rémission : Adulte

a) Traitement continu :

i. En injection rapide : 2 mg/kg/jour constitue une dose initiale appropriée. Le traitement doit être administré pendant 10 jours, avec un contrôle quotidien des numérations sanguines. En absence d’effet antileucémique et en l’absence de toxicité apparente, augmenter la posologie à 4 mg/kg/jour et maintenir cette posologie jusqu’à mise en évidence d’une réponse thérapeutique ou d’une toxicité. Presque tous les patients peuvent recevoir ces doses jusqu’à l’apparition d’une toxicité.

ii. Une dose de 0,5 à 1,0 mg/kg/jour peut être administrée en perfusion sur 24 heures. Les résultats des perfusions d’une heure ont été satisfaisants chez la majorité des patients. Au bout de 10 jours, cette dose journalière initiale peut être augmentée à 2 mg/kg/jour en fonction de la toxicité. Il convient de poursuivre le traitement jusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’une rémission.

b) Traitement intermittent :

Une dose de 3 à 5 mg/kg/jour est administrée par voie intraveineuse tous les jours pendant cinq jours consécutifs. Après une période de repos de deux à neuf jours, un autre cycle de traitement est administré. Il convient de poursuivre le traitement jusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’une réponse thérapeutique.

Les premiers signes d’amélioration médullaire ont été rapportés entre 7 et 64 jours (moyenne 28 jours) après le début du traitement.

En général, si un patient ne présente ni toxicité ni rémission après un essai correctement mené, il est recommandé d’être prudent lors de l’administration de doses plus fortes. En principe, les patients semblent tolérer les doses plus fortes lorsqu’elles sont administrées par injection intraveineuse rapide plutôt qu’en injection lente. Cette différence est due au métabolisme rapide de la cytarabine et en conséquence à la durée d’action courte de la dose élevée.

2) Traitement d’entretien :

Les rémissions induites par la cytarabine ou d’autres médicaments peuvent être maintenues par l’injection intraveineuse ou sous-cutanée de cytarabine à la dose de 1 mg/kg une ou deux fois par semaine.

Population pédiatrique :

Les enfants semblent tolérer de plus fortes doses de cytarabine que les adultes et, lorsque des intervalles posologiques sont cités, les enfants devront recevoir la dose la plus forte.

Patients avec altération hépatique et rénale :

Patients avec altération de la fonction hépatique ou rénale : la posologie doit être réduite (voir rubrique 4.4).

La cytarabine peut être dialysée. C’est pourquoi, la cytarabine ne doit pas être administrée juste avant ou après une dialyse.

Sujets âgés :

Aucune information existante ne permet de déterminer si une modification de la posologie est nécessaire dans la population âgée.

Cependant, le sujet âgé ne présente pas la même tolérance à la toxicité médicamenteuse qu’un patient plus jeune. Ainsi, une attention particulière doit être portée aux éventuelles leucopénies, thrombopénies ou anémies induites par les médicaments. Une prise en charge d’accompagnement devra être initiée, lorsqu’elle est nécessaire.

Voie d'administration

intraveineuse;sous-cutanée

Contre-indications

- Un traitement par la cytarabine ne doit pas être envisagé chez les patients avec une myélosuppression sévère. La cytarabine ne doit pas être utilisée dans la prise en charge de pathologies non cancéreuses, sauf pour l’immunosuppression.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Encéphalopathies toxiques et dégénératives, particulièrement après l’utilisation de méthotrexate ou d’un traitement par radiation ionisante

Mise en garde et précautions d'emploi

Général : Seuls les praticiens expérimentés en chimiothérapie peuvent manipuler la cytarabine.

Mises en garde :

Effets hématologiques : La cytarabine est un myélosuppresseur puissant ; la sévérité de la myélosuppression dépend de la dose et du schéma d’administration. Le traitement doit être instauré avec prudence chez les patients ayant une myélosuppression pré-existante induite par un médicament.

