Classe médicamenteuse

Agents antinéoplasiques et immunomodulateurs ; Agents antinéoplasiques. Agents alkylants. Analogues de moutarde azotée | Code ATC : L01AA01

Composition

Cyclophosphamide anhydre................................................................................................. 500 mg

Sous forme de cyclophosphamide monohydraté................................................................. 534,5 mg

Pour un flacon

Après reconstitution dans 1 ml de solvant, la solution reconstituée contient 20 mg de cyclophosphamide (pour les volumes de reconstitution, voir rubrique 6.6).

1 flacon contient 500 mg de cyclophosphamide à reconstituer dans 25 ml de solvant.

Indications thérapeutiques

Le cyclophosphamide peut être utilisé seul ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques, selon l’indication. Le cyclophosphamide est indiqué pour le traitement de :

- leucémie lymphocytaire chronique (LLC),

- leucémie lymphocytaire aiguë (LLA),

- pour le conditionnement avant une greffe de moelle osseuse, dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë, de la leucémie myélogène chronique et de la leucémie myélogène aiguë : en association avec une irradiation totale du corps ou le busulfan,

- lymphome de Hodgkin, lymphome non hodgkinien et myélome multiple,

- cancer métastatique de l’ovaire et du sein,

- traitement adjuvant du cancer du sein,

- sarcome d’Ewing,

- cancer bronchique à petites cellules,

- neuroblastome avancé ou métastatique,

- maladies autoimmunes engageant le pronostic vital, comme les formes progressives sévères de néphrite lupique et la granulomatose de Wegener.

Posologie et mode d'administration

CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ doit être utilisé exclusivement par un médecin expérimenté dans l’utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse. CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ ne doit être administré que dans un lieu disposant de l’équipement requis pour la surveillance régulière des paramètres cliniques, biochimiques et hématologiques avant, pendant et après l’administration, et sous la supervision d’un service d’oncologie spécialisé.

Posologie

La posologie doit être individualisée. Les doses et la durée du traitement et/ou les intervalles entre les doses dépendent de l’indication thérapeutique, des caractéristiques d’un traitement d’association, de l’état de santé général du patient et du fonctionnement de ses organes, ainsi que des résultats des analyses biologiques (en particulier, surveillance des cellules sanguines).

En association avec d’autres agents cytostatiques de toxicité similaire, une réduction de la dose ou une prolongation des intervalles sans traitement peuvent être nécessaires.

L’utilisation d’agents stimulant l’hématopoïèse (facteurs de stimulation des colonies et agents stimulant l’érythropoïèse) peut être envisagée pour réduire le risque de complications myélosuppressives et/ou faciliter l’administration de la dose requise.

Avant, pendant et immédiatement après l’administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées afin de forcer la diurèse et de réduire le risque de toxicité pour les voies urinaires. Par conséquent, CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ doit être administré le matin. Voir rubrique 4.4.

Il est de la responsabilité du médecin de décider de l’utilisation du cyclophosphamide en fonction des directives thérapeutiques en vigueur.

Tumeurs hématologiques et solides

- Traitement à faible dose continu ou intermittent :

• 3 à 6 mg/kg de poids corporel (= 120 à 240 mg/m² de surface corporelle), injectés par voie intraveineuse.

- Traitement intermittent :

• 10 à 15 mg/kg de poids corporel (= 400 à 600 mg/m² de surface corporelle), injectés par voie intraveineuse, avec des intervalles sans traitement de 2 à 5 jours.

- Traitement intermittent à haute dose :

• 20 à 40 mg/kg de poids corporel (= 800 à 1 600 mg/m² de surface corporelle), injectés par voie intraveineuse, avec des intervalles sans traitement de 21 à 28 jours.

Préparation avant une greffe de moelle osseuse

2 jours à 60 mg/kg ou 4 jours à 50 mg/kg de poids corporel, injectés par voie intraveineuse.

