Classe médicamenteuse

Agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de purine | code ATC: L01BB06

Composition

Clofarabine.............................................................................................................................. 1 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Chaque ml de solution à diluer contient 1 mg de clofarabine.

Chaque flacon de 20 ml contient 20 mg de clofarabine.

Excipient à effet notoire : Chaque flacon de 20 ml contient 180 mg de chlorure de sodium.

Indications thérapeutiques

Traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez des patients pédiatriques en rechute ou réfractaires après au moins deux lignes de traitement et pour lesquels aucune alternative thérapeutique ne permet d’envisager une réponse durable. La sécurité et l’efficacité ont été évaluées au cours d’études incluant des patients de ≤ 21 ans au moment du diagnostic initial (voir rubrique 5.1).

Posologie et mode d'administration

Posologie

Population adulte (y compris sujet âgé)

Les données actuelles, ne permettent pas d’établir un profil concernant la sécurité et l’efficacité de la clofarabine chez le patient adulte (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents (≥ 1 an)

La dose recommandée en monothérapie est de 52 mg/m² de surface corporelle administrée par perfusion intraveineuse de 2 heures par jour pendant 5 jours consécutifs. La surface corporelle sera calculée à partir de la taille et du poids réels du patient mesurés avant le début de chaque cycle. Les cycles thérapeutiques seront répétés toutes les 2 à 6 semaines (à partir du premier jour du cycle précédent) après reconstitution d’une hématopoïèse normale (à savoir, un nombre absolu de neutrophiles ≥ 0,75 × 109/l) et un retour aux valeurs initiales des fonctions organiques. Une réduction de dose de 25 % peut être légitime chez les patients souffrant de toxicités importantes (voir ci- dessous). L’expérience chez des patients recevant plus de 3 cycles thérapeutiques est actuellement limitée (voir rubrique 4.4).

La majorité des patients répondant à la clofarabine obtiennent une réponse après 1 ou 2 cycles de traitement (voir rubrique 5.1). Par conséquent, le rapport bénéfice/risque potentiel associé à la poursuite du traitement chez des patients ne montrant aucune amélioration hématologique et/ou clinique après 2 cycles de traitement devra être évalué par le médecin traitant (voir rubrique 4.4).

Chez l’enfant dont le poids < 20 kg) :

Un temps de perfusion > 2 heures devra être envisagé afin d’aider à une réduction des symptômes d’anxiété et d’irritabilité et d’éviter toute concentration maximale de clofarabine excessive chez ce type de patient (voir rubrique 5.2).

Chez l’enfant âgé de < 1 an) :

Aucune donnée concernant la pharmacocinétique, la sécurité ou l’efficacité de la clofarabine n’est disponible chez le nourrisson. Par conséquent, il reste encore à établir une recommandation de posologie efficace et sûre pour ce type de patients.

Réduction de dose chez les patients souffrant de toxicités hématologiques

Si le nombre absolu de neutrophiles n’est pas récupéré dans les 6 semaines suivant le début du cycle de traitement, une ponction/biopsie médullaire devra être effectuée afin de déterminer si la maladie est potentiellement réfractaire. En cas de leucémie persistante non évidente, il est recommandé que la dose du cycle suivant soit réduite de 25 % par rapport à la dose précédente une fois un nombre absolu de neutrophiles ≥ 0,75 × 109/l récupéré. En cas de nombre absolu de neutrophiles < 0,5 × 109/l pendant une période supérieure à 4 semaines depuis le début du dernier cycle, il est recommandé de réduire de 25 % la dose du cycle suivant.

Réduction de dose chez les patients souffrant de toxicités non-hématologiques

Événements infectieux

En cas d’infection cliniquement significative développée par le patient, le traitement par clofarabine pourra être interrompu jusqu’à ce que l’infection soit cliniquement contrôlée. Une fois l’infection contrôlée, le traitement pourra être repris avec administration de la dose totale. En cas d’apparition d’une seconde infection cliniquement significative, le traitement par clofarabine sera interrompu jusqu’à ce que l’infection soit cliniquement contrôlée puis potentiellement repris avec une réduction de dose de 25 %.

