Classe médicamenteuse

Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques | code ATC : L01XG01

Composition

Bortézomib (sous forme d’ester borique de mannitol).............................................................. 3,5 mg

Pour 1 flacon

Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection sous-cutanée contient 2,5 mg de bortezomib.

Après reconstitution, 1 ml de solution pour injection intraveineuse contient 1 mg de bortezomib.

Indications thérapeutiques

BORTEZOMIB ZENTIVA, en monothérapie ou en association à la doxorubicine liposomale pégylée ou à la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en progression, ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et ayant déjà bénéficié de ou étant inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB ZENTIVA, en association au melphalan et à la prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB ZENTIVA, en association à la dexaméthasone, ou à la dexaméthasone et au thalidomide, est indiqué pour le traitement d’induction des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BORTEZOMIB ZENTIVA, en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable, pour lesquels une greffe de cellules souches hématopoïétiques est inadaptée.

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié sous le contrôle d’un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints de cancer, néanmoins BORTEZOMIB ZENTIVA peut être administré par un professionnel de santé expérimenté dans l’utilisation des agents chimiothérapeutiques. BORTEZOMIB ZENTIVA doit être reconstitué par un professionnel de santé (voir rubrique 6.6).

Posologie pour le traitement du myélome multiple en progression (patients ayant reçu au moins un traitement antérieur)

Monothérapie

Bortézomib 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivi d’une période sans traitement de 10 jours les jours 12 à 21. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Il est recommandé que les patients reçoivent 2 cycles de bortézomib après confirmation de la réponse complète.

Il est également recommandé que les patients répondeurs mais n’obtenant pas une rémission complète reçoivent un total de 8 cycles de traitement par bortézomib. Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

Adaptation posologique au cours d’un traitement et lors d’une réinstauration d’un traitement en monothérapie

Le traitement par bortézomib doit être interrompu en cas d’apparition de toute toxicité non hématologique de Grade 3 ou de toute toxicité hématologique de Grade 4, à l’exception des neuropathies tel que détaillé ci-après (voir également rubrique 4.4). Après disparition des symptômes liés à la toxicité, le traitement par bortézomib peut être réinstauré à une dose réduite de 25 % (1,3 mg/m² réduit à 1,0 mg/m² ; 1,0 mg/m² réduit à 0,7 mg/m²). En cas de persistance de la toxicité ou de récidive à la dose inférieure, l’arrêt de bortézomib doit être envisagé, sauf si les bénéfices du traitement l’emportent nettement sur les risques.

Douleur neuropathique et/ou neuropathie périphérique

Les patients qui présentent une douleur neuropathique et/ou une neuropathie périphérique liée au bortézomib doivent être pris en charge selon le Tableau 1 (voir rubrique 4.4). Les patients présentant une neuropathie sévère préexistante peuvent être traités par bortézomib uniquement après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Tableau 1 : Modifications recommandées* de la posologie en cas de neuropathie liée au bortézomib

* Sur la base des modifications de posologie lors des études de phase II et III dans le myélome multiple et de l’expérience après commercialisation. La graduation se base sur la version 4.0 des critères communs de la classification NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE.

** Echelle instrumentale ADL : fait référence à la préparation des repas, l’achat des courses alimentaires ou des vêtements, l’utilisation du téléphone, la gestion de son argent, etc.

*** Echelle d’autonomie ADL : fait référence à la toilette, l’habillage et le déshabillage, la capacité de se nourrir de façon autonome, l’utilisation des toilettes, la prise de ses médicaments et le fait de ne pas être alité.

Traitement en association à la doxorubicine liposomale pégylée

Le bortézomib, poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse à la posologie recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

La doxorubicine liposomale pégylée est administrée à la dose de 30 mg/m² au jour 4 du cycle de traitement par bortézomib, en perfusion intraveineuse d’une heure, après l’injection de bortézomib.

Jusqu’à 8 cycles de ce traitement en association peuvent être administrés tant que le patient tolère le traitement et que sa maladie n’a pas progressé. Les patients ayant obtenu une réponse complète peuvent poursuivre le traitement pendant au moins 2 cycles après les premiers signes de réponse complète, même si cela implique un traitement de plus de 8 cycles. Les patients dont le taux de paraprotéine continue à diminuer après 8 cycles peuvent également poursuivre le traitement aussi longtemps qu’il est toléré et qu’ils continuent d’y répondre.