Si un protocole associant busulfan et cyclophosphamide (Bu/Cy) est utilisé, la première dose de cyclophosphamide doit être administrée au moins 24 heures après la dernière dose de busulfan (voir rubrique 4.4 et 4.5).

Maladies autoimmunes

500 à 1 000 mg/m² de surface corporelle par mois.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique sévère peut être associée à une activation réduite du cyclophosphamide, pouvant nuire à l’efficacité du traitement par cyclophosphamide. Ceci doit être pris en compte lors de la sélection de la dose et de l’interprétation de la réponse à la dose sélectionnée. (Voir rubrique 4.4.)

La dose doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une réduction de la dose de 25 % est recommandée chez les patients ayant des concentrations sériques de bilirubine comprises entre 3,1 et 5 mg/100 ml (= 0,053 et 0,086 mmol/l).

Patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier les patients ayant une insuffisance rénale sévère, une diminution de l’excrétion rénale peut avoir pour conséquence une augmentation des taux plasmatiques de cyclophosphamide et de ses métabolites, ce qui peut accroître la toxicité du médicament. Ceci doit être pris en compte lors de la détermination de la posologie chez ces patients. (Voir rubrique 4.4.) Une réduction de la dose de 50 % est recommandée en cas de débit de filtration glomérulaire inférieur à 10 ml/minute.

Le cyclophosphamide et ses métabolites sont dialysables, bien qu’il puisse exister des différences de clairance selon le système de dialyse utilisé. Chez les patients nécessitant une dialyse, l’utilisation d’un intervalle constant entre l’administration du cyclophosphamide et la dialyse doit être envisagée. Voir rubrique 4.4.

Population âgée

En raison de la plus grande fréquence des dysfonctionnements hépatiques, rénaux, cardiaques ou d’autres organes, ainsi que des maladies associées ou autres traitements médicamenteux concomitants chez les sujets âgés, il convient d’adapter la surveillance des toxicités et de procéder aux adaptations posologiques éventuellement nécessaires dans cette population.

Population pédiatrique

Le cyclophosphamide a été administré à des enfants. Le profil de tolérance du cyclophosphamide chez les enfants est similaire à celui des adultes.

Modification posologiques due à une myélosuppression

Une numération leucocytaire et plaquettaire doit être réalisée régulièrement au cours du traitement par cyclophosphamide. Il est recommandé d’adapter la dose, si nécessaire, si des signes de myélosuppression apparaissent.

Veuillez consulter le tableau ci-dessous. La présence d’érythrocytes dans les sédiments urinaires doit également être recherchée régulièrement.

En cas de traitement d’association, des réductions supplémentaires de la dose peuvent être nécessaires.

Mode d’administration

Le cyclophosphamide est inerte jusqu’à ce qu’il soit activé par des enzymes dans le foie. Toutefois, comme pour tous les agents cytotoxiques, il est recommandé de confier la reconstitution à des personnes ayant été spécifiquement formées, dans une zone prévue à cet effet.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Les personnes manipulant la préparation doivent porter des gants de protection. Il convient de prendre soin d’éviter les éclaboussures dans les yeux. Le médicament ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes ou qui allaitent.

Le choix du diluant pour la reconstitution de CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ contenant du cyclophosphamide dépend de la voie d’administration utilisée.

Perfusion

Si la solution doit être utilisée en perfusion IV, CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ (contenant du cyclophosphamide) est reconstitué par ajout d’eau pour préparations injectables stérile ou de solution de chlorure de sodium stérile à 0,9 %.

CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ reconstitué doit encore être dilué dans le dextrose à 5 % ou le chlorure de sodium à 0,9 % pour injection avant perfusion.

Injection directe

Si la solution doit être utilisée en injection directe, CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ (contenant du cyclophosphamide) est reconstitué par ajout d’une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9 %.

Veuillez noter que seul CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ reconstitué dans une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9 % est adapté à une injection en bolus.

CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ (contenant du cyclophosphamide) reconstitué dans l’eau est hypotonique et ne doit pas être injecté directement.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Utilisation intraveineuse

L’administration intraveineuse doit de préférence être réalisée par perfusion.

Afin de réduire la probabilité d’effets indésirables, qui dépendent de la vitesse d’administration (par exemple, œdème du visage, céphalée, congestion nasale, brûlure du cuir chevelu), le cyclophosphamide doit être injecté ou perfusé très lentement. La durée de la perfusion (comprise entre 30 minutes et 2 heures) doit être adaptée au volume et au type de liquide administré.

Avant administration parentérale, la substance doit être totalement dissoute.

Les médicaments à administration parentérale doivent faire l’objet d’une inspection visuelle afin de détecter toute présence de particules ou de décoloration avant l’administration, à chaque fois que la solution et le contenant le permettent.

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

CYCLOPHOSPHAMIDE SANDOZ est contre-indiqué dans les cas suivants :

- hypersensibilité au cyclophosphamide, à l’un de ses métabolites ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

- infections aiguës,

- aplasie ou dépression médullaire avant le traitement,

- infection des voies urinaires,

- toxicité urothéliale aiguë due à une chimiothérapie cytotoxique ou une radiothérapie,

- obstruction de l’écoulement urinaire,

- allaitement (voir rubrique 4.6).

Le cyclophosphamide ne doit pas être utilisé pour le traitement de maladies non malignes, sauf pour l’immunosuppression lorsque le pronostic vital est engagé.

Mise en garde et précautions d'emploi

Mises en garde

Réactions anaphylactiques, sensibilité croisée avec d’autres agents alkylants

Des réactions anaphylactiques, y compris d’issue fatale, ont été rapportées en association avec le cyclophosphamide. Une sensibilité croisée possible avec d’autres agents alkylants a été mentionnée.

Myélosuppression, immunosuppression, infections

Le traitement par cyclophosphamide est susceptible de causer une myélosuppression (anémie, leucopénie, neutropénie et thrombocytopénie) et une suppression significative des réponses immunitaires, pouvant conduire à des infections sévères et parfois fatales, un sepsis et un choc septique. Les infections signalées avec le cyclophosphamide incluent des pneumonies, ainsi que d’autres infections bactériennes, fongiques, virales, à protozoaires et parasitaires.

Des infections latentes peuvent être réactivées. Une réactivation a été signalée pour diverses infections bactériennes, fongiques, virales, à protozoaire et parasitaires.

Les infections survenant durant le traitement par cyclophosphamide, y compris la neutropénie fébrile, doivent être traitées de manière appropriée. Une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie (à la discrétion du médecin chargé du traitement). En cas de neutropénie fébrile, des antibiotiques et/ou antimycotiques doivent être administrés. Le cyclophosphamide doit être administré avec la prudence nécessaire (ou pas du tout) chez les patients présentant une altération fonctionnelle sévère de la moelle osseuse et les patients présentant une immunosuppression sévère.

Une étroite surveillance hématologique est requise pour tous les patients durant le traitement. Les paramètres hématologiques doivent être contrôlés avant chaque administration et régulièrement au cours du traitement. Une surveillance plus fréquente peut être nécessaire en cas de chute du nombre de leucocytes au-dessous de 3 000 cellules/microlitre (cellules/mm³). Une adaptation de la dose due à la myélosuppression est recommandée (voir rubrique 4.2).

Sauf s’il est essentiel, le cyclophosphamide ne doit pas être administré à des patients dont le nombre de leucocytes est inférieur à 2 500 cellules/microlitre (cellules/ mm³) et/ou le nombre de plaquettes inférieur à 50 000 cellules/microlitre (cellules/mm³).

En principe, la chute du nombre de cellules dans le sang périphérique et de thrombocytes et le délai nécessaire à son rétablissement peuvent augmenter avec les doses de cyclophosphamide.