Événements non- infectieux

Si un patient souffre d’une ou plusieurs toxicités sévères (Critères de Toxicité CTC-NCI – Toxicités de Grade 3 excluant les nausées et les vomissements), le traitement sera différé jusqu’à disparition des toxicités et retour aux paramètres initiaux ou jusqu’à l’obtention d’un grade non sévère avec bénéfice potentiel de la poursuite du traitement par clofarabine supérieur au risque d’une telle poursuite thérapeutique. Il sera ensuite recommandé d’administrer la clofarabine selon une réduction de dose de 25 %.

Si un patient souffre de la même toxicité sévère une deuxième fois, le traitement sera différé jusqu’à ce que l’on observe un retour de la toxicité aux paramètres initiaux ou jusqu’à l’obtention d’un grade non sévère avec bénéfice potentiel de la poursuite du traitement par clofarabine supérieur au risque d’une telle poursuite thérapeutique. Il sera ensuite recommandé d’administrer la clofarabine selon une réduction de dose supplémentaire de 25 %.

Tout patient souffrant d’une toxicité sévère une troisième fois, d’une toxicité sévère ne disparaissant pas en 14 jours (voir critères d’exclusions ci-dessus) ou d’une toxicité menaçant le pronostic vital ou invalidante (Toxicité de Grade 4 - Critères CTC-NCI) devra interrompre le traitement par clofarabine (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Chez le patient atteint d’insuffisance rénale

Les données limitées disponibles indiquent que la clofarabine peut s'accumuler chez les patients dont la clairance de la créatinine est diminuée (voir rubriques 4.4 et 5.2). L’utilisation de la clofarabine est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3) et une attention particulière sera portée aux patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 4.4).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 - < 60 ml/min), la dose doit être réduite de 50% (voir rubrique 5.2).

Chez le patient atteint d’insuffisance hépatique

Il n’y a pas d’expérience chez l’insuffisant hépatique (bilirubine sérique > 1,5 x LSN avec ASAT et ALAT > 5 x LSN), alors que le foie constitue un organe cible de la toxicité présumé. Par conséquent il est contre-indiqué d’utiliser la clofarabine chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3) et une attention particulière sera portée aux patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

La posologie recommandée devra être administrée par perfusion intraveineuse, bien que le produit soit administré par cathéter veineux central au cours des études cliniques. Clofarabine Tillomed ne doit pas être mélangé ou administré de manière concomitante avec d’autres médicaments sur la même ligne de perfusion intraveineuse (voir rubrique 6.2). Pour les instructions concernant la filtration et la dilution du médicament avant administration (voir rubrique 6.6).

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Utilisation chez le patient atteint d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance hépatique sévère.

- Allaitement (voir rubrique 4.6).

Mise en garde et précautions d'emploi

CLOFARABINE TILLOMED est un agent antinéoplasique puissant entraînant des réactions indésirables hématologiques et non-hématologiques potentiellement importantes (voir rubrique 4.8).

Les paramètres suivants devront faire l’objet d’une surveillance étroite chez les patients sous traitement par clofarabine :

- Hémogramme et numération plaquettaire obtenus à intervalles réguliers, plus fréquemment chez le patient atteint de cytopénie.

- Surveillance de la fonction rénale et hépatique avant et au cours du traitement actif, ainsi qu’au terme de la thérapie. Une interruption immédiate du traitement par clofarabine aura lieu en cas d’augmentation prononcée de la créatinine, des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine.

- Évaluation de l’état respiratoire, de la pression sanguine, de l’équilibre hydroélectrolytique et du poids tout au long de la période d’administration de clofarabine sur 5 jours et immédiatement après cette période.

Affections hématologiques et du système lymphatique

La myélosuppression doit être anticipée. Elle est généralement réversible et semble dose-dépendante. Une myélosuppression sévère, y compris une neutropénie, une anémie et une thrombopénie, a été observée chez les patients traités par clofarabine. Des hémorragies, y compris des hémorragies cérébrales, gastro-intestinales et pulmonaires ont été rapportées et peuvent être fatales. La majorité de ces cas étaient associés à une thrombopénie (voir rubrique 4.8).

