Classe médicamenteuse

Cytotoxique inhibiteur de la topoisomérase I | code ATC : L01CE02

Composition

1 mL de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (équivalent à 17,33 mg d’irinotécan).

Chaque flacon de 2 mL contient 40 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté.

Chaque flacon de 5 mL contient 100 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté.

Chaque flacon de 15 mL contient 300 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté.

Chaque flacon de 25 mL contient 500 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté.

Excipients à effet notoire :

Chaque millilitre de solution contient 45 mg de sorbitol (E420).

Chaque millilitre de solution contient 0,138 mg de sodium.

Indications thérapeutiques

IRINOTECAN HIKMA est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal avancé :

- en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

- en monothérapie, après échec d’un traitement ayant comporté du 5-fluorouracile.

IRINOTECAN HIKMA en association avec le cétuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec mutation RAS de type sauvage, exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFr), n’ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec d’une chimiothérapie incluant de l’irinotécan (voir rubrique 5.1).

IRINOTECAN HIKMA en association avec le 5-fluorouracile, l’acide folinique et le bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum.

Irinotécan en association avec la capécitabine avec ou sans le bévacizumab est indiqué en première ligne chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum.

Posologie et mode d'administration

Réservé à l’adulte. Après dilution, ce produit doit être perfusé dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie

Posologie recommandée :

En monothérapie (chez les patients traités précédemment)

La posologie recommandée est de 350 mg/m² d’IRINOTECAN HIKMA administré en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non traités précédemment)

L’efficacité et la tolérance de l’irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5FU) et l’acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1).

Irinotécan et 5FU/AF, schéma toutes les 2 semaines :

La dose recommandée est de 180 mg/m² d’IRINOTECAN HIKMA une fois toutes les 2 semaines en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes, suivie d’une perfusion d’acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d’administration du cétuximab administré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

En général, la dose d’irinotécan utilisée est la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d’irinotécan. L’irinotécan ne doit pas être administré moins d’une heure après la fin de de la perfusion du cétuximab.

Concernant la posologie et le mode d’administration du bévacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de la capécitabine en association, se reporter à la rubrique 5.1 et se référer aux rubriques appropriées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L’irinotécan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est à dire grade 0 ou 1 selon les critères du NCI CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration de traitement en perfusion, la dose d’irinotécan, et de 5FU si nécessaire, devra être réduite en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés lors de la perfusion précédente. Le traitement doit être retardé de 1 ou 2 semaines afin de permettre une récupération des effets indésirables liés au traitement.

La posologie de l’IRINOTECAN HIKMA, et/ou du 5FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants :

- toxicité hématologique (neutropénie grade 4, neutropénie fébrile [neutropénie grade 3 - 4 et fièvre grade 2 - 4], thrombocytopénie et leucocytopénie [grade 4]).

- toxicité non hématologique (grade 3 - 4).

Les recommandations de modification de posologie du cétuximab administré en association avec l’irinotécan doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

En association avec la capécitabine: chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m² deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques de la capécitabine. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement

Le traitement par Irinotécan Hikma doit être poursuivi jusqu’à progression objective de la maladie ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Populations spécifiques

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie :

La bilirubinémie (jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]), chez les patients ayant un indice de performance OMS ≤ 2, conditionne la posologie initiale d’irinotécan. Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance d’irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2), et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté.

Une surveillance hebdomadaire de la numération de la formule sanguine doit donc être réalisée chez ces patients.

- Chez les patients ayant une bilirubinémie inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN, la dose recommandée d’Irinotécan Hikma est de 350 mg/m².

- Chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée d’Irinotécan Hikma est de 200 mg/m².

- Les patients ayant une bilirubinémie supérieure à 3 fois la LSN ne doivent pas être traités avec d’Irinotécan Hikma (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En association :

Il n’existe pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par irinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude n’ayant été réalisée dans cette population, l’utilisation de l’irinotécan n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population, en raison de la fréquence plus importante d’altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’irinotécan chez les enfants n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament :

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

- · Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- · Maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

- · Allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

- · Bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.4).

- · Insuffisance médullaire sévère.

- · Indice de performance de grade OMS > 2.

- · Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

- · Vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications supplémentaires du cétuximab, du bévacizumab ou de la capécitabine, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Mise en garde et précautions d'emploi

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de IRINOTECAN HIKMA ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

- chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice de performance de grade OMS = 2,

- dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et suffisamment prolongé et de la prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît), un suivi strict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsqu’IRINOTECAN HIKMA est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration d’irinotécan à tout moment de l'intercure.

En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d’irinotécan. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement antidiarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de prescription de ce traitement antidiarrhéique sera établie dans le service où irinotécan a été administré.