Pour des informations supplémentaires concernant la doxorubicine liposomale pégylée, voir le Résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Traitement en association à la dexaméthasone

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 20 mg les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 du cycle de traitement par bortézomib.

Les patients ayant obtenu une réponse ou une stabilisation de leur maladie après 4 cycles de ce traitement en association peuvent continuer à recevoir la même association pendant un maximum de 4 cycles supplémentaires.

Pour des informations supplémentaires concernant la dexaméthasone, voir le Résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Adaptation posologique pour le traitement en association chez les patients atteints de myélome multiple en progression

Pour les adaptations posologiques de bortézomib dans le cadre d’un traitement en association, suivre les recommandations de modification de dose décrites ci-dessus pour le traitement en monothérapie.

Posologie pour les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques

Traitement en association au melphalan et à la prednisone

Le bortézomib, poudre pour solution injectable est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée en association au melphalan par voie orale et à la prednisone par voie orale, tel que décrit dans le Tableau 2. Une période de 6 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Neuf cycles de traitement par bortézomib sont administrés. Au cours des cycles 1 à 4, le bortézomib est administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32. Au cours des cycles 5 à 9, le bortézomib est administré une fois par semaine les jours 1, 8, 22 et 29. Le melphalan et la prednisone doivent être administrés par voie orale les jours 1, 2, 3 et 4 de la première semaine de chaque cycle. Neuf cycles de traitement par cette association médicamenteuse sont administrés.

Tableau 2 : Posologie recommandée de BORTEZOMIB ZENTIVA en association au melphalan et à la prednisone

Bortézomib une fois par semaine (cycles 5 à 9)

B = bortézomib ; M = melphalan ; P = prednisone

Adaptation posologique au cours d’un traitement et lors d’une réinstauration d’un traitement en association au melphalan et à la prednisone

Avant d’instaurer un nouveau cycle de traitement :

- Le taux de plaquettes doit être ≥ 70 x 10⁹/l et le taux de polynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1,0 x 10⁹/l

- Les toxicités non hématologiques doivent avoir été réduites au Grade 1 ou à l’état initial

Tableau 3 : Modifications de la posologie au cours des cycles suivants de traitement par bortézomib en association au melphalan et à la prednisone

Pour des informations supplémentaires concernant le melphalan et la prednisone, voir les Résumés des caractéristiques du produit correspondants.

Posologie pour les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques (traitement d’induction)

Le bortézomib 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivi d’une période sans traitement de 10 jours les jours 12 à 21. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par bortézomib.

Quatre cycles de traitement par bortézomib sont administrés.

Traitement en association à la dexaméthasone et au thalidomide

Le bortézomib 3,5 mg, poudre pour solution injectable est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d’un cycle de traitement de 28 jours. Cette période de 4 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg les jours 1, 2, 3 et 4 et les jours 8, 9, 10 et 11 des cycles de traitement par bortézomib.

Le thalidomide est administré par voie orale à la dose de 50 mg par jour les jours 1 à 14 et, s’il est toléré, la dose est augmentée à 100 mg les jours 15 à 28, puis elle peut être de nouveau augmentée à 200 mg par jour à partir du cycle 2 (voir Tableau 4).

Quatre cycles de traitement par cette association sont administrés. Il est recommandé que les patients obtenant au moins une réponse partielle reçoivent 2 cycles supplémentaires.

Tableau 4 : Posologie du traitement par bortézomib en association pour les patients atteints d’un myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques

B = bortézomib ; Dx = dexaméthasone ; T = thalidomide

^aLa dose de thalidomide est augmentée à 100 mg à partir de la semaine 3 du cycle 1 uniquement si la dose de 50 mg est tolérée, puis à 200 mg à partir du cycle 2 si la dose de 100 mg est tolérée.

^b Un maximum de 6 cycles peut être administré aux patients ayant obtenu au moins une réponse partielle après 4 cycles.

