Classe médicamenteuse

CytotoxiqueS inhibiteurS de la topoisomérase I | Code ATC : L01CE02

Composition

Chaque poche de perfusion de 180 ml contient 270 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (équivalent de 234 mg d’irinotécan).

Un ml de solution pour perfusion contient 1,5 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (équivalent de 1,3 mg/ml de chlorhydrate d’irinotécan).

Excipients à effet notoire :

Chaque poche de 180 ml contient 10,346 mg de sodium. Un ml de la solution pour perfusion contient 0,06 mg de sodium. Une poche de perfusion contient 8.325 mg de glucose et 607,5 mg de sorbitol (E420).

Chaque poche de perfusion de 200 ml contient 300 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (équivalent de 260 mg d’irinotécan).

Un ml de la solution pour perfusion contient 1,5 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (équivalent de 1,3 mg/ml d’irinotécan).

Excipients à effet notoire:

Chaque poche de perfusion de 200 ml contient 11,496 mg de sodium. Un ml de la solution pour perfusion contient 0,06 mg de sodium. Une poche de perfusion contient 9.250 mg de glucose et 675 mg de sorbitol (E420).

Chaque poche de perfusion de 220 ml contient 330 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (équivalent de 286 mg d’irinotécan).

Chaque poche de perfusion de 220 ml contient 12,640 mg de sodium. Un ml de la solution pour perfusion contient 0,06 mg de sodium. Une poche de perfusion contient 10.175 mg de glucose et 742,5 mg de sorbitol (E420).

Chaque poche de perfusion de 240 ml contient 360 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (équivalent de 312 mg d’irinotécan).

Chaque poche de perfusion de 240 ml contient 13,795 mg de sodium. Un ml de la solution pour perfusion contient 0,06 mg de sodium. Une poche de perfusion contient 11.100 mg de glucose et 810 mg de sorbitol (E420).

Indications thérapeutiques

L’irinotécan est indiqué dans le traitement des cancers colorectaux avancés :

- en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie.

- en monothérapie chez les patients n’ayant pas répondu à un traitement standard à base de 5-fluorouracile.

L’irinotécan en association avec le cétuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec un gène RAS de type sauvage, exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), n’ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladie métastatique ou après échec d’une chimiothérapie à base d’irinotécan (voir rubrique 5.1).

L’irinotécan en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne de patients présentant un cancer colorectal métastatique.

L’irinotécan en association avec la capécitabine, avec ou sans bévacizumab, est indiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique.

Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte.

L’irinotécan ne doit être prescrit que par un médecin formé à l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Les poches de perfusion d’IRINOTECAN SUN 1,5 mg/ml, solution pour perfusion permettent l'administration de 180 ml / 200 ml / 220 ml /240 ml de solution (soit l'équivalant de 270 mg / 300 mg / 330 mg / 360 mg, respectivement).

Si la dose requise ne peut être obtenue au moyen des présentations disponibles, l’utilisation d’un autre produit à base d’irinotécan, y compris l’irinotécan sous forme de solution à diluer pour perfusion, est recommandée.

Posologie

Les doses d’irinotécan mentionnées dans ce Résumé des Caractéristiques du Produit sont exprimées en milligrammes de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté.

En monothérapie (chez les patients prétraités)

La posologie recommandée d’irinotécan est de 350 mg/m² en perfusion intraveineuse administrés sur une période de 30 à 90 minutes toutes les trois semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non prétraités) :

La sécurité et l’efficacité de l’irinotécan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l’acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1).

Irinotécan et 5-FU/AF : schéma d’administration toutes les 2 semaines :

La dose recommandée est de 180 mg/m² d'irinotécan administrée en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes, une fois toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d'administration de l'irinotécan administré en association avec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. La dose d’irinotécan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d’irinotécan. Irinotécan doit être administré au moins une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode d’administration du bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d’administration de la capécitabine en association, se reporter à la section 5.1 et se référer aux rubriques appropriées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L’irinotécan doit être administré après résolution appropriée de tous les effets indésirables à un grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète de la diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses d'irinotécan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade et liés à l’administration précédente. Le traitement doit être retardé de 1 à 2 semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie d'irinotécan et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants :

- toxicité hématologique (neutropénie de grade 4, neutropénie fébrile [neutropénie de grade 3-4 et fièvre de grade 2-4], thrombopénie et leucopénie [grade 4]),

- toxicité non hématologique (grade 3-4).

