Classe médicamenteuse

Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase | code ATC : J05AE10

Composition

Darunavir............................................................................................................................. 800 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Indications thérapeutiques

DARUNAVIR TEVA, co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).

DARUNAVIR TEVA 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées au traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes et la population pédiatrique à partir de l’âge de 3 ans et pesant au moins 40 kg :

- naïfs de traitement antirétroviral (ARV) (voir rubrique 4.2) ;

- pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellules/L. Lors de l’instauration d’un traitement par DARUNAVIR TEVA chez des patients pré-traités par des ARV, l’utilisation de DARUNAVIR TEVA doit être guidée par un test de résistance génotypique (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 5.1).

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH. Les patients doivent être informés qu’après initiation du traitement par DARUNAVIR TEVA, ils ne doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l’avis de leur médecin.

Le profil d’interaction du darunavir varie si le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique (booster). Ainsi, les contre-indications et les recommandations concernant l’administration concomitante de médicaments avec le darunavir peuvent être différentes si le booster pharmacocinétique associé est le ritonavir (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Posologie

DARUNAVIR TEVA doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir, le cas échéant, doit donc être consulté avant l’instauration d’un traitement par DARUNAVIR TEVA.

D’autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent s’avérer plus appropriés en cas d’administration à des patients pédiatriques ou à des patients dans l’incapacité d’avaler les comprimés de darunavir.

Patients adultes naïfs d’ARV

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, administrée avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas. DARUNAVIR TEVA 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.

Patients adultes pré-traités par des ARV

Les posologies recommandées sont les suivantes :

- Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (MAR-DRV)* et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/L (voir rubrique 4.1), la posologie de 800 mg une fois par jour associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas, peut être utilisée. DARUNAVIR TEVA 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.

- Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV ou lorsque le test de résistance génotypique VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour associée à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit des autres dosages disponibles pour les comprimés de darunavir.

- * MAR-DRV : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Les comprimés de 800 mg de darunavir peuvent être utilisés pour mettre en place le schéma thérapeutique de 800 mg une fois par jour.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg).

- Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (MAR-DRV)* et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10⁶ cellules/L (voir rubrique 4.1), une posologie de 800 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour à prendre au cours d’un repas, peut être utilisée. DARUNAVIR TEVA 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir une posologie de 800 mg une fois par jour.

- Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV, ou si le test de résistance génotypique du VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est décrite dans le Résumé des Caractéristiques du Produit des autres dosages disponibles pour les comprimés de darunavir.

Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses

Si une dose de DARUNAVIR TEVA et/ou de ritonavir une fois par jour est oubliée dans les 12 heures qui suivent l’horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de DARUNAVIR TEVA et de ritonavir avec de la nourriture. Si l’oubli a été noté plus de 12 heures après l’horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie du darunavir en présence de ritonavir et de l’intervalle de dose recommandé d’environ 24 heures.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de DARUNAVIR TEVA associé à du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de 4 heures après la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose de DARUNAVIR TEVA associé à du ritonavir jusqu’à la prochaine prise prévue.

Populations particulières

Personnes âgées

L’information disponible est limitée dans cette population, par conséquent le darunavir doit être utilisé avec précaution dans cette tranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B) ; cependant, le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi le darunavir ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire avec darunavir/ritonavir chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Le darunavir ne doit pas être utilisé chez les enfants

- Agés de moins de 3 ans, en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3), ou,

- de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la dose à utiliser chez cette population n’a pas été établie chez un nombre suffisant de patients (voir rubrique 5.1).

DARUNAVIR TEVA 800 mg comprimés n’est pas adapté à cette population de patients. D’autres formulations sont disponibles, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit des autres dosages disponibles pour les comprimés de darunavir.

Grossesse et période post-partum

Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et la période post-partum. Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Mode d’administration

Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre le darunavir avec une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n'a pas d'influence sur l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

Voie d'administration

orale

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).

La co-administration avec l’un des médicaments suivants, en raison de la diminution attendue des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir et du risque de pertede l’effet thérapeutique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par le ritonavir :

- L’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).