Les nadirs de la réduction du nombre de leucocytes et du nombre de thrombocytes sont généralement atteints dans les semaines 1 et 2 de traitement. La récupération de la moelle osseuse est relativement rapide et le niveau des cellules du sang périphérique se normalise, en règle générale, après environ 20 jours.

Le traitement par cyclophosphamide n’est pas toujours indiqué, ou il doit être interrompu, ou la dose doit être réduite, chez les patients présentant ou développant une infection grave.

Une myélosuppression sévère doit être attendue en particulier chez les patients prétraités par et/ou recevant une chimiothérapie et/ou une radiothérapie concomitantes.

Toxicité pour les reins et les voies urinaires

Une cystite hémorragique, une pyélite, une urétérite et une hématurie ont été décrites avec le traitement par cyclophosphamide. Une ulcération/nécrose, une fibrose/contraction et un cancer secondaire de la vessie peuvent se développer. L’urotoxicité peut contraindre à une interruption du traitement. Des cas d’urotoxicité d’issue fatale ont été rapportés.

Une urotoxicité est possible lors de l’utilisation à court et à long terme de cyclophosphamide. Une cystite hémorragique a été décrite après des doses uniques de cyclophosphamide. Une cystectomie peut s’avérer nécessaire en raison d’une fibrose, de saignements ou d’un cancer secondaire. Le traitement antérieur ou concomitant par radiothérapie ou busulfan peut accroître le risque de cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide. La cystite est en généralement abactérienne dans un premier temps. Une colonisation bactérienne secondaire peut suivre.

Avant le début du traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corriger toute obstruction des voies urinaires. Voir rubrique 4.3. La présence d’érythrocytes et d’autres signes d’uro/néphrotoxicité doit être recherchée régulièrement dans les sédiments urinaires. Un traitement adéquat par mesna et/ou puissante hydratation pour forcer la diurèse peut réduire de manière notable la fréquence et la sévérité de la toxicité vésicale. Il est important de s’assurer que les patients vident leur vessie à intervalles réguliers. L’hématurie disparaît généralement en quelques jours après l’arrêt du traitement par cyclophosphamide, mais elle peut persister. La cystite hémorragique sévère nécessite généralement l’arrêt du traitement par cyclophosphamide.

Le cyclophosphamide a également été associé à une néphrotoxicité, y compris une nécrose des tubules rénaux.

Une hyponatrémie associée à l’augmentation de la masse hydrique totale, une intoxication aiguë à l’eau et un syndrome ressemblant au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique) ont été rapportées en association avec l’administration de cyclophosphamide. Des issues fatales ont été décrites.

Cardiotoxicité, utilisation chez les patients ayant une maladie cardiaque

Une myocardite et une myopéricardite, qui peuvent être accompagnées d’un épanchement péricardique important et d’une tamponnade cardiaque, ont été décrites avec le traitement par cyclophosphamide et ont conduit à une insuffisance cardiaque congestive sévère, parfois fatale. L’examen histopathologique a essentiellement montré une myocardite hémorragique. Un hémipéricarde a été décrit après la myocardite hémorragique et la nécrose myocardique. Une toxicité cardiaque aiguë a été rapportée avec des doses uniques de seulement 20 mg/kg de cyclophosphamide.

Après l’exposition à des protocoles thérapeutiques incluant le cyclophosphamide, des arythmies supraventriculaires (incluant une fibrillation et un flutter auriculaires), ainsi que des arythmies ventriculaires (incluant une prolongation sévère de l’intervalle QT associée à une tachyarythmie ventriculaire) ont été décrites chez des patients avec ou sans autres signes de cardiotoxicité.

Le risque de cardiotoxicité du cyclophosphamide résultant du traitement par cyclophosphamide peut, par exemple, être augmenté après des doses élevées de cyclophosphamide, chez les patients ayant un âge avancé et chez les patients traités précédemment par radiothérapie dans la région cardiaque et/ou traités précédemment ou de manière concomitante par d’autres agents cardiotoxiques. Voir rubrique 4.5.

