Classe médicamenteuse Composition Indications thérapeutiques Posologie et mode d'administration Voie d'administration Contre-indications Mise en garde et précautions d'emploi Condition de prescription Groupe générique Forme pharmaceutique Divers

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BOSENTAN STRAGEN 125 mg, comprimé pelliculé

autres antihypertenseurs | code ATC : C02KX01

Chaque comprimé pelliculé contient 125 mg de bosentan (sous forme de monohydrate).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 54mg de lactose monohydraté.

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans le but d’améliorer la tolérance à l’effort et les symptômes chez les patients en classe fonctionnelle OMS III. L’efficacité a été démontrée dans:

- l’hypertension artérielle pulmonaire primitive (idiopathique et héritable)

- l’hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie sans pathologie interstitielle significative associée

- l’hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale de type shunt gauche droite avec syndrome d’Eisenmenger.

Certaines améliorations ont été également démontrées chez des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire en classe fonctionnelle OMS II (voir rubrique 5.1).

Bosentan est également indiqué pour réduire le nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les patients souffrant de sclérodermie systémique et d’ulcères digitaux évolutifs (voir rubrique 5.1).

Mode d’administration

Les comprimés de Bosentan seront pris par voie orale matin et soir, au cours ou en dehors d’un repas. Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec de l’eau.

Posologie Hypertension artérielle pulmonaire

Le traitement sera initié et surveillé uniquement par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’HTAP.

Une Carte de Signal Patient contenant des informations de sécurité importantes que les patients doivent connaître avant et pendant le traitement par Bosentan est disponible sur le site internet de STRAGEN France.

Adultes

Chez les adultes, le traitement par Bosentan sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, et la posologie sera ensuite augmentée jusqu’à la posologie d’entretien de 125 mg deux fois par jour. Les mêmes recommandations s’appliquent lors de la réintroduction de Bosentan après une interruption de traitement (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques pédiatriques de bosentan chez des enfants âgés de 1 an à 15 ans présentant une hypertension artérielle pulmonaire ont montré que les concentrations plasmatiques du bosentan étaient en moyenne inférieures à celles observées chez les adultes et qu’elles n’étaient pas augmentées lorsque la dose de Bosentan était supérieure à 2mg/kg de poids corporel ou que le nombre de prises passait de deux par jour à trois par jour (voir rubrique 5.2). Aussi, il n’est pas attendu de bénéfice clinique supplémentaire avec une augmentation de la dose ou du nombre de prises quotidiennes.

Au vu de ces résultats pharmacocinétiques, la posologie recommandée à l’initiation du traitement et celle d’entretien chez les enfants atteints d’HTAP âgés de 1 an et plus est de 2 mg/kg matin et soir.

Chez les nouveau-nés présentant une hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (HTPPN), le bénéfice de l’ajout du bosentan dans la prise en charge thérapeutique standard n’a pas été établi. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Conduite à tenir en cas de détérioration clinique de l’HTAP

En cas de détérioration clinique (telle que la diminution du test de marche de 6 minutes d’au moins 10 % par rapport à la mesure avant traitement) et ce malgré un traitement par Bosentan pendant au moins 8 semaines (posologie d’entretien administrée pendant au moins 4 semaines), un autre traitement devra être envisagé. Cependant, certains patients qui n’ont montré aucune réponse après 8 semaines de traitement par Bosentan, peuvent répondre favorablement après 4 à 8 semaines supplémentaires de traitement.

En cas de détérioration clinique tardive malgré un traitement par Bosentan (après plusieurs mois de traitement), la prise en charge thérapeutique devra être réévaluée. La tolérance à l’effort de certains patients répondant insuffisamment à la dose de 125 mg deux fois par jour de Bosentan, peut parfois être légèrement améliorée après augmentation de la posologie à 250 mg deux fois par jour. Le rapport bénéfice/risque de la conduite thérapeutique envisagée devra alors être soigneusement évalué en tenant compte du fait que la toxicité hépatique du bosentan est dose-dépendante (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Interruption du traitement

Il existe peu de données concernant les conséquences de l’interruption brutale du traitement par Bosentan chez les patients atteints d’HTAP. Aucune observation n’a suggéré un effet rebond. Toutefois, afin d’éviter une détérioration clinique conséquente d’un potentiel effet rebond, une diminution progressive de la posologie (diminution de moitié de la dose pendant 3 à 7 jours) est recommandée avant d’interrompre le traitement. Une surveillance accrue est recommandée pendant cette période.