- Les inducteurs puissants du CYP3A : la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). La co-administration est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et un développement de résistance (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Le darunavir boosté par le ritonavir inhibe l’élimination des substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A ce qui entraîne une augmentation de l’exposition au médicament co-administré.

Par conséquent, l’administration concomitante avec ces médicaments pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques est associée à des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital est contre-indiquée (ceci s’applique au darunavir boosté par le ritonavir). Ces substances actives incluent, par exemple :

- alfuzosine ;

- amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine ;

- astémizole, terfénadine ;

- colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients atteints d’insuffisances rénale et/ou hépatique (voir rubrique 4.5) ;

- les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergonovine) ;

- elbasvir/grazoprévir ;

- cisapride ;

- dapoxétine ;

- dompéridone ;

- naloxegol ;

- lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5) ;

- triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5) ;

- sildénafil - lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, avanafil ;

- simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5) ;

- ticagrelor (voir rubrique 4.5).

Mise en garde et précautions d'emploi

Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d’absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.

Le darunavir doit toujours être pris par voie orale avec une faible dose de ritonavir, utilisé comme booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir, le cas échéant, doit par conséquent être consulté avant de débuter un traitement avec du darunavir.

L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique 4.2 n’a pas modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n’est pas recommandé de changer la posologie du ritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α₁-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicaments fortement liés à l’α₁-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).

Patients pré-traités par des ARV – posologie en une fois par jour

Chez les patients pré-traités par des ARV, le darunavir en association avec une faible dose de ritonavir une fois par jour ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir (MAR-DRV) ou ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/mL ou un taux de CD4+ < 100 x 10⁶ cellules/L (voir rubrique 4.2). Les associations avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été étudiées dans cette population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’utilisation du darunavir n’est pas recommandée chez la population pédiatrique d’âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques 4.2 et 5.3).

Grossesse

Le darunavir/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitements concomitants pouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Personnes âgées

L’information disponible sur l’utilisation du darunavir chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant limitée, le darunavir doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions cutanées sévères

Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N = 3 063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont été rapportées chez 0,4 % des patients.

La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms) et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement (< 0,1 %) rapportée et depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par darunavir/ritonavir doit être immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportant darunavir/ritonavir + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant darunavir/ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans darunavir (voir rubrique 4.8).

Le darunavir possède un radical sulfonamide. Le darunavir doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.

Hépatotoxicité

La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été rapportée avec le darunavir. Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N = 3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5 % des patients recevant un traitement par une association d’antirétroviraux incluant le darunavir/ritonavir. Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active présentent un risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables hépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par darunavir utilisé en association avec une faible dose de ritonavir et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques d’ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par darunavir utilisé en association avec une faible dose de ritonavir, chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation des transaminases pré-existante avant le traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant le darunavir utilisé en association avec une faible dose de ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. Le darunavir est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir libre, le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés de façon significative lors d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés de la possibilité d’augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH et/ou après un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpes simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8).

Interactions avec d’autres médicaments

Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les interactions avec les autres médicaments, voir rubrique 4.5.

Booster pharmacocinétique et médicaments concomitants

L’association d’éfavirenz avec le darunavir boosté peut entraîner une C_min sub-optimale de darunavir. Si l’éfavirenz est utilisé en association avec le darunavir, la posologie de 600/100 mg deux fois par jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit des autres dosages disponibles pour les comprimés de darunavir (voir rubrique 4.5).

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voir rubriques 4.3 et 4.5).

Condition de prescription

prescription initiale hospitalière annuelle

Groupe générique

DARUNAVIR (ETHANOLATE DE) équivalant à DARUNAVIR 800 mg - DARUNAVIR (PROPYLENE GLYCOLATE DE) équivalant à DARUNAVIR 800 mg - DARUNAVIR 800 mg - PREZISTA 800 mg, comprimé pelliculé

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : 30 plaquette(s) PVC (ACLAR RX) polytrifluorochloroéthylène PVC-Aluminium de 1 comprimé(s)

Prix : 161.26

Taux de remboursement : 100%

Titulaire : TEVA (PAYS-BAS)