Classe médicamenteuse

agents antithrombotiques, inhibiteurs directs de la thrombine | Code ATC : B01AE07

Composition

Chaque gélule contient 75 mg de dabigatran étexilate (sous forme de mésilate).

Indications thérapeutiques

Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes ayant bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.

Traitement des ETEV et prévention des récidives d’ETEV chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans.

Pour connaître les formes pharmaceutiques appropriées en fonction de l’âge, voir rubrique 4.2.

Posologie et mode d'administration

Posologie

DABIGATRAN ETEXILATE BIOGARAN gélules peut être utilisé chez les adultes et les enfants âgés d’au moins 8 ans capables d’avaler les gélules entières.

DABIGATRAN ETEXILATE BIOGARAN étant uniquement disponible sous forme de gélules, il n’est pas adapté aux patients pédiatriques âgés de moins de 8 ans ne sachant pas avaler les gélules entières. Pour ces populations pédiatriques, il convient alors de vérifier la disponibilité d’autres présentations.

Lors du passage d’une formulation à une autre, il sera peut-être nécessaire de modifier la dose prescrite. La dose indiquée dans le tableau posologique de la formulation concernée doit être prescrite en fonction du poids et de l’âge de l’enfant.

Prévention primaire des ETEV en chirurgie orthopédique

Les doses recommandées de dabigatran étexilate et la durée du traitement pour la prévention primaire des ETEV en chirurgie orthopédique sont présentées dans le tableau 1.

Tableau 1 : Recommandations posologiques et durée du traitement pour la prévention primaire des ETEV en chirurgie orthopédique

*Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante par vérapamil, voir Populations particulières.

Pour l’une ou l’autre chirurgie, si l’hémostase n’est pas contrôlée, le traitement doit être instauré plus tard. Si le traitement n’est pas instauré le jour de l’intervention, la posologie doit être de 2 gélules une fois par jour, dès le début.

Évaluation de la fonction rénale avant et pendant le traitement par dabigatran étexilate

Pour tous les patients et en particulier chez les sujets âgés (plus de 75 ans), étant donné que l’insuffisance rénale peut être fréquente dans ce groupe d’âge :

- Avant l’initiation d’un traitement par dabigatran étexilate, la fonction rénale doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (ClCr) afin d’exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

- La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu’une altération de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d’hypovolémie, de déshydratation ou d’association avec certains médicaments).

La méthode à utiliser pour évaluer la fonction rénale (ClCr en mL/min) est celle de Cockcroft‑Gault.

Dose oubliée

Il est recommandé de poursuivre le dabigatran étexilate à la dose quotidienne habituelle le lendemain à la même heure.

Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.

Arrêt du dabigatran étexilate

Le traitement par dabigatran étexilate ne doit pas être arrêté sans l’avis d’un médecin. Les patients doivent être informés qu’il leur faut contacter leur médecin traitant si des symptômes gastrointestinaux, tels qu’une dyspepsie, apparaissent (voir rubrique 4.8).

Changement de traitement

Passage du dabigatran étexilate à un anticoagulant par voie parentérale :

Il est recommandé d’attendre 24 heures après la dernière dose de dabigatran étexilate avant le passage à un anticoagulant par voie parentérale (voir rubrique 4.5).

Passage d’un anticoagulant par voie parentérale au dabigatran étexilate :

Il convient d’arrêter l’anticoagulant par voie parentérale et de commencer à administrer le dabigatran étexilate 0 à 2 heures avant l’heure prévue d’administration de l’autre traitement, ou au moment de l’arrêt de ce dernier dans le cas d’un traitement continu (par exemple, héparine non fractionnée [HNF] par voie intraveineuse) (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min), le traitement par dabigatran étexilate est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30-50 mL/min), une réduction de la dose est recommandée (voir tableau 1 ci-dessus et rubriques 4.4 et 5.1).

Administration concomitante de dabigatran étexilate et des inhibiteurs faibles à modérés de la P-glycoprotéine (P-gp) tels que l’amiodarone, la quinidine ou le vérapamil

La posologie de DABIGATRAN ETEXILATE BIOGARAN doit être réduite comme indiqué au tableau 1 (voir également rubriques 4.4 et 4.5). Dans cette situation, le dabigatran étexilate et le médicament inhibiteur de la P-glycoprotéine doivent être pris simultanément.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et traités de façon concomitante par vérapamil, une diminution de la posologie du dabigatran étexilate à 75 mg par jour doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Sujets âgés

Chez les sujets âgés de plus de 75 ans une diminution de la posologie est recommandée (voir tableau 1 ci-dessus et rubriques 4.4 et 5.1).