Si l’arrêt du traitement par Bosentan est envisagé, cet arrêt doit être progressif, parallèlement à l’initiation du nouveau traitement.

Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux évolutifs

Le traitement sera initié et surveillé uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de la sclérodermie systémique.

Le traitement par Bosentan sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines et la posologie sera ensuite augmentée jusqu’à la posologie d’entretien de 125 mg deux fois par jour. Les mêmes recommandations s’appliquent lors de la réintroduction de Bosentan après une interruption du traitement (voir rubrique 4.4).

L’expérience acquise dans cette indication, dans le cadre des études cliniques contrôlées, est limitée à 6 mois (voir rubrique 5.1).

La réponse du patient au traitement et la nécessité de poursuivre le traitement doivent être réévaluées sur une base régulière. Une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque doit être faite en prenant en considération la toxicité hépatique du bosentan (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Il n’y a pas de données de sécurité d’emploi et d’efficacité chez les patients âgés de moins de 18 ans. La pharmacocinétique de Bosentan n’a pas été étudiée chez les jeunes enfants atteints de cette pathologie.

Populations à risque

Insuffisance hépatique

Bosentan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients en dialyse (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.

orale

- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Insuffisance hépatique modérée à sévère correspondant à la classe B ou C de la classification de Child-Pugh (voir rubrique 5.2)

- Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou alanine aminotransférase (ALAT), supérieurs à 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) avant la mise en route du traitement (voir rubrique 4.4)

- Association à la cyclosporine A (voir rubrique 4.5)

- Grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)

- Femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes fiables de contraception (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.6)

L’efficacité de Bosentan n’a pas été établie chez les patients atteints d’HTAP sévère. En cas de dégradation de l’état clinique, le relais par un autre traitement recommandé dans les stades sévères de la maladie (tel que l’époprosténol) sera envisagé (voir rubrique 4.2).

Le rapport bénéfice/risque du bosentan n’a pas été établi chez les patients atteints d’HTAP de classe fonctionnelle OMS I.

Le traitement par Bosentan ne sera initié que si la pression artérielle systémique systolique est supérieure à 85 mmHg.

Il n’a pas été démontré que Bosentan a un effet bénéfique sur la cicatrisation des ulcères digitaux existants.

Fonctions hépatiques

L’augmentation des taux sériques d’aminotransférases hépatiques, aspartate et alanine aminotransférases (ASAT et/ou ALAT), observée avec le bosentan est dose-dépendante. Ces anomalies du bilan hépatique apparaissent généralement au cours des 26 premières semaines de traitement mais peuvent également apparaître plus tardivement au cours du traitement (voir rubrique 4.8). Cette augmentation de l’activité sérique des transaminases pourrait être en partie liée à une inhibition compétitive de l’élimination des sels biliaires par les hépatocytes. D’autres mécanismes qui n’ont pas encore été clairement déterminés pourraient également être impliqués quand apparaît une perturbation des fonctions hépatiques. Un mécanisme immunoallergique ou la possibilité d’une accumulation du bosentan dans les hépatocytes entraînant une cytolyse et un risque potentiel d’atteinte hépatique sévère ne peuvent être écartés. De plus, la prise concomitante de médicaments inhibant la BSEP (Bile Salt Export Pump), tels que la rifampicine, le glibenclamide et la cyclosporine A (voir rubriques 4.3 et 4.5), peut augmenter le risque d’atteinte hépatique. Cependant peu de données sont disponibles.

Les aminotransférases hépatiques sériques seront dosées avant le début du traitement puis tous les mois pendant toute la durée du traitement. De plus, un dosage sérique des aminotransférases hépatiques doit être réalisé 2 semaines après toute augmentation de posologie.