Adaptation posologique chez les patients éligibles à la greffe

Pour les adaptations posologiques de bortézomib, les recommandations de modification de dose décrites pour le traitement en monothérapie doivent être suivies.

En outre, lorsque le bortézomib est administré en association à d’autres médicaments chimiothérapeutiques, des diminutions posologiques appropriées pour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformément aux recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit.

Posologie pour les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable (LCM)

Traitement en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP)

Bortézomib 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse ou sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d’une période d’arrêt de 10 jours les jours 12 à 21. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Six cycles de traitement par bortézomib sont recommandés, bien que pour les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6, deux cycles supplémentaires de bortézomib peuvent être administrés. Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives de bortézomib.

Les médicaments suivants sont administrés en perfusion intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de traitement par bortézomib de 3 semaines: rituximab à la dose de 375 mg/m², cyclophosphamide à la dose de 750 mg/m² et doxorubicine à la dose de 50 mg/m².

La prednisone est administrée par voie orale à la dose de 100 mg/m² les jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle de traitement par bortézomib.

Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable

Avant d’initier un nouveau cycle de traitement :

- Le taux de plaquettes doit être ≥ 100 000 cellules/μl et le taux de polynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1 500 cellules/μl

- Le taux de plaquettes doit être ≥75 000 cellules/μl chez les patients avec une infiltration de la moelle osseuse ou une séquestration splénique

- Le taux d’hémoglobine doit être ≥ 8 g/dL

- Les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ou à l’état initial.

Le traitement par bortézomib doit être interrompu en cas d’apparition de toute toxicité non hématologique de Grade ≥ 3 liée à bortézomib (à l’exception des neuropathies) ou de toute toxicité hématologique de Grade ≥ 3 (voir également rubrique 4.4). Pour les adaptations posologiques, se référer au Tableau 5 ci-dessous.

Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour les toxicités hématologiques conformément aux standards de pratique locale. L’utilisation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doit être envisagée en cas de retard répété dans l’administration des cycles. Une transfusion de plaquettes pour le traitement d’une thrombopénie doit être envisagée lorsqu’elle est cliniquement appropriée.

Tableau 5 : Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable

En outre, lorsque le bortézomib est administré en association à d’autres médicaments chimiothérapeutiques, des diminutions posologiques appropriées pour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformément aux recommandations de leur Résumé des Caractéristiques du Produit respectif.

Populations particulières

Patients âgés

Il n’existe aucun élément suggérant que des adaptations posologiques soient nécessaires chez les patients âgés de plus de 65 ans atteints d’un myélome multiple ou d’un lymphome à cellules du manteau.

Il n’existe aucune étude sur l’utilisation de BORTEZOMIB ZENTIVA chez les patients âgés atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite dans cette population.

Dans une étude conduite chez des patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable, 42,9% et 10,4% des patients exposés à Bortezomib avaient entre 65-74 ans et ≥ 75ans, respectivement. Chez les patients âgés de ≥ 75 ans, les deux protocoles de traitement, BR-CAP ainsi que R-CHOP, ont été moins bien tolérés (voir rubrique 4.8)

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne nécessitent pas d’adaptation posologique et doivent être traités à la dose recommandée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère doivent commencer le traitement par BORTEZOMIB ZENTIVA à une dose réduite de 0,7 mg/m² par injection pendant le premier cycle de traitement et une augmentation de la dose suivante à 1,0 mg/m² ou une réduction supplémentaire de la dose à 0,5 mg/m² peut être envisagée par la suite, en fonction de la tolérance du patient (voir Tableau 5 et rubriques 4.4 et 5.2).

Tableau 6 : Modification recommandée de la dose initiale de bortézomib chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Abréviations : SGOT = glutamate-oxaloacétate-transaminase sérique ; ASAT = aspartate-aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale

* Selon la classification du groupe de travail sur le dysfonctionnement d’organes du NCI pour la catégorisation de l’insuffisance hépatique (légère, modérée, sévère).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du bortézomib n’est pas influencée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCr] > 20 ml/min/1,73 m²) ; par conséquent, des adaptations posologiques ne sont pas nécessaires chez ces patients. L’impact sur les caractéristiques pharmacocinétiques du bortézomib chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère non sous dialyse (ClCr < 20 ml/min/1,73 m²) n’est pas connu. La dialyse pouvant réduire les concentrations de bortézomib, BORTEZOMIB ZENTIVA doit être administré après la dialyse (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de BORTEZOMIB ZENTIVA chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir rubriques 5.1 et 5.2). Les données disponibles à ce jour sont décrites dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation relative à la posologie ne peut être faite.