Poids

L’expérience clinique à la posologie recommandée est très restreinte chez les patients pesant moins de 50 kg ou plus de 110 kg. Sur la base des données cliniques et pharmacocinétiques disponibles, aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2), mais une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique 4.4).

Sexe

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée du dabigatran étexilate dans la population pédiatrique dans l’indication : prévention primaire des ETEV chez les patients ayant bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.

Traitement des ETEV et prévention des récidives d’ETEV chez les patients pédiatriques

Chez les patients pédiatriques atteints d’ETEV, le traitement doit être instauré après traitement par un anticoagulant par voie parentérale d’au moins 5 jours. Pour la prévention des récidives d’ETEV, le traitement doit également être instauré après le traitement précédent.

Les gélules de dabigatran étexilate doivent être prises deux fois par jour (matin et soir) à peu près à la même heure chaque jour. L’intervalle d’administration doit être aussi proche que possible de 12 heures.

La dose recommandée de dabigatran étexilate en gélules dépend du poids et de l’âge du patient, conformément au tableau 2. Au cours du traitement, cette dose devra être ajustée en fonction du poids et de l’âge du patient.

Aucune recommandation ne peut être donnée quant aux associations de poids et d’âge non reprises dans le tableau posologique.

Tableau 2 : Dose individuelle et dose quotidienne totale de dabigatran étexilate en milligrammes (mg) en fonction du poids du patient en kilogrammes (kg) et de son âge en années

Doses individuelles nécessitant l’association de plusieurs gélules :

300 mg : 2 gélules de 150 mg ou

4 gélules de 75 mg

260 mg : 1 gélule de 110 mg plus 1 gélule de 150 mg ou

1 gélule de 110 mg plus 2 gélules de 75 mg

220 mg : 2 gélules de 110 mg

185 mg : 1 gélule de 75 mg plus 1 gélule de 110 mg

150 mg : 1 gélule de 150 mg ou

2 gélules de 75 mg

Évaluation de la fonction rénale avant et pendant le traitement

Avant l’instauration du traitement, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) doit être calculé au moyen de la formule de Schwartz (méthode utilisée pour le dosage de la créatinine à vérifier auprès du laboratoire local).

Le traitement par dabigatran étexilate est contre-indiqué chez les patients pédiatriques présentant un DFGe < 50 mL/min/1,73 m² (voir rubrique 4.3).

La dose prescrite aux patients présentant un DFGe supérieur à 50 mL/min/1,73 m² doit être déterminée selon le tableau 2.

Pendant le traitement, la fonction rénale doit être évaluée dans les situations cliniques où une diminution ou une altération de la fonction rénale pourrait être suspectée (par exemple, hypovolémie, déshydratation, association avec certains médicaments, etc.).

Durée d’utilisation

La durée du traitement doit être individualisée après une évaluation du profil bénéfice/risque.

Il est toujours possible de prendre une dose de dabigatran étexilate oubliée jusqu’à 6 heures avant la dose programmée suivante. Dans les 6 heures précédant le moment d’administration de la prochaine dose, ne pas rattraper la dose oubliée.

Ne jamais prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.

Le traitement par dabigatran étexilate ne doit pas être arrêté sans l’avis d’un médecin. Les patients ou leurs aidants doivent être informés qu’il leur faut contacter le médecin traitant si des symptômes gastro-intestinaux, tels qu’une dyspepsie, apparaissent (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé d’attendre 12 heures après la dernière dose de dabigatran étexilate pour passer à un anticoagulant par voie parentérale (voir rubrique 4.5).

Passage du dabigatran étexilate aux antagonistes de la vitamine K (AVK) :

Les patients doivent commencer à prendre les AVK 3 jours avant l’arrêt du dabigatran étexilate.

Le dabigatran étexilate pouvant influencer l’international normalised ratio (INR), l’INR reflètera davantage l’effet des AVK lorsque le dabigatran étexilate aura été interrompu depuis au moins deux jours. Avant ce délai, les valeurs de l’INR doivent être interprétées avec prudence.