Les patients recevant ce traitement doivent être placés sous surveillance médicale stricte et, pendant toute la durée du traitement d’induction, doivent bénéficier d’une numération plaquettaire et leucocytaire quotidienne. Des myélogrammes doivent être effectués fréquemment après disparition des blastes de la circulation sanguine périphérique.

Le principal effet indésirable de la cytarabine est la myélosuppression, associée à une leucopénie, une thrombopénie, une anémie, une mégalobastose et une diminution du nombre des réticulocytes. Les effets indésirables moins toxiques sont : les nausées, les vomissements, la diarrhée, les douleurs abdominales, les ulcérations buccales et un dysfonctionnement hépatique (voir rubrique 4.8).

A la suite d’une perfusion continue de 5 jours ou d’injections en bolus à des doses entre 50 mg/m² et 600 mg/m², il est observé une chute du nombre de globules blancs à la suite d’une évolution biphasique.

Indépendamment du nombre de leucocytes initial, du dosage ou du schéma d’administration du traitement, il est observé une chute initiale du nombre de leucocytes dans les 24 premières heures avec un nadir aux jours 7 à 9. Puis, il est observé une brève augmentation avec un pic autour du 12^ème jour. Une seconde diminution, plus marquée, atteint le nadir entre les jours 15 et 24. Ensuite, une rapide augmentation du nombre de leucocytes est observée pour atteindre le niveau initial, dans les 10 jours suivants. Une diminution plaquettaire est observée au 5^ème jour avec une forte diminution entre le 12^ème et le 15^ème jour. Puis, une rapide augmentation est observée dans les 10 jours qui suivent, pour atteindre le nombre initial.

Il est important d’avoir à sa disposition tous les équipements nécessaires pour la prise en charge des complications, possiblement fatales, de la myélosuppression (infection résultant d’une granulocytopénie et d’autres diminutions des défenses de l’organisme, et hémorragies secondaires à la thrombocytopénie).

Des réactions anaphylactiques ont été observées avec le traitement par cytarabine. Un cas d’anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire aigu a été rapporté et nécessité une réanimation. Ceci s'est produit immédiatement après l'administration intraveineuse de cytarabine (voir rubrique 4.8).

Schéma posologique avec doses élevées : Des réactions indésirables sévères et parfois fatales : neurologiques, gastrointestinales et pulmonaires (différentes de celles rapportées avec les protocoles de traitement conventionnels par cytarabine) ont été rapportées avec des schémas posologiques expérimentaux à forte dose (2-3 g/m²). Ces réactions incluent une toxicité cornéenne réversible ; un dysfonctionnement cérébral et cérébelleux, généralement réversibles ; une somnolence ; des convulsions ; des ulcérations gastro-intestinales sévères, incluant des pneumatoses kystiques intestinales conduisant à une péritonite ; un sepsis et des abcès hépatiques ; et des œdèmes pulmonaires (voir rubrique 4.8).

La cytarabine est carcinogène chez l'animal. La possibilité d'un effet similaire doit être prise en compte lors de la prise en charge à long terme d'un patient.

Précautions d’emploi :

Les patients recevant de la cytarabine doivent être étroitement surveillés. Une numération leucocytaire et plaquettaire fréquente est impérative. Le traitement doit être suspendu ou modifié lorsque la myélosuppression induite par le médicament a entraîné une chute du nombre de plaquettes en dessous de 50 000 ou du nombre de polynucléaires granulocytes en dessous de 1000 par mm³. Le nombre d'éléments figurés dans le sang périphérique peut continuer à diminuer après l'arrêt du médicament et atteindre les valeurs les plus faibles dans les 12 à 24 jours après l’interruption du traitement. S'il est indiqué, le traitement peut être repris dès l'apparition de signes certains de récupération médullaire (sur des myélogrammes successifs). Les patients pour qui le médicament est arrêté jusqu'à normalisation des valeurs de l'hémogramme peuvent échapper au contrôle thérapeutique.