Mode d’administration

BORTEZOMIB ZENTIVA 3,5 mg, poudre pour solution injectable est disponible pour une administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

BORTEZOMIB ZENTIVA ne doit pas être administré par d’autres voies. L’administration par voie intrathécale a entraîné des décès.

Injection intraveineuse

La solution reconstituée est administrée par injection intraveineuse en bolus de 3 à 5 secondes dans un cathéter intraveineux périphérique ou central, suivie d’un rinçage avec une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). Au moins 72 heures doivent s’écouler entre deux doses consécutives de BORTEZOMIB ZENTIVA.

Injection sous-cutanée

La solution reconstituée de BORTEZOMIB ZENTIVA 3,5 mg est administrée par voie sous-cutanée dans la cuisse (droite ou gauche) ou dans l’abdomen (côté droit ou gauche). La solution doit être injectée par voie sous-cutanée, à un angle de 45 à 90°. Les sites d’injections doivent être alternés entre chaque injection successive.

Si une réaction locale au point d’injection survient après l’injection de BORTEZOMIB ZENTIVA par voie sous-cutanée, il est recommandé de recourir soit à l’administration par voie sous-cutanée d’une solution moins concentrée de BORTEZOMIB ZENTIVA (BORTEZOMIB ZENTIVA 3,5 mg reconstitué à la concentration de 1 mg/ml au lieu de 2,5 mg/ml), soit à un passage à l’injection intraveineuse.

Si BORTEZOMIB ZENTIVA est administré en association à d’autres médicaments, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces produits pour les modalités d’administration.

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, au bore ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et atteinte péricardique.

Lorsque le bortézomib est administré en association à d’autres médicaments, se référer aux Résumés des caractéristiques du produit de ces médicaments pour les contre-indications supplémentaires.

Mise en garde et précautions d'emploi

Lorsque le bortézomib est administré en association à d’autres médicaments, les Résumés des caractéristiques du produit de ces autres médicaments doivent être consultés avant l’instauration du traitement par bortézomib. En cas d’utilisation de thalidomide, une attention particulière est nécessaire concernant les exigences en matière de tests de grossesse et de mesures de prévention des grossesses (voir rubrique 4.6).

Administration par voie intrathécale

Des cas mortels ont été rapportés suite à l’administration accidentelle de bortézomib par voie intrathécale. Le bortézomib 3,5 mg, poudre pour solution injectable peut être utilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Le bortézomib ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Toxicité gastro-intestinale

Les toxicités gastro-intestinales, y compris les nausées, la diarrhée, les vomissements et la constipation, sont très fréquentes lors du traitement par bortézomib. Des cas d’iléus paralytiques ont été peu fréquemment rapportés (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients présentant une constipation doivent être étroitement surveillés.

Toxicité hématologique

Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à des toxicités hématologiques (thrombopénie, neutropénie et anémie). Dans les études conduites chez des patients atteints d’un myélome multiple en rechute traités par bortézomib et chez des patients atteints d’un LCM non traitéau préalable et ayant reçu du bortézomib en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (BR-CAP), une des toxicités hématologiques les plus fréquentes était la thrombopénie transitoire. Le taux de plaquettes était au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par bortézomib et est habituellement revenu à son taux initial au cycle suivant. Il n’y avait pas de preuve de thrombopénie cumulative. La moyenne des nadirs des taux de plaquettes mesurés était d’approximativement 40 % la valeur initiale dans les études conduites dans le myélome multiple traité en monothérapie et 50 % la valeur initiale dans l’étude conduite dans le LCM. Chez les patients atteints de myélome à un stade avancé, la sévérité de la thrombopénie était liée au taux de plaquettes avant traitement: pour un taux de plaquettes initial < 75 000/μl, 90 % des 21 patients avaient un taux ≤ 25 000/μl au cours de l’étude, dont 14 % un taux < 10 000/μl; à l’opposé, avec un taux de plaquettes initial > 75 000/μl, seulement 14 % des 309 patients avaient un taux ≤ 25 000/μl au cours de l’étude.