Passage des AVK au dabigatran étexilate :

Les AVK doivent être arrêtés. Le dabigatran étexilate peut être administré dès que l’INR est < 2,0.

Mode d’administration

Ce médicament doit être administré par voie orale.

Les gélules peuvent être prises avec ou sans aliments. Elles doivent être avalées entières avec un verre d’eau pour faciliter la distribution dans l’estomac.

Les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules, car cela pourrait augmenter le risque de saignement (voir rubriques 5.2 et 6.6).

Voie d'administration

orale

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

- Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) chez l’adulte

- DFGe < 50 mL/min/1,73 m² chez les patients pédiatriques

- Saignement évolutif cliniquement significatif

- Lésion ou maladie jugée à risque significatif de saignement majeur. Ceci s’applique à une ulcération gastro-intestinale en cours ou récente, à la présence de néoplasies malignes à haut risque de saignement, à une lésion cérébrale ou rachidienne récente, à une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, à une hémorragie intracrânienne récente, aux varices œsophagiennes connues ou suspectées, aux malformations artérioveineuses, à un anévrisme vasculaire ou à une anomalie vasculaire majeure intrarachidienne ou intracérébrale

- Traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivés de l’héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, apixaban, etc.), sauf dans les circonstances particulières suivantes : changement de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2), administration d’une HNF aux doses nécessaires au maintien de la perméabilité d’un cathéter central veineux ou artériel ou administration d’une HNF pendant l’ablation par cathéter de la fibrillation atriale (voir rubrique 4.5)

- Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d’avoir un impact sur la survie

- Traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants de la P-gp : le kétoconazole administré par voie systémique, la ciclosporine, l’itraconazole, la dronédarone et l’association à dose fixe de glécaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.5)

- Porteurs de prothèses valvulaires cardiaques nécessitant un traitement anticoagulant (voir rubrique 5.1).

Mise en garde et précautions d'emploi

Risque hémorragique

Le dabigatran étexilate doit être utilisé avec prudence chez les sujets présentant un risque hémorragique accru ou en cas d’administration concomitante avec des médicaments altérant l’hémostase par inhibition de l’agrégation plaquettaire. Au cours du traitement, un saignement peut se produire à n’importe quel endroit. Une chute inexpliquée du taux d’hémoglobine et/ou de l’hématocrite ou une baisse de la pression artérielle doivent faire rechercher une source de saignement.

Chez l’adulte, dans les situations de saignements menaçant le pronostic vital ou incontrôlés, lorsqu’une réversion rapide de l’effet anticoagulant du dabigatran est requise, l’agent de réversion spécifique, à savoir l’idarucizumab, est disponible. L’efficacité et la sécurité de l’idarucizumab n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L’hémodialyse permet d’éliminer le dabigatran. Chez les patients adultes, les autres options possibles sont l’administration de sang total frais ou de plasma frais congelé, de concentré de facteurs de coagulation (activés ou non activés), de facteur VIIa recombinant ou de concentrés plaquettaires (voir également rubrique 4.9).

L’administration d’antiagrégants plaquettaires tels que le clopidogrel et l’acide acétylsalicylique (AAS) ou d’antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS), ainsi que la présence d’une œsophagite, d’une gastrite ou d’un reflux gastroœsophagien, augmentent le risque de saignement gastrointestinal (GI).

Facteurs de risque

Le tableau 3 récapitule les facteurs pouvant majorer le risque hémorragique

Tableau 3 : Facteurs pouvant majorer le risque hémorragique

Peu de données sont disponibles chez les patients adultes pesant moins de 50 kg (voir rubrique 5.2).

L’administration concomitante de dabigatran étexilate et d’inhibiteurs de la P-gp n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques, mais pourrait augmenter le risque de saignement (voir rubrique 4.5).

Précautions et prise en charge du risque hémorragique

Pour la prise en charge des complications hémorragiques, voir également rubrique 4.9.

Évaluation du profil bénéfice/risque

L’existence concomitante de lésions, maladies, interventions et/ou traitements pharmacologiques (tels que les AINS, les antiagrégants plaquettaires, les ISRS et les IRSNA, voir rubrique 4.5), qui augmentent de façon significative le risque de saignement majeur nécessite une évaluation attentive du bénéfice et du risque. Le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice est supérieur au risque de saignement.