Des neuropathies périphériques motrices et sensitives après un traitement de consolidation à fortes doses de cytarabine, de daunorubicine, et d'asparaginase ont été observées chez des patients adultes souffrant de leucémie aiguë non lymphoblastique.

Les patients traités par de fortes doses de cytarabine doivent être surveillés pour vérifier l'absence d'apparition de neuropathies car une adaptation du schéma posologique peut être nécessaire pour éviter des troubles neurologiques irréversibles.

Une toxicité pulmonaire sévère et parfois fatale, un syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte et un œdème pulmonaire ont été observés après l'administration expérimentale de fortes doses de cytarabine.

Lorsque des doses de cytarabine intraveineuses sont administrées rapidement, les patients sont fréquemment atteints de nausées et peuvent vomir plusieurs heures après. Ce problème tend à être moins sévère si le médicament est administré en perfusion.

Schéma posologique conventionnel : Une sensibilité douloureuse de l'abdomen (péritonite) et une colite guaïac positive, avec une neutropénie et une thrombocytopénie concomitantes ont été rapportées chez des patients traités avec des doses conventionnelles de cytarabine en association avec d'autres médicaments. Ces patients ont répondu à un traitement médical non chirurgical.

Une paralysie ascendante progressive différée aboutissant au décès a été rapportée chez des enfants atteints de LAM après une administration intrathécale ou intraveineuse de cytarabine à des doses conventionnelles, en association à d'autres médicaments.

Fonction hépatique et/ou rénale : Il semblerait que le foie de l’homme détoxifie une part non négligeable de la dose administrée de cytarabine. Les patients présentant une défaillance de la fonction rénale ou hépatique ont une probabilité plus élevée de présenter une toxicité neurologique après l’administration d’un traitement à forte dose de cytarabine. Il convient d’utiliser ce médicament avec précaution et à dose réduite chez les patients dont la fonction hépatique est altérée.

Des contrôles périodiques du myélogramme et des fonctions hépatique et rénale doivent être effectués chez les patients recevant un traitement par cytarabine.

Neurologique : Des cas d’effets indésirables neurologiques graves ont été rapportés majoritairement chez les populations de patients jeunes et les adolescents, lorsque la cytarabine était administrée par voie intraveineuse associée à du méthotrexate par voie intrathécale. Ces effets indésirables allaient des maux de tête à la paralysie, du coma aux épisodes mimant un accident vasculaire cérébral. La tolérance de ce médicament chez l’enfant n’a pas été étudiée.

Syndrome de lyse tumorale : Comme les autres médicaments cytotoxiques, la cytarabine peut induire une hyperuricémie secondaire à la lyse rapide des cellules cancéreuses. Le médecin devra surveiller l'uricémie du patient et être prêt à recourir aux mesures pharmacologiques et de soutien nécessaires pour contrôler ce problème.

Pancréatite : Des cas de pancréatite ont été observés, induits par la cytarabine.

Effets immunosuppresseurs/Augmentation de la sensibilité aux infections : L'administration de vaccins vivants ou vivants-atténués chez les patients immunodéprimés suite à une chimiothérapie incluant la cytarabine, peut aboutir à des infections graves ou fatales. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant un traitement par cytarabine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins est susceptible d'être diminuée.

Fortes doses : le risque d’effets secondaires sur le SNC est plus élevé chez les patients ayant déjà reçu un traitement du SNC comme une chimiothérapie intrathécale ou une radiothérapie.

Des cas de cardiomyopathie entrainant la mort ont été rapportés après un traitement expérimental par cytarabine à fortes doses en association au cyclophosphamide dans le cadre de la préparation à une greffe de moelle osseuse. Cela peut être variable selon le schéma posologique.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Condition de prescription

réservé à l'usage HOSPITALIER

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 1 flacon(s) en verre de 10 ml

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : FRESENIUS KABI FRANCE