Chez les patients ayant un LCM (étude LYM-3002), la fréquence des thrombopénies de Grade ≥ 3 était plus grande (56,7 % versus 5,8 %) dans le bras traité par bortézomib (BR-CAP) comparée au bras non traité par bortézomib (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone [R-CHOP]). Les deux bras de traitement étaient similaires concernant la fréquence globale des saignements de tout grade (6,3 % dans le bras BR-CAP et 5,0 % dans le bras R-CHOP) et des saignements de grade 3 ou plus (BR-CAP : 4 patients [1,7 %]; R-CHOP: 3 patients [1,2 %]). Dans le bras traité par BR-CAP, 22,5 % des patients ont reçu des transfusions de plaquettes comparé à 2,9 % des patients dans le bras R-CHOP.

Des hémorragies gastro-intestinales et intracérébrales ont été rapportées avec le traitement par bortézomib. En conséquence, avant chaque administration de bortézomib, le taux de plaquettes devra être surveillé. Le traitement par bortézomib devra être interrompu lorsque le taux de plaquettes est < 25 000/µl, ou, dans le cas d’une association à la prednisone et au melphalan, lorsque le taux de plaquettes est ≤ 30 000/μl (voir rubrique 4.2). Le bénéfice potentiel du traitement doit être soigneusement pesé par rapport aux risques, particulièrement en cas de thrombopénie modérée à sévère et de facteurs de risque de saignement.

Les numérations de la formule sanguine (NFS), incluant une numération plaquettaire, doivent être fréquemment contrôlées pendant le traitement par bortézomib. La transfusion de plaquettes doit être envisagée lorsqu’elle est cliniquement appropriée (voir rubrique 4.2).

Chez les patients atteints d’un LCM, une neutropénie transitoire, réversible entre les cycles, a été observée, sans preuve de neutropénie cumulative. Les neutrophiles étaient au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par bortézomib et sont habituellement revenus à leur valeur initiale au cycle suivant. Dans l’étude LYM-3002, des facteurs de croissance ont été administrés à 78 % des patients du bras BR-CAP et 61 % des patients du bras R-CHOP. Les patients avec une neutropénie ayant un risque augmenté d’infections, ces derniers doivent être surveillés afin de déceler tout signe et symptôme d’infection et être traités sans délai. Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour une toxicité hématologique conformément aux standards de pratique locale. L’utilisation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doit être envisagée en cas de retard répété dans l’administration des cycles (voir rubrique 4.2).

Réactivation du zona

Une prophylaxie antivirale doit être envisagée chez les patients traités par BORTEZOMIB ZENTIVA. Dans l’étude de phase III menée chez des patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, la fréquence globale de réactivation du zona était plus importante chez les patients traités par bortézomib + melphalan + prednisone que chez les patients traités par melphalan + prednisone (14 % versus 4 % respectivement).

Chez les patients atteints d’un LCM (étude LYM-3002), la fréquence d’infection par le zona était de 6,7% dans le bras BR-CAP et de 1,2% dans le bras R-CHOP (voir rubrique 4.8).

Réactivation et infection par le virus de l’hépatite B (VHB)

Lorsque le rituximab est utilisé en association au bortézomib, un dépistage du VHB doit toujours être réalisé avant l’initiation du traitement chez les patients à risque d’infection par le VHB. Les patients porteurs de l’hépatite B et les patients ayant un antécédent d’hépatite B doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe clinique et biologique d’une infection active par le VHB pendant et après le traitement par rituximab associé au bortézomib. Une prophylaxie antivirale doit être envisagée. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du rituximab pour plus d’information.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

De très rares cas d’infection par le virus de John Cunningham (JC) sans lien de causalité connu, ayant entraîné une LEMP et le décès, ont été rapportés chez des patients traités par bortézomib. Les patients chez qui une LEMP a été diagnostiquée avaient reçu un traitement immunosuppresseur antérieur ou recevaient un traitement immunosuppresseur concomitant. La plupart des cas de LEMP ont été diagnostiqués dans les 12 mois suivant la première dose de bortézomib. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers afin de détecter l’apparition ou l’aggravation de tout symptôme ou signe neurologique évocateur d’une LEMP dans le cadre d’un diagnostic différentiel des troubles du SNC. Si le diagnostic d’une LEMP est suspecté, les patients doivent être orientés vers un spécialiste des LEMP et les mesures de diagnostic appropriées en matière de LEMP doivent être initiées. Arrêter le traitement par bortézomibe si une LEMP est diagnostiquée.