Les données cliniques concernant les patients pédiatriques présentant des facteurs de risque, notamment les patients présentant une méningite active, une encéphalite ou un abcès intracrânien (voir rubrique 5.1), sont limitées. Chez ces patients, le dabigatran étexilate doit être prescrit uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque de saignement.

Surveillance clinique étroite

Une surveillance étroite à la recherche de signes d’hémorragies ou d’anémie est recommandée pendant toute la durée du traitement, en particulier si des facteurs de risque sont associés (voir tableau 3 ci-dessus).

Une attention particulière est requise lorsque le dabigatran étexilate est administré conjointement à du vérapamil, de l’amiodarone, de la quinidine ou de la clarithromycine (inhibiteurs de la P-gp) et en particulier en cas de saignement, notamment chez les patients qui présentent une fonction rénale diminuée (voir rubrique 4.5).

Une surveillance étroite à la recherche de signes d’hémorragies est recommandée chez les patients traités concomitamment avec des AINS (voir rubrique 4.5).

Arrêt du dabigatran étexilate

Le traitement par dabigatran étexilate doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë (voir également rubrique 4.3).

En cas de survenue d’une hémorragie sévère, le traitement doit être arrêté, l’origine des saignements recherchée et l’utilisation de l’agent de réversion spécifique (idarucizumab) peut être envisagée chez les patients adultes. L’efficacité et la sécurité de l’idarucizumab n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L’hémodialyse permet d’éliminer le dabigatran.

Utilisation d’un inhibiteur de la pompe à protons

L’administration d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) peut être envisagée pour prévenir une hémorragie GI. Chez les patients pédiatriques, les recommandations des Résumés des Caractéristiques du Produit des inhibiteurs de la pompe à protons doivent être suivies.

Analyse des paramètres de coagulation

Bien que, d’une façon générale, l’utilisation de ce médicament ne requiert pas de suivi de l’activité anticoagulante en routine, la mesure de l’anticoagulation liée au dabigatran peut être utile en présence de facteurs de risque additionnels pour déceler une exposition excessive au dabigatran.

La mesure du temps de thrombine (TT) dilué, du temps d’écarine (ECT) et du temps de céphaline activée (TCA) peut fournir des informations utiles, mais leurs résultats doivent être interprétés avec prudence (voir rubrique 5.1) en raison de la variabilité entre les tests.

La mesure de l’INR (international normalised ratio) n’est pas fiable chez les patients traités par dabigatran étexilate, et des élévations faussement positives de l’INR ont été rapportées. De ce fait, la mesure de l’INR ne doit pas être pratiquée.

Le tableau 4 montre les valeurs seuils, à l’état résiduel, des tests de la coagulation pouvant être associées à un risque accru de saignement chez les patients adultes. Les seuils respectifs pour les patients pédiatriques sont inconnus (voir rubrique 5.1).

Tableau 4 : Tests de la coagulation (valeurs résiduelles) pouvant être associés à un risque accru de saignement chez les patients adultes.

Administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus

L’administration de fibrinolytiques pour le traitement des AVC ischémiques aigus peut être envisagée lorsque le patient présente un TT dilué, un temps d’écarine (ECT) ou un TCA ne dépassant pas la limite supérieure de la normale (LSN) selon les fourchettes de référence de chaque laboratoire.

Actes chirurgicaux et interventions

Les patients sous dabigatran étexilate qui subissent un acte chirurgical ou des interventions invasives présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s’avérer nécessaire d’arrêter provisoirement le traitement par dabigatran étexilate dans le cas d’interventions chirurgicales.

Une prudence particulière est nécessaire lorsque le traitement est temporairement arrêté pour une intervention chirurgicale et un suivi de l’activité anticoagulante est recommandé. La clairance du dabigatran chez les patients présentant une insuffisance rénale peut être allongée (voir rubrique 5.2).

Ceci doit être pris en compte avant toute intervention. Dans ce cas, un test de coagulation (voir rubriques 4.4 et 5.1) peut aider à déterminer si l’hémostase est toujours modifiée.

Urgence chirurgicale ou procédures urgentes

Le dabigatran étexilate doit être provisoirement arrêté. L’agent de réversion spécifique du dabigatran (idarucizumab) est disponible pour les patients adultes lorsqu’une réversion rapide de l’effet anticoagulant est requise. L’efficacité et la sécurité de l’idarucizumab n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L’hémodialyse permet d’éliminer le dabigatran.