En outre, au début du traitement, la plupart des patients inclus dans les études cliniques présentaient une atteinte hématologique en rapport avec la leucémie. En raison de l’immuno-déficience préexistante de ces patients et d’une neutropénie prolongée pouvant résulter du traitement par clofarabine, les patients présentent un risque élevé d’infections opportunistes sévères, à type de septicémie sévère d’évolution parfois fatale. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance clinique particulière des signes et symptômes d’une infection et doivent être traités immédiatement.

La survenue d’entérocolites, notamment de colite neutropénique, d’inflammation du cæcum et de colite C. difficile, a été rapportée au cours du traitement par clofarabine. Elles ont été constatées plus fréquemment dans les 30 jours après traitement, et en cas de polychimiothérapie. Ces entérocolites peuvent se compliquer de nécrose, de perforation ou de sepsis et peuvent être d’issue fatale (voir rubrique 4.8). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance quant à l’apparition de signes et symptômes d’entérocolite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (Syndrome de Lyell), dont certains d’issue fatale, ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Le traitement par clofarabine doit être arrêté en cas de rash avec exfoliation ou de rash bulleux ou en cas de suspicion de SJS ou de syndrome de Lyell.

Tumeurs bénignes et malignes (incl kystes et polypes) et affections du système immunitaire

L’administration de clofarabine s’accompagne d’une réduction rapide des cellules leucémiques périphériques. Les patients sous clofarabine devront être évalués et leurs paramètres surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de syndrome de lyse tumorale et de libération de cytokines (ex. tachypnée, tachycardie, hypotension, œdème pulmonaire) susceptible d’apparaître au cours d’un Syndrome de Réponse Inflammatoire Systémique (SRIS) d’un syndrome de fuite capillaire et/ou d’un dysfonctionnement organique (voir rubrique 4.8).

- L’administration prophylactique d’allopurinol pourra être envisagée si une hyperuricémie est attendue (lyse tumorale).

- Les patients devront être hydratés par voie intraveineuse pendant les 5 jours de traitement par clofarabine, afin de réduire les effets de lyse tumorale et tout autre évènement.

- L’utilisation de stéroïdes prophylactiques (par ex., 100 mg/m2 d’hydrocortisone du Jour 1 au Jour 3) pourra permettre de prévenir les signes ou symptômes de SRIS ou de fuite capillaire.

Le traitement par clofarabine sera immédiatement interrompu en cas d’apparition de signes ou de symptômes précoces du SRIS/du syndrome de fuite capillaire ou de dysfonctionnement organique prononcé et un traitement d’appoint adéquat sera mis en place. En outre, le traitement par clofarabine devra être interrompu si le patient présente une hypotension au cours des 5 jours d’administration, quelqu’en soit la cause. La poursuite du traitement par clofarabine (avec généralement administration d’une dose plus faible) peut être envisagée lorsque l’état des patients est stable et après retour aux valeurs normales des fonctions organiques.

La majorité des patients répondant à la clofarabine obtiennent une réponse après 1 ou 2 cycles de traitement (Cf. rubrique 5.1). Par conséquent, chez les patients ne montrant aucune amélioration hématologique et/ou clinique après 2 cycles de traitement, le rapport bénéfice/risque potentiel associé à la poursuite du traitement devra être évalué par le médecin traitant.

Affections cardiaques

Les patients atteints d’une affection cardiaque ou recevant des médicaments connus pour leurs effets sur la pression sanguine ou la fonction cardiaque devront faire l’objet d’une surveillance étroite au cours du traitement par clofarabine (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Affections du rein et des voies urinaires