Neuropathie périphérique

Le traitement par bortézomib est très fréquemment associé à des neuropathies périphériques, principalement sensitives. Cependant, des cas de neuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphérique sensitive ont été rapportés. La fréquence de la neuropathie périphérique augmente peu après le début du traitement et il a été observé qu’elle atteint un pic au cours du cycle 5.

Les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, gêne, douleur ou faiblesse neuropathique doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.

Dans l’étude de phase III comparant le bortézomib administré par voie intraveineuse versus voie sous-cutanée, la fréquence des neuropathies périphériques de Grade > 2 était de 24 % pour le bras injection sous-cutanée et de 41 % pour le bras injection intraveineuse (p = 0,0124). Une neuropathie périphérique de Grade > 3 est survenue chez 6 % des patients du bras de traitement par voie sous-cutanée versus 16 % pour le bras de traitement par voie intraveineuse (p = 0,0264). La fréquence des neuropathies périphériques, quel que soit leur grade, avec le bortézomib administré par voie intraveineuse était plus faible dans les anciennes études où le bortézomib était administré par voie intraveineuse que dans l’étude MMY-3021.

Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée doivent bénéficier d’une évaluation neurologique et peuvent nécessiter une modification de la posologie ou du schéma thérapeutique, ou un changement de la voie d’administration pour passer à la voie sous-cutanée (voir rubrique 4.2). Les neuropathies ont été prises en charge à l’aide de traitements symptomatiques et d’autres thérapies.

Une surveillance précoce et régulière des symptômes d’une neuropathie apparue sous traitement, avec une évaluation neurologique, doit être envisagée chez les patients recevant du bortézomib en association avec des médicaments connus pour être associés à la neuropathie (par ex. le thalidomide) et une réduction appropriée de la posologie ou un arrêt du traitement doivent être envisagés.

Outre les neuropathies périphériques, les atteintes du système nerveux autonome peuvent contribuer à des effets indésirables tels que l’hypotension orthostatique et la constipation sévère avec iléus. Les informations disponibles sur l’atteinte du système nerveux autonome et son rôle vis à vis de ces effets indésirables sont limitées.

Crises convulsives

Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées chez des patients sans antécédents de convulsions ou d’épilepsie. Une attention particulière est nécessaire lors du traitement de patients présentant des facteurs de risque de convulsions.

Hypotension

Le traitement par bortézomib est fréquemment associé à une hypotension orthostatique/posturale. La plupart des effets indésirables sont de sévérité légère à modérée et sont observés à tout moment au cours du traitement. Les patients qui ont développé une hypotension orthostatique/posturale sous bortézomib (injecté par voie intraveineuse) ne présentaient pas de signes d’hypotension orthostatique avant le traitement par bortézomib. Un traitement de l’hypotension orthostatique a été nécessaire chez la plupart des patients. Des syncopes sont survenues chez une minorité de patients présentant une hypotension orthostatique. L’hypotension orthostatique/posturale n’était pas liée à l’injection en bolus de bortézomib. Le mécanisme de cet effet est inconnu, cependant l’une de ses composantes pourrait être due à une atteinte du système nerveux autonome. L’atteinte du système nerveux autonome peut être liée au bortézomib ou le bortézomib peut aggraver une affection sous-jacente telle qu’une neuropathie diabétique ou amyloïde. La prudence est conseillée lors du traitement de patients présentant des antécédents de syncopes au cours du traitement par des médicaments connus pour être associés à l’hypotension, ou qui sont déshydratés en raison de diarrhée ou de vomissements récurrents. La prise en charge de l’hypotension orthostatique/posturale peut inclure un ajustement des médicaments antihypertenseurs, une réhydratation ou l’administration de minéralocorticoïdes et/ou de sympathomimétiques. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s’ils présentent l’un des symptômes suivants : sensations de vertige, étourdissements ou épisodes de syncope.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients recevant du bortézomib. Le SEPR est une affection neurologique rare, souvent réversible, évoluant rapidement, qui peut se manifester par des convulsions, une hypertension, des céphalées, une léthargie, une confusion, une cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques. Une imagerie cérébrale, de préférence une imagerie par résonance magnétique (IRM), est réalisée pour confirmer le diagnostic. Le traitement par bortézomib doit être arrêté chez les patients développant un SEPR.