La réversion du traitement par dabigatran expose ces patients au risque thrombotique lié à leur maladie sous-jacente. Le traitement par dabigatran étexilate peut être réintroduit 24 heures après l’administration d’idarucizumab si l’état du patient est cliniquement stable et si une hémostase adéquate a été obtenue.

Chirurgie/ interventions en urgence différée

Le dabigatran étexilate doit être provisoirement arrêté. Il convient de retarder si possible un acte chirurgical/une intervention au minimum 12 heures après la dernière dose. Si l’intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être augmenté. Ce risque d’hémorragie doit être mesuré par rapport à l’urgence de l’intervention.

Chirurgie programmée

Le traitement par dabigatran étexilate doit être arrêté, si possible, au moins pendant 24 heures avant une intervention invasive ou chirurgicale. Chez les patients présentant un risque plus élevé de saignement ou dans les cas de chirurgies majeures où une hémostase complète est nécessaire, un arrêt du traitement par dabigatran étexilate 2 à 4 jours avant l’intervention doit être envisagé.

Le tableau 5 récapitule les règles d’arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients adultes.

Tableau 5 : Règles d’arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients adultes.

Le tableau 6 récapitule les règles d’arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients pédiatriques.

Tableau 6 : Règles d’arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale chez les patients pédiatriques

Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire

Les interventions telles qu’une rachianesthésie peuvent nécessiter une hémostase complète.

Le risque d’hématome rachidien ou épidural peut être augmenté en cas de geste traumatique ou répété et en cas d’utilisation prolongée de cathéters périduraux. Après le retrait d’un cathéter, un intervalle d’au moins 2 heures doit être respecté pour administrer la première dose de dabigatran étexilate. Une surveillance fréquente des signes neurologiques et des symptômes d’hématome rachidien ou épidural est requise chez ces patients.

Phase post-opératoire

Le traitement par dabigatran étexilate doit être repris dès que possible après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale à condition que la situation clinique le permette et qu’une hémostase adéquate ait été établie.

Les patients à risque de saignement ou les patients à risque de surexposition, notamment les patients présentant une fonction rénale diminuée (voir également tableau 3), doivent être traités avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Patients à haut risque de mortalité chirurgicale et présentant des facteurs de risque intrinsèques d’événements thromboemboliques

Il existe peu de données disponibles sur l’efficacité et la sécurité du dabigatran étexilate chez ces patients qui doivent donc être traités avec prudence.

Chirurgie pour fracture de hanche

Il n’existe pas de donnée concernant l’administration du dabigatran étexilate chez les patients ayant bénéficié d’une chirurgie pour fracture de hanche. Le traitement n’est donc pas recommandé.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant un taux d’enzymes hépatiques supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des principales études. Aucune expérience clinique n’est disponible pour cette sous-population de patients et l’administration de dabigatran étexilate n’est donc pas recommandée dans cette population. Une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique susceptible d’avoir un impact sur la survie sont contre-indiquées (voir rubrique 4.3).

Interaction avec les inducteurs de la P-gp

Une diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran est attendue en cas d’administration concomitante avec des inducteurs de la P-gp, ce qui doit donc être évité (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides

Les anticoagulants oraux à action directe (AOD), dont le dabigatran étexilate, ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d’événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.

Patients atteints de cancer évolutif (ETEV chez les patients pédiatriques)

Les données sur l’efficacité et la sécurité chez les patients pédiatriques atteints de cancer évolutif sont limitées.

Population pédiatrique

Chez certains patients pédiatriques très spécifiques (p. ex., patients présentant une maladie de l’intestin grêle pouvant altérer l’absorption), l’utilisation d’un anticoagulant par voie parentérale doit être envisagée.

Condition de prescription

liste I

Groupe générique

DABIGATRAN ETEXILATE (MESILATE DE) équivalant à DABIGATRAN ETEXILATE 75 mg - PRADAXA 75 mg, gélule

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : 30 plaquette(s) aluminium OPA : polyamide orienté PVC de 1 gélule(s)

Prix : 7.67

Taux de remboursement : 65%

Titulaire : BIOGARAN