Une prudence particulière est requise chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et les patients ayant une maladie cardiaque préexistante.

Toxicité pulmonaire

Une pneumopathie et une fibrose pulmonaire ont été décrites pendant et après le traitement par cyclophosphamide. Une maladie veino-occlusive pulmonaire et d’autres formes de toxicité pulmonaire ont également été rapportées. Une toxicité pulmonaire conduisant à une insuffisance respiratoire a été rapportée. Si l’incidence de la toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide est faible, le pronostic des patients touchés est mauvais. L’apparition tardive d’une pneumopathie (plus de 6 mois après le début du cyclophosphamide) semble associée à une mortalité particulièrement élevée. La pneumopathie peut se développer même des années suivant le traitement par cyclophosphamide. Une toxicité pulmonaire aiguë a été décrite après une seule dose de cyclophosphamide.

Cancers secondaires

Comme tous les traitements cytotoxiques, le traitement par cyclophosphamide est associé à un risque de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs.

Le risque de cancer des voies urinaires, ainsi que le risque d’altérations myélodysplasiques, progressant partiellement vers une leucémie aiguë, est augmenté. Les autres cancers rapportés après l’utilisation de cyclophosphamide ou de protocoles incluant le cyclophosphamide incluent les lymphomes, les cancers de la thyroïde et les sarcomes.

Dans certains cas, le cancer secondaire s’est développé plusieurs années après que le traitement par cyclophosphamide a été arrêté. Un cancer a également été décrit après une exposition in utero.

Le risque de cancer de la vessie peut être considérablement réduit par une prophylaxie de la cystite hémorragique.

Maladie veino-occlusive hépatique

La maladie veino-occlusive hépatique (MVOH) a été décrite chez des patients recevant du cyclophosphamide, principalement chez des patients recevant un protocole cytoréducteur avant une greffe de moelle osseuse, en association avec une irradiation totale corps, le busulfan ou d’autres agents (voir rubrique 4.5). Après un traitement cytoréducteur, le syndrome clinique se développe typiquement 1 à 2 semaines après la greffe et il est caractérisé par une prise de poids soudaine, une hépatomégalie douloureuse, une ascite et une hyperbilirubinémie/un ictère. Toutefois, le développement progressif d’une MVOH a également été rapporté chez des patients recevant de faibles doses immunosuppressives de cyclophosphamide à long terme.

Une issue fatale de la MVOH induite par le cyclophosphamide, conduisant à un syndrome hépatorénal et un dysfonctionnement de nombreux organes, a été décrite.

Les facteurs de risque prédisposant un patient au développement d’une MVOH incluent des troubles préexistants de la fonction hépatique, une précédente radiothérapie de l’abdomen et un faible score de performances.

Une réduction de l’incidence de la MVOH a été décrite lorsqu’un intervalle d’au moins 24 heures est observé entre la dernière administration du busulfan et la première administration du cyclophosphamide (voir rubriques 4.2 and 4.5).

Génotoxicité

Le cyclophosphamide est génotoxique et mutagène, à la fois dans les cellules somatiques et les cellules germinales mâles et femelles. Par conséquent, les femmes ne doivent pas débuter de grossesse et les hommes ne doivent pas engendrer un enfant pendant le traitement par cyclophosphamide.

Les femmes ne doivent pas débuter de grossesse pendant le traitement et pendant une période de 12 mois suivant l'arrêt du traitement.

Les hommes ne doivent pas concevoir un enfant pendant le traitement et pendant une période de 6 mois après l'arrêt du traitement.

Les données obtenues chez des animaux indiquent que l’exposition des ovocytes pendant le développement folliculaire peut entraîner une baisse du taux d’implantations et de grossesses viables, ainsi qu’un risque accru de malformations. Cet effet doit être pris en compte en cas de planification d’une fécondation ou d’une grossesse après l’arrêt du traitement par cyclophosphamide. La durée exacte de développement folliculaire dans l’espèce humaine n’est pas connue, mais elle pourrait être supérieure à 12 mois. Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant ces périodes (voir rubrique 4.6.).