Les recommandations de modification de doses du cetuximab, administré en association avec l’irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit du cetuximab.

En association avec la capécitabine : chez les patients âgés de 65 ans ou plus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m² deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi aux recommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utilisée en association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Durée du traitement

Le traitement par irinotécan doit être poursuivi jusqu’à progression objective de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie

La bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale d’irinotécan.

Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50%, la clairance d'irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2) et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté.

Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit alors être réalisée.

- Chez les patients ayant une bilirubinémie 1,5 fois la LSN, la dose recommandée d'irinotécan est de 350 mg/m².

- Chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée d'irinotécan est de 200 mg/m².

- Les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN ne doivent pas être traités par irinotécan (voir rubrique 4.3 et rubrique 4.4).

Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par l’irinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisants rénaux, l'utilisation d’irinotécan n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez les personnes âgées. Toutefois, la dose doit être choisie avec précaution dans cette population en raison de la fréquence plus importante d'altération des fonctions biologiques. Cette population requiert une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’irinotécan chez les enfants n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

IRINOTECAN SUN, solution pour perfusion, est administré par voie intraveineuse uniquement. La solution doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale. Elle peut être administrée directement au patient sans autre forme de préparation.

Seulement à usage unique.

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

- Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou avec une occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Allaitement (voir rubrique 4.6).

- Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (voir rubrique 4.4).

- Insuffisance médullaire sévère.

- Indice de performance de grade OMS > 2.

- Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

- Vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications d’utilisation du cétuximab, du bévacizumab ou de la capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Mise en garde et précautions d'emploi

Étant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l’irinotécan ne sera décidée qu'après avoir pesé les bénéfices attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants :

- Chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice de performance de grade OMS = 2.

- Dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et suffisamment prolongé et de la prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît), un suivi strict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsque l’irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon le schéma d’administration toutes les 3 semaines. Cependant, le schéma d’administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus étroit ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration de l'irinotécan à tout moment de l’intercure. En monothérapie, le délai médian avant apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotécan. Les patients doivent rapidement informer leur médecin de la survenue d’une diarrhée et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement antidiarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de prescription de ce traitement antidiarrhéique sera établie dans le service où l’irinotécan a été administré.

A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer le médicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré l’irinotécan de l'apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant 12 heures après la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée au traitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée:

- diarrhée accompagnée de fièvre,

- diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale),

- diarrhée persistant plus de 48 heures après le début du traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une tardive diarrhée sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Patients présentant une activité UGT1A1 réduite

Les patients qui sont de mauvais métaboliseurs de l'UGT1A1, tels que les patients atteints du syndrome de Gilbert (par exemple homozygotes pour les variants UGT1A1*28 ou *6), présentent un risque accru de neutropénie sévère et de diarrhée après un traitement par irinotécan. Ce risque augmente avec le niveau de dose d'irinotécan.

Bien qu'une réduction précise de la dose initiale n'ait pas été établie, une réduction de la dose initiale d'irinotécan doit être envisagée chez les patients mauvais métaboliseurs de l'UGT1A1, en particulier chez les patients auxquels on administre des doses >180 mg/m² ou chez les patients fragiles. Il convient de prendre en considération les directives cliniques applicables pour les recommandations de dose dans cette population de patients. Les doses ultérieures peuvent être augmentées en fonction de la tolérance individuelle du patient au traitement.

Le génotypage de l'UGT1A1 peut être utilisé pour identifier les patients présentant un risque accru de neutropénie sévère et de diarrhée, cependant l'utilité clinique du génotypage avant traitement est incertaine, car le polymorphisme de l'UGT1A1 ne rend pas compte de toute la toxicité observée lors du traitement par irinotécan (voir rubrique 5.2).