Recommandations en cas d’augmentation des taux sériques d’ALAT/ASAT

Taux d’ALAT/ASAT Recommandations pour le traitement et la surveillance

> 3 et ≤ 5 LSN Le résultat doit être confirmé par un second bilan hépatique ; si l’augmentation est confirmée, une décision doit être prise au cas par cas pour, soit continuer le traitement par Bosentan, éventuellement à une posologie réduite, soit arrêter le traitement par Bosentan (voir rubrique 4.2). Le contrôle des aminotransférases doit être poursuivi au moins toutes les 2 semaines. Si les taux reviennent à leurs valeurs de base, la poursuite ou la réintroduction de Bosentan devra être envisagée selon les modalités décrites ci-dessous.

> 5 et ≤ 8 LSN Le résultat doit être confirmé par un second bilan hépatique ; si l’augmentation est confirmée, le traitement doit être arrêté et les aminotransférases contrôlées au moins toutes les 2 semaines. Si les taux de transaminases reviennent à leurs valeurs de base, la réintroduction de Bosentan pourra être envisagée en respectant les modalités décrites ci-dessous.

> 8 LSN Le traitement doit être arrêté et Bosentan ne doit pas être réintroduit.

Dans le cas de signes cliniques évocateurs d’une atteinte hépatique (nausées, vomissements, fièvre, douleurs abdominales, ictère, asthénie, syndrome grippal [arthralgies, myalgies, fièvre]), l’administration de Bosentan doit être interrompue et le traitement ne doit pas être repris.

Réintroduction du traitement :

La reprise du traitement par Bosentan après son interruption ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel prévaut sur le risque encouru et lorsque les taux sériques des aminotransférases sont revenus à leurs valeurs de base. L’avis d’un hépatologue est recommandé. Lors de la réintroduction de Bosentan, il conviendra de respecter les recommandations détaillées dans la rubrique 4.2.

Les taux d’aminotransférases sériques doivent être vérifiés dans les 3 jours suivant la reprise du traitement, puis après 2 semaines, puis selon les recommandations ci-dessus.

LSN = limite supérieure de la normale

Taux d’hémoglobine

Des cas de diminutions dose-dépendantes du taux d’hémoglobine ont été observés au cours du traitement par bosentan (voir rubrique 4.8). Dans les essais contrôlés contre placebo, les diminutions du taux d’hémoglobine induites par le bosentan se stabilisaient dans les 4 à 12 premières semaines de traitement. Il est recommandé de contrôler les taux d’hémoglobine avant le début du traitement, tous les mois pendant les 4 premiers mois de traitement puis tous les trimestres. Si une diminution cliniquement significative du taux d’hémoglobine est observée, un bilan clinique et des examens complémentaires doivent être réalisés afin d’en préciser la cause et de déterminer la conduite thérapeutique à envisager. Depuis la commercialisation, des cas d’anémie nécessitant des transfusions sanguines ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Femmes en âge de procréer

Bosentan peut rendre inefficace une contraception hormonale. Compte tenu, d’une part, du risque d’aggravation de l’hypertension artérielle pulmonaire par la grossesse et, d’autre part, des effets tératogènes du bosentan chez l’animal : un traitement par Bosentan ne doit pas être initié chez les femmes en âge de procréer sauf si elles utilisent une méthode de contraception fiable et si le résultat du test de grossesse réalisé avant la mise sous traitement est négatif, une contraception hormonale ne doit pas être la seule méthode contraceptive utilisée pendant le traitement par Bosentan, il est recommandé de réaliser un test de grossesse chaque mois afin de pouvoir détecter une éventuelle grossesse le plus précocement possible.

Pour plus d’informations, se référer aux rubriques 4.5 et 4.6.

Maladie pulmonaire veino-occlusive

Des cas d’œdème pulmonaire ont été rapportés lors de l’administration de médicaments vasodilatateurs (principalement des prostacyclines) chez des patients souffrant de maladie pulmonaire veino-occlusive. Par conséquent, si des signes d’œdème pulmonaire apparaissent au cours de l’administration de Bosentan chez des patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire, la possibilité d’une maladie veino-occlusive associée doit être évoquée. Lors de la période de surveillance ayant suivi la date de première commercialisation, de rares cas d’œdème pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par Bosentan chez qui un diagnostic de maladie pulmonaire veino-occlusive était suspecté.

Patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire associée à une insuffisance cardiaque ventriculaire gauche

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez des patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire associée à une insuffisance cardiaque ventriculaire gauche. Toutefois, 1 611 patients (804 patients traités par le bosentan et 807 patients traités par placebo) souffrant d’insuffisance cardiaque chronique sévère ont été traités pendant une durée moyenne de 1,5 an dans un essai randomisé contre placebo (Essai AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Dans cet essai, il a été observé une augmentation de l’incidence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chronique au cours des 4 à 8 premières semaines de traitement par bosentan, probablement en raison d’une augmentation de la rétention hydrosodée. Les manifestations signalées dans cet essai témoignant d’une rétention hydrosodée étaient une augmentation de poids à la phase précoce, une diminution du taux d’hémoglobine et une augmentation de l’incidence des œdèmes des membres inférieurs. A la fin de cet essai, il n’a été observé aucune différence sur le nombre total d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque ou sur la mortalité, entre le groupe de patients traités par le bosentan et le groupe de patients traités par placebo. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les signes de rétention hydrosodée (par ex. : prise de poids), en particulier chez les patients présentant une dysfonction systolique sévère. En cas d’apparition de signes évocateurs d’une rétention hydrosodée, l’augmentation ou la mise en route d’un traitement diurétique sont recommandées. Un traitement diurétique doit être envisagé d’emblée chez les patients présentant des signes de rétention hydrosodée avant le début du traitement par Bosentan.

Hypertension artérielle pulmonaire associée à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

Il existe des données limitées provenant d’études cliniques sur l’utilisation de Bosentan chez des patients souffrant d’HTAP associée à l’infection par le VIH, traités par des médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1). Une étude spécifique d’interaction entre le bosentan et l’association lopinavir + ritonavir chez des volontaires sains a mis en évidence une augmentation des concentrations plasmatiques du bosentan, dont les valeurs maximales ont été observées au cours des 4 premiers jours de traitement (voir rubrique 4.5). Lors de l’initiation d’un traitement par Bosentan chez des patients qui nécessitent un traitement par des inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir, il convient de rester vigilant tout particulièrement en ce qui concerne le risque éventuel d’hypotension ou d’altération du bilan hépatique. Une augmentation du risque de toxicité hépatique à long terme et des événements indésirables hématologiques ne peut être écartée quand Bosentan est utilisé en association avec des médicaments antirétroviraux. En raison de la possibilité d’interactions liées à l’effet inducteur du bosentan sur le CYP450 (voir rubrique 4.5), susceptibles d’affecter l’efficacité du traitement antirétroviral, ces patients doivent également être surveillés attentivement en ce qui concerne le contrôle de leur infection par le VIH.

Hypertension pulmonaire due à une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Une étude exploratoire, non contrôlée, ayant pour objectif l’évaluation de la sécurité du bosentan, a été conduite pendant 12 semaines chez 11 patients atteints d’hypertension pulmonaire due à une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère (stade III de la classification de GOLD). Une augmentation de la ventilation minute et une diminution de la saturation artérielle en oxygène ont été observées, et l’événement indésirable le plus fréquent était la dyspnée régressant à l’arrêt du bosentan.

Utilisation concomitante avec d’autres médicaments

L’utilisation concomitante de Bosentan et de cyclosporine A est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante de Bosentan avec du glibenclamide, du fluconazole et de la rifampicine n’est pas recommandée. Pour plus de détails, se référer à la rubrique 4.5.

L’administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A4 et d’un inhibiteur du CYP2C9 doit être évitée pendant le traitement par Bosentan (voir rubrique 4.5).

Intolérance au lactose

BOSENTAN STRAGEN 125 mg, comprimé pelliculé contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium c‘est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

BOSENTAN MONOHYDRATÉ équivalant à BOSENTAN 125 mg - TRACLEER 125 mg, comprimé pelliculé

Liste des médicaments de ce groupe de générique.

Non renseigné

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : plaquette(s) aluminium PVC de 56 comprimé(s)

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : STRAGEN-FRANCE

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