Fécondité

Le cyclophosphamide interfère avec l’ovogenèse et la spermatogenèse. Il peut provoquer une stérilité chez les deux sexes. Les hommes traités par cyclophosphamide doivent recevoir une information sur la conservation du sperme avant le traitement (voir rubrique 4.6.).

Altération de la cicatrisation des plaies

Le cyclophosphamide peut interférer avec la cicatrisation normale des plaies.

PRÉCAUTIONS

Alopécie

Une alopécie a été décrite et sa fréquence pourrait augmenter avec la dose. L’alopécie peut progresser jusqu’à une calvitie. Une repousse des cheveux peut être attendue après le traitement ou même pendant sa poursuite, éventuellement avec une texture ou une couleur différentes.

Nausées et vomissements

L’administration de cyclophosphamide peut être à l’origine de nausées et de vomissements. Les directives actuelles relatives à l’utilisation d’antiémétiques pour la prévention et l’amélioration des nausées et des vomissements doivent être prises en compte.

La consommation d’alcool peut accroître les vomissements et les nausées induites par le cyclophosphamide.

Stomatite

L’administration de cyclophosphamide peut engendrer une stomatite (inflammation de la muqueuse buccale). Les directives actuelles relatives aux mesures de prévention et d’amélioration de la stomatite doivent être prises en compte.

Administration paraveineuse

L’effet cytostatique du cyclophosphamide survient après son activation, qui a lieu essentiellement dans le foie. Par conséquent, le risque de lésion tissulaire due à l’administration paraveineuse accidentelle est faible.

En cas d’administration paraveineuse accidentelle de cyclophosphamide, la perfusion doit être arrêtée immédiatement, la solution de cyclophosphamide extravasculaire doit être aspirée au moyen de la canule en place et d’autres mesures adaptées doivent être instaurées. La zone doit ensuite être rincée au moyen de sérum physiologique et le bras ou la jambe doivent être mis au repos.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier les patients ayant une insuffisance rénale sévère, l’excrétion rénale réduite peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de cyclophosphamide et de ses métabolites. Il peut en découler une toxicité accrue, dont il convient de tenir compte lors de la détermination de la posologie chez ces patients. Voir rubrique 4.2.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique sévère peut être associée à une diminution de l’effet du cyclophosphamide. Cela peut avoir une incidence négative sur l’efficacité du traitement par cyclophosphamide et doit être pris en compte lors de la sélection de la dose et de l’interprétation de la réponse à la dose sélectionnée. Voir rubrique 4.2. En raison de l’effet porphyrogène du cyclophosphamide, les patients présentant une porphyrie aiguë doivent être traités avec prudence.

Utilisation chez les patients surrénalectomisés

Les patients présentant une insuffisance des glandes surrénales peuvent nécessiter une augmentation de la dose de corticoïdes de remplacement lors de l’exposition au stress lié à la toxicité des agents cytostatiques, notamment du cyclophosphamide.

Utilisation chez les patients présentant un diabète

La prudence est également recommandée chez les patients diabétiques, car le cyclophosphamide peut interagir avec l’insuline et les autres agents hypoglycémiants (voir aussi rubrique 4.5).

Utilisation chez les patients ayant récemment subi une intervention chirurgicale

En général, les agents cytostatiques (parmi lesquels le cyclophosphamide) ne doivent pas être administrés aux patients ayant subi une intervention chirurgicale au cours des 10 jours précédents.

Condition de prescription

liste I

Groupe générique

CYCLOPHOSPHAMIDE équivalant à CYCLOPHOSPHAMIDE ANHYDRE 500 mg - ENDOXAN 500 mg, poudre pour solution injectable

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 1 flacon(s) en verre de 534,5 mg

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : SANDOZ