Il n’y a pas d'étude clinique chez l’enfant atteint d’insuffisance rénale (définie dans les études cliniques par une créatinine sérique ≥ 2 x LSN par rapport à l’âge), alors que la clofarabine est principalement éliminée par le rein. Les données de pharmacocinétique indiquent que la clofarabine peut s’accumuler chez les patients présentant une diminution de la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2). Par conséquent, une attention particulière sera portée lors de l’utilisation de la clofarabine chez des patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques 4.2 pour les ajustements de dose). Le profil de tolérance de la clofarabine n'a pas été établi chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave ni chez les patients recevant une transplantation rénale (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques et de produits éliminés par sécrétion tubulaire, tels que les AINS, l’amphotéricine B, le méthotrexate, les aminosides, les organoplatines, le foscarnet, les pentamidines, les immunosuppresseurs ciclosporine et tacrolimus, l’aciclovir et le valganciclovir, devra être évitée, en particulier au cours de la période de 5 jours d’administration de la clofarabine ; il est préférable de ne pas administrer de médicaments néphrotoxiques (voir rubriques 4.5 et 4.8). Des cas d’insuffisance rénale ou d’insuffisance rénale aigüe ont été observés à la suite d’infections, de sepsis et d’un syndrome de lyse tumorale (voir rubrique 4.8). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance compte-tenu du risque de néphrotoxicité, le traitement par clofarabine devra être interrompu si nécessaire.

Une augmentation de la fréquence et de la gravité des effets indésirables, en particulier des infections, une myélosuppression (neutropénie) et une toxicité hépatique, a été observée lorsque la clofarabine est utilisée en association. A cet égard, les patients recevant un traitement par clofarabine en association devront faire l’objet d’une surveillance étroite.

Les patients traités par clofarabine peuvent présenter des vomissements et diarrhées ; ils doivent donc être informés des mesures appropriées à prendre pour éviter toute déshydratation. Il doit être indiqué aux patients de consulter un médecin en cas de vertiges, de syncopes répétées ou de baisse du débit urinaire. L’administration prophylactique d’antiémétiques doit être envisagée.

Affections hépatobiliaires

Il n’y a pas d’expérience chez l’insuffisant hépatique (bilirubine sérique > 1,5 x LSN avec ASAT et ALAT > 5 x LSN), alors que le foie constitue un organe cible de la toxicité présumé. Par conséquent, une attention particulière sera portée lors de l’utilisation de la clofarabine chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.2 et 4.3). L’utilisation concomitante de médicaments associés à une toxicité hépatique devra être évitée autant que possible (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Si un patient présente une toxicité hématologique de neutropénie de grade 4 (nombre absolu de neutrophiles < 0,5 x 109/l) durant ≥ 4 semaines, la dose devra alors être réduite de 25 % au cours du cycle suivant.

Tout patient souffrant d’une toxicité non hématologique sévère (Toxicité de Grade 3 - Critères CTC- NCI) une troisième fois, d’une toxicité sévère ne disparaissant pas en 14 jours (à l’exception des nausées/des vomissements) ou d’une toxicité non hématologique et non infectieuse menaçant le pronostic vital ou invalidante (Toxicité de Grade 4 - Critères CTC-NCI) devra interrompre le traitement par clofarabine (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant reçu antérieurement une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, un traitement par clofarabine (40 mg/m2) en association avec de l’étoposide (100 mg/m²) et du cyclophosphamide (440 mg/m2) est associé à un risque accru d’hépatotoxicité suggestive d’une maladie veino-occlusive (MVO). Lors du suivi post commercialisation, des cas de maladie veino-occlusive hépatique, parfois d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients pédiatriques et adultes traités par clofarabine. Des cas d’hépatite et d’insuffisance hépatique, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés avec le traitement par clofarabine (voir rubrique 4.8).

La plupart de ces patients avaient reçu des chimiothérapies de conditionnement incluant du busulfan, du melphalan et/ou une association cyclophosphamide et irradiation corporelle totale. Des événements hépatotoxiques graves ont été observés lors d’une étude de phase 1/2 avec la clofarabine administrée en association chez des patients pédiatriques présentant une leucémie aiguë en rechute ou réfractaire.

Les données actuellement disponibles concernant la sécurité et l’efficacité de la clofarabine administrée pendant plus de 3 cycles de traitement sont limitées.

Chaque flacon de CLOFARABINE TILLOMED contient 180 mg de chlorure de sodium, ce qui équivaut à 3,08 mmol (ou 70,77 mg) de sodium, c.à.d. 3,54 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Condition de prescription

réservé à l'usage HOSPITALIER

Groupe générique

CLOFARABINE 1 mg/ mL - EVOLTRA 1 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 1 flacon(s) en verre de 20 ml

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : TILLOMED PHARMA (ALLEMAGNE)