Insuffisance cardiaque

L’installation aiguë ou l’aggravation d’une insuffisance cardiaque congestive et/ou une nouvelle poussée de diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ont été rapportées durant le traitement par le bortézomib. Une rétention hydrique peut être un facteur favorisant l’apparition de signes et de symptômes d’insuffisance cardiaque. Les patients présentant des facteurs de risque cardiaque ou une cardiopathie existante doivent être étroitement surveillés.

Examens électrocardiographiques

Des cas isolés d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés au cours des études cliniques. La relation de causalité avec le bortézomib n’a pas été établie.

Troubles pulmonaires

De rares cas de pathologies pulmonaires infiltrantes diffuses aiguës d’étiologie indéterminée, telles qu’inflammation pulmonaire, pneumopathies interstitielles, infiltrats pulmonaires et syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés chez des patients recevant du bortézomib (voir rubrique 4.8). Certains de ces événements ont été fatals. Une radiographie pulmonaire est recommandée avant l’instauration du traitement afin d’avoir un cliché de référence pour détecter de potentiels changements après le traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires (par ex. toux, dyspnée), un diagnostic rapide devra être réalisé et les patients traités de façon appropriée. Le rapport bénéfice/risque devra être évalué avant la poursuite du traitement par bortézomib.

Lors d’un essai clinique, deux patients (sur deux) traités par cytarabine à haute dose (2 g/m² par jour) en perfusion continue sur 24 heures associée à la daunorubicine et au bortézomib suite à une rechute d’une leucémie myéloïde aiguë sont décédés d’un SDRA peu après le début du traitement et l’étude a été arrêtée. Par conséquent, ce schéma thérapeutique spécifique d’association concomitante à la cytarabine à haute dose (2 g/m² par jour) en perfusion continue sur 24 heures n’est pas recommandé.

Insuffisance rénale

Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints de myélome multiple. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L’exposition au bortézomib est accrue chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ; ces patients doivent être traités par bortézomib à doses réduites et étroitement surveillés quant à la toxicité (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions hépatiques

De rares cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés chez des patients recevant du bortézomib avec des médicaments concomitants et ayant un mauvais état général sous-jacent. Les autres réactions hépatiques rapportées incluent augmentation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie et hépatite. De telles modifications peuvent être réversibles suite à l’arrêt du bortézomib (voir section 4.8).

Syndrome de lyse tumorale

Dans la mesure où le bortézomib est un agent cytotoxique et peut rapidement tuer les plasmocytes malins et les cellules du LCM, les complications d’un syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux présentant une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent être surveillés étroitement et les précautions appropriées doivent être prises.

Médicaments concomitants

Les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés. La prudence s’impose lorsque le bortézomib est associé à des substrats du CYP3A4 ou du CYP2C19 (voir rubrique 4.5).

Une fonction hépatique normale doit être confirmée et la prudence devra être observée chez les patients recevant des hypoglycémiants oraux (voir rubrique 4.5).

Réactions potentiellement médiées par les complexes immuns

Des réactions potentiellement médiées par les complexes immuns, telles que la réaction de type maladie sérique, la polyarthrite avec rash et la glomérulonéphrite proliférative, ont été peu fréquemment rapportées. Le traitement par bortézomib doit être arrêté si des réactions graves surviennent.

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

BORTEZOMIB 3,5 mg - VELCADE 3,5 mg, poudre pour solution injectable

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 1 flacon(s) en verre

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : ZENTIVA FRANCE