Hématologie

Au cours des essais cliniques, la fréquence des neutropénies de grades 3 et 4, selon les critères NCI CTC, a été significativement plus élevée chez les patients qui avaient eu une radiothérapie pelvienne/abdominale préalable par rapport à ceux qui n’en avaient pas eue. Les patients dont les taux de base de bilirubine totale étaient supérieurs ou égal à 1,0 mg/dL ont également eu une plus grande probabilité de survenue de neutropénies de grade 3 ou 4 au cours du premier cycle par rapport à ceux dont les taux étaient inférieurs à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par l’irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38° C et nombre de neutrophiles <1000/mm³) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Avant la première administration d’irinotécan et avant chaque cycle, il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan (voir rubrique 5.2) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité.

L’irinotécan ne doit pas être administré aux patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration de l’irinotécan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés.

Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de signes et de symptômes tels que l’hypersudation, crampes abdominales, myosis et hypersalivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

Ces symptômes peuvent être observés pendant ou peu de temps après la perfusion d’irinotécan, ils seraient liés à l’activité anticholinestérase du composé parent de l’irinotécan et sont attendus avec une survenue plus fréquente lors de l’administration de doses supérieures d’irinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques.

Lorsqu'un syndrome cholinergique aigu a été observé lors de la première administration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents sous irinotécan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l’administration concomitante de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l’administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l’irinotécan.

Extravasation

Bien que l’irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin de déceler d’éventuels signes d’inflammation. En cas de survenue d’une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d’appliquer de la glace.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique intestinale et/ou occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par l’irnotécan avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

Des augmentations de la créatininémie ou de l’azotémie ont été observées. Il y a eu des cas d’insuffisances rénales aiguës. Ces évènements ont généralement été attribués à des complications d’infections ou à une déshydratation due aux nausées, aux vomissements ou à la diarrhée. De rares cas de dysfonctionnement rénal dus à un syndrome de lyse tumorale ont également été rapportés.

Radiothérapie

Les patients ayant préalablement reçu une radiothérapie pelvienne/abdominale ont un risque accru de myélosuppression après administration d’irinotécan. Les médecins devront être prudents lors du traitement des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie étendue (par ex >25% de moelle osseuse irradiée et dans les 6 semaines avant initiation du traitement par irinotécan). Des ajustements de posologie peuvent être applicables dans cette population (voir rubrique 4.2).

Troubles cardiaques

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après un traitement par l’irinotécan, principalement chez des patients présentant une maladie cardiaque sous-jacente ou d’autres facteurs de risque de maladie cardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapie cytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra d’exercer une surveillance étroite chez les patients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesures nécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex., tabac, hypertension et hyperlipidémie).

Troubles vasculaires

L’irinotécan a rarement été associé à des évènements thromboemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thromboembolie artérielle) chez les patients présentant des facteurs de risque multiples en plus du néoplasme sous-jacent.

Autres

L’administration concomitante d’irinotécan et d'un puissant inhibiteur (par exemple, kétoconazole) ou inducteur (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, l’apalutamide) du CYP3A4 peut perturber le métabolisme de l’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Des cas peu fréquents d’insuffisance rénale, d’hypotension ou de défaillance vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou des vomissements, ou un sepsis.

Contraception chez les femmes en âge de procréer/les hommes

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexe féminin en âge de procréer d’utiliser une contraception très efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’administration de la dernière dose d’irinotecan.

En raison du potentiel génotoxique, il faut conseiller aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’administration de la dernière dose d’irinotécan (voir rubrique 4.6).

Allaitement

En raison du risque d’effets indésirables chez les nourrissons, l’allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par irinotécan (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Sorbitol

Ce médicament contient du sorbitol (voir rubrique 2). Le sorbitol est une source de fructose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

. Les médicaments (contenant du fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent avoir des effets mortels chez les personnes présentant une IHF et ne doivent pas être administrés dans cette population, sauf nécessité clinique impérieuse et en l’absence de solution alternative.

L’historique détaillé des symptômes d’IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 1 poche(s) unidose(s) sans-PVC suremballée(s)/surpochée(s) aluminium de 180 ml

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS BAS)