A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer le médicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré irinotécan de l'apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant 12 heures après la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'iléus paralytique.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée au traitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

- diarrhée accompagnée de fièvre,

- diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale),

- diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Au cours des essais cliniques, la fréquence des neutropénies de grades 3 et 4, selon les critères NCI CTC, a été significativement plus élevée chez les patients qui avaient eu une radiothérapie pelvienne/abdominale préalable par rapport à ceux qui n’en avaient pas eue. Les patients dont les taux de base de bilirubine totale étaient supérieurs ou égal à 1,0 mg/dL ont également eu une plus grande probabilité de survenue de neutropénies de grade 3 ou 4 au cours du premier cycle par rapport à ceux dont les taux étaient inférieurs à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38° C et nombre de neutrophiles <1000/mm³) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Patients présentant une activité réduite de l’UGT1A1

Les patients métaboliseurs lents de l’UGT1A1, tels que les patients atteints du syndrome de Gilbert (par exemple homozygotes pour les variants UGT1A1*28 ou *6), présentent un risque accru de neutropénie et de diarrhée sévères après un traitement par irinotécan. Ce risque augmente avec la dose d’irinotécan administrée.

Bien qu’aucune réduction précise de la dose initiale n’ait été établie, une dose initiale réduite d’irinotécan doit être envisagée chez les patients métaboliseurs lents de l’UGT1A1, en particulier les patients auxquels des doses > 180 mg/m² sont administrées ou les patients fragiles. Il convient de tenir compte des recommandations cliniques applicables pour recommander une posologie dans cette population de patients. Les doses suivantes pourront être augmentées en fonction de la tolérance individuelle des patients au traitement.

Le génotypage de l’UGT1A1 peut être utilisé pour identifier les patients présentant un risque accru de neutropénie et de diarrhée sévères. L’utilité clinique du génotypage avant le début du traitement demeure toutefois incertaine, car le polymorphisme de l’UGT1A1 n’explique pas toutes les toxicités observées lors du traitement par irinotécan (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique au début et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan (voir rubrique 5.2) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité. Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d’irinotécan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de signes et de symptômes tels qu’hypersudation, crampes abdominales, myosis et hypersalivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

Ces symptômes peuvent être observés pendant ou peu de temps après la perfusion d’irinotécan, ils seraient liés à l’activité anticholinestérase du composé parent de l’irinotécan et sont attendus avec une survenue plus fréquente lors de l’administration de doses supérieures d’irinotécan.

Lorsqu'un syndrome cholinergique aigu a été observé lors de la première administration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d’irinotécan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltration pulmonaire sont peu fréquents sous irinotécan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement d’une pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l’administration concomitante de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l’administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par irinotécan.

Extravasation

Bien que l’irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin de déceler d’éventuels signes d’inflammation. En cas de survenue d’une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d’appliquer de la glace.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique intestinale et/ou occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par IRINOTECAN HIKMA avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

Des augmentations de la créatininémie ou de l’azotémie ont été observées. Il y a eu des cas d’insuffisances rénales aiguës.

Ces évènements ont généralement été attribués à des complications d’infections ou à une déshydratation due aux nausées, aux vomissements ou à la diarrhée. De rares cas de dysfonctionnement rénal dus à un syndrome de lyse tumorale ont également été rapportés. Radiothérapie

Thérapie par irradiation

Les patients ayant préalablement reçu une radiothérapie pelvienne/abdominale ont un risque accru de myélosuppression après administration d’irinotécan. Les médecins devront être prudents lors du traitement des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie étendue (par exemple > 25% de moelle osseuse irradiée et dans les 6 semaines avant initiation du traitement par irinotécan). Des ajustements de posologie peuvent être applicables dans cette population (voir rubrique 4.2).

Troubles cardiaques

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après un traitement par l’irinotécan, principalement chez des patients présentant une maladie cardiaque sous-jacente ou d’autres facteurs de risque de maladie cardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapie cytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra d’exercer une surveillance étroite chez les patients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesures nécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex., tabac, hypertension et hyperlipidémie).

Troubles vasculaires

L’irinotécan a rarement été associé à des évènements thromboemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thromboembolie artérielle) chez les patients présentant des facteurs de risque multiples en plus du néoplasme sous-jacent.

Autres

L'administration concomitante d'irinotécan avec un puissant inhibiteur (comme le kétoconazole) ou inducteur (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, l'apalutamide) du cytochrome CYP3A4 peut altérer le métabolisme de l'irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à un sepsis.

Contraception chez les femmes en âge de procréer/hommes :

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexe féminin en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’administration de la dernière dose d'irinotécan.

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’administration de la dernière dose d'irinotécan (voir rubrique 4.6).

Allaitement

En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par l’irinotécan (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Ce médicament contient du sorbitol (voir rubrique 2). Le sorbitol est une source de fructose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

Les bébés et les jeunes enfants (âgés de moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir encore été diagnostiqués avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments (contenant du fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent être mortels chez les personnes atteintes d'IHF et ne doivent pas être administrés dans cette population, sauf nécessité clinique impérieuse et en l'absence de solution alternative.

Un historique détaillé des symptômes d’IHF doit être établi pour chaque patient avant l'administration de ce médicament.

Ce médicament contient 45 mg de sorbitol dans chaque millilitre de solution, équivalant à 90 mg/2 mL, 225 mg/5 mL, 675 mg/15 mL et 1125 mg/25 mL.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL de solution, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

IRINOTÉCAN (CHLORHYDRATE D') TRIHYDRATÉ 20 mg - CAMPTO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion (IV).

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 1 flacon(s) en verre de 2 ml

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL)