Classe médicamenteuse

Antinéoplasiques | Code ATC : L01BA01

Composition

Méthotrexate......................................................................................................................... 2,5 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Indications thérapeutiques

- Leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) en traitement d’entretien chez les adultes et les patients pédiatriques.

- Psoriasis de l'adulte :

• psoriasis en grandes plaques, étendu et résistant aux thérapeutiques classiques (puvathérapie, rétinoïdes),

• érythrodermie psoriasique,

• psoriasis pustuleux généralisé.

Compte-tenu des incertitudes sur la tolérance à long terme, l'utilisation avant l'âge de 50 ans doit être soigneusement pesée.

- Polyarthrite rhumatoïde active.

Posologie et mode d'administration

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate.

Posologie

L’attention des patients doit être attirée sur le respect de la dose prescrite et sur le danger d’une prise quotidienne. Aussi, il est recommandé de préciser sur l’ordonnance le jour de la semaine où NOVATREX doit être administré (voir rubrique 4.4).

Le prescripteur doit s’assurer que les patients ou soignants sont capables de suivre le schéma d’administration hebdomadaire.

1 / Leucémies aiguës lymphoblastiques en traitement d’entretien

Adultes : 20 à 40 mg/m² une fois par semaine.

Patients pédiatriques : 20 mg/m² une fois par semaine.

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l’ordonnance.

Les comprimés de NOVATREX 2, 5 mg ne doivent pas être administrés aux patients pédiatriques incapables d’avaler les comprimés en toute sécurité.

Remarque : Les posologies varient selon les protocoles ; elles doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique.

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients pédiatriques. Le traitement doit respecter les protocoles thérapeutiques actuellement publiés pour les patients pédiatriques.

Les dosages sont généralement déterminés en fonction de la surface corporelle du patient et le traitement d’entretien représente un traitement au long cours.

2/ Dermatologie :

7,5 à 25 mg par semaine, soit 3 à 10 comprimés par semaine, en une prise unique.

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l’ordonnance.

3/ Rhumatologie :

Quelle que soit l’indication, l’institution du traitement et ses ajustements doivent être effectués de façon progressive par paliers de 2,5 à 5 mg par semaine durant 4 à 6 semaines, sans dépasser 25 mg par semaine.

Supplémentation en acide folique :

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, une supplémentation en acide folique ou en acide folinique pourrait réduire la toxicité du méthotrexate telle que les symptômes gastro-intestinaux, une stomatite, une alopécie, et une augmentation des enzymes hépatiques.

Une supplémentation en acide folique, à une dose ≥ 5 mg/semaine, est recommandée lors d’un traitement par méthotrexate (même à faible dose).

Quel que soit le schéma d’administration de l’acide folique choisi, l’acide folique ne doit pas être pris le jour de l’administration hebdomadaire de méthotrexate.

Avant la supplémentation en acide folique, il est recommandé de contrôler les taux en vitamine B12, en particulier chez les adultes âgés de plus de 50 ans, puisque l’administration d’acide folique peut masquer une déficience en vitamine B12.

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale – ajustements de dose

Le méthotrexate est largement excrété par les reins et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le médecin peut avoir besoin d’ajuster la dose pour éviter l’accumulation de médicament. Le tableau ci-dessous indique les doses de départ recommandées chez les patients insuffisants rénaux ; le dosage peut nécessiter un ajustement supplémentaire en raison de la grande variabilité pharmacocinétique en fonction des personnes.

Mode d’administration

Voie orale

Voie d'administration

orale

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

- insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) (voir rubrique 4.2 et 4.4),

- atteinte hépatique sévère, insuffisance hépatocellulaire (voir rubrique 4.4),

- insuffisance respiratoire chronique,

- allaitement (voir rubrique 4.6),

- grossesse dans des indications non oncologiques (voir rubrique 4.6),

- en association avec les vaccins vivants atténués, le probénécide, le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), l’acitrétine, l’acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine (voir rubrique 4.5),

- syndrome d’immunodéficience acquise,

- hypersensibilité au méthotrexate ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Mise en garde et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l’ordonnance.

Le prescripteur doit s’assurer que les patients comprennent bien que NOVATREX (méthotrexate) doit être pris uniquement une fois par semaine.

Les patients doivent être informés de l’importance de respecter les prises hebdomadaires uniques.

L’attention des patients doit être attirée sur le rythme hebdomadaire de l’administration du méthotrexate (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d’une toxicité potentiellement fatale du fait de la prise de méthotrexate quotidienne (voir rubrique 4.9) au lieu d’hebdomadaire, en particulier chez les patients âgés. Il est recommandé de préciser sur l’ordonnance le jour de la semaine où NOVATREX doit être administré, afin d’éviter toute confusion pouvant entrainer un surdosage accidentel.

Les patients doivent être informés des bénéfices et des risques potentiels liés à l’utilisation du méthotrexate (y compris des signes et des symptômes précoces de toxicité), de la nécessité de consulter rapidement leur médecin en cas d’apparition de ces signes ou symptômes et de la nécessité d’une surveillance étroite, incluant des analyses biologiques périodiques pour contrôler la toxicité du médicament.

Chez les patients fumeurs et/ou atteints de certaines affections broncho-pulmonaires, en particulier dilatation des bronches ou fibrose, il est conseillé d’évaluer la fonction respiratoire avant l’instauration du traitement. Dans tous les cas, une radiographie pulmonaire doit être pratiquée avant de débuter le traitement par méthotrexate.

Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate, incluant la pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, peut survenir tout au long du traitement et même à de faibles doses. Celle-ci n’est pas toujours complètement réversible. Les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde courent le risque de développer un poumon rhumatoïde, souvent associé à une pneumopathie interstitielle. Le méthotrexate peut exacerber cette pathologie pulmonaire sous-jacente. L’apparition de symptômes évocateurs (toux sèche, dyspnée, fièvre) doit donner lieu à des investigations appropriées et, si nécessaire, à l’arrêt du traitement.

En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vascularite et à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.

En raison de ses propriétés immunodépressives, le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystis carinii. Il importe donc :

- de rechercher un foyer infectieux et, le cas échéant, de l’éradiquer avant la mise en route du traitement,

- d’assurer une surveillance régulière, la survenue d’une infection étant possible tout au long du traitement.

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d’ulcérations digestives évolutives. La survenue d’une stomatite sévère ou d’ulcérations digestives impose l’arrêt du traitement.

Comme d’autres médicaments cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un « syndrome de lyse tumorale » chez les patients atteints de tumeurs à croissance rapide. Des mesures de soutien et pharmacologiques appropriées peuvent prévenir ou atténuer cette complication.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entrainer une altération de la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel et une aménorrhée chez les humains pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci, affectant la spermatogénèse et l’ovogenèse durant la période de son administration – effets qui semblent être réversibles après l’interruption du traitement (voir rubriques 4.6 et 4.8).

Tératogénicité – risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des malformations fœtales chez les humains. Par conséquent, les effets potentiels sur la reproduction, les fausses couches et les malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6). Pour des indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser NOVATREX. Si des femmes en âge de procréer sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique 4.6. Des cas de dépressions médullaires sévères inattendues (certaines d’issue fatale), d’aplasies médullaires et une toxicité gastro-intestinale ont été rapportées lors de l’administration concomitante de méthotrexate et d’AINS (voir rubrique 4.5).

Des cas de fibroses hépatiques et de cirrhoses ont été rapportés lors de l’utilisation prolongée de faibles doses de méthotrexate. Ces complications peuvent ou non être associées à des symptômes cliniques ou des anomalies des tests hépatiques.

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ou d’aggravation d’infection par le virus de l’hépatite C ont été rapportés, parfois d’évolution fatale. Certains cas étant apparus après l’arrêt du méthotrexate.

Chez les patients ayant des antécédents d’hépatite B ou C, des taux élevés d’anticorps, d’antigènes et une PCR positive (présence d’ADN viral) doivent faire retarder la mise en route du traitement.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Le méthotrexate est déconseillé en association avec la phénytoïne (fosphénytoïne), les pénicillines, le tadézolide, la ciprofloxacine, l’olaparib et le protoxyde d’azote.

Le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine est déconseillé avec le kétoprofène, avec les autres AINS, les antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons (voir rubrique 4.5).

Précautions d’emploi

Le traitement par méthotrexate nécessite une surveillance étroite des patients. La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose ou de la fréquence d’administration ; les effets indésirables peuvent cependant survenir à toutes les posologies et tout au long du traitement.

La plupart de ces effets sont réversibles s’ils sont détectés précocement et lorsqu’ils surviennent, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté.

La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit être effectuée avec précaution, seulement en cas de nécessité après évaluation soigneuse du bénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risque de récidive de la toxicité.

Une surveillance biologique régulière est nécessaire

- pour l’état hématologique (NFS, plaquettes) : surveillance tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois puis mensuelle ;

- pour l’état rénal (urée, créatinine), pour l’état hépatique (albumine, transaminases, bilirubine) : surveillance mensuelle.

Une surveillance plus fréquente est nécessaire pendant le traitement antinéoplasique.

Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomes malins peuvent survenir. Après l’arrêt du méthotrexate, ces lymphomes peuvent régresser spontanément et donc ne pas nécessiter de traitement cytotoxique. Dans le cas contraire, un traitement cytotoxique approprié doit être instauré.

Supplémentation en acide folique

Une carence en folates peut augmenter la toxicité du méthotrexate.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, une supplémentation en acide folique ou en acide folinique pourrait réduire la toxicité du méthotrexate telle que les symptômes gastro-intestinaux, une stomatite, une alopécie, et une augmentation des enzymes hépatiques.

Une supplémentation en acide folique à une dose ≥ 5 mg/semaine, est recommandée lors d’un traitement par méthotrexate (même à faible dose). Quel que soit le schéma d’administration de l’acide folique choisi, l’acide folique ne doit pas être pris le jour de l’administration hebdomadaire de méthotrexate.

Avant la supplémentation en acide folique, il est recommandé de contrôler les taux en vitamine B12, en particulier chez les adultes âgés de plus de 50 ans, puisque l’administration d’acide folique peut masquer une déficience en vitamine B12.

Toxicité gastro-intestinale

En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant une déshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusqu’à complet rétablissement.

Toxicité hématologique

Le méthotrexate peut induire une cytopénie isolée (anémie, neutropénie ou thrombopénie), voire une pancytopénie ou une aplasie médullaire. Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un dysfonctionnement hématopoïétique préexistant (voir rubrique 4.5). Des séquelles cliniques, telles qu’une fièvre, des infections et une hémorragie dans diverses localisations sont susceptibles de se produire. Le méthotrexate doit être immédiatement arrêté en cas de modification significative de la numération formule sanguine.

Toxicité hépatique

Le méthotrexate peut induire des hépatites aiguës, parfois précoces, et une fibrose, voire une cirrhose lors de son utilisation prolongée (généralement > 2 ans).

En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandé d'éviter de consommer de l'alcool au cours du traitement.

Parmi les facteurs prédisposant à la cirrhose, on note la dose cumulée totale de méthotrexate (en règle générale > 1,5 g), la prise d’alcool, l’obésité, le diabète et un âge avancé. Une hépatite chronique de type B ou C pourrait également potentialiser ce risque (à rechercher de principe avant de débuter le traitement).

Etats infectieux et immunologiques

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d’infection en cours. Le méthotrexate est contre-indiqué dans les syndromes d’immunodéficience acquise. Dans les autres cas de déficit immunitaire, le rapport bénéfice/risque du méthotrexate doit être soigneusement évalué avant l’administration.

Des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent survenir. L’éventualité d’une pneumonie à Pneumocystis carinii doit être évoquée chez un patient présentant des symptômes pulmonaires.

Vaccination

La vaccination par des vaccins vivants est contre-indiquée. Des cas de disséminations après utilisation de vaccins vivants atténués (rubéole, variole) ont été rapportés.

Neurologie :

Des cas de leucoencéphalopathie décrits après plusieurs années de traitement, parfois fatals, ont aussi été rapportés chez des patients ayant reçu du méthotrexate par voie orale.

En cas d’apparition de symptômes évocateurs d’une leucoencéphalopathie, il est impératif de suspendre le traitement, et de pratiquer des examens complémentaires (IRM en particulier).

Toxicité pulmonaire

Des signes pulmonaires tels qu’une toux, pouvant être sèche, de la fièvre, une douleur thoracique, une dyspnée, une hypoxie, un infiltrat sur une radiographie du thorax ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate, peuvent être le signe d’une affection potentiellement dangereuse nécessitant une hospitalisation. Ce type de symptomatologie doit faire l’objet d’investigations appropriées et si nécessaire d’une interruption du traitement. Une atteinte pulmonaire peut survenir à toutes les posologies. Une pathologie infectieuse pulmonaire doit être éliminée.

Toxicité rénale

Le traitement par méthotrexate doit être entrepris avec la plus grande précaution et à des doses réduites chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, car cette affection ralentit l’élimination du méthotrexate.

Comme le méthotrexate est éliminé principalement par les reins, il faut s’attendre à des concentrations sériques accrues en présence d’une insuffisance rénale, ce qui peut entraîner des effets indésirables graves.

S’il y a une suspicion d’altération de la fonction rénale (par exemple chez les sujets âgés), la surveillance devrait avoir lieu à des intervalles plus courts. Ceci s’applique en particulier lorsque des médicaments qui affectent l’élimination du méthotrexate, ou qui causent des lésions rénales (par exemple des AINS) ou qui peuvent potentiellement conduire à une altération de l’hématopoïèse, sont administrés de manière concomitante.

Si des facteurs de risque tels que des troubles de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale légère, sont présents, l’administration concomitante avec des AINS n’est pas recommandée. La déshydratation peut également intensifier la toxicité du méthotrexate.

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et d’une forte dose de méthotrexate doit, si possible, être évitée et la prudence est de mise chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale.

Toxicité cutanée

Des réactions cutanées sévères dont certaines d’issue fatale ont été rapportées dans les jours ayant suivi l’administration du méthotrexate.

Surveillance clinique et biologique

Les patients sous méthotrexate doivent être régulièrement surveillés afin de détecter rapidement l’apparition d’effets indésirables.

Avant la mise en route du traitement, les examens suivants doivent être effectués : numération formule sanguine et plaquettaire, dosage des enzymes hépatiques, dépistage d’une infection par le virus de l’hépatite B ou C, évaluation de la fonction rénale et radiographie du thorax.

Test de la fonction rénale

Une évaluation régulière de la fonction rénale est recommandée en raison de la néphrotoxicité potentielle du méthotrexate et de la nécessité d’ajuster la posologie, voire d’arrêter le traitement par méthotrexate, en cas de dégradation de la fonction rénale, qu’elle soit liée ou non au méthotrexate.

Tests de la fonction hépatique

Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être interrompu en cas d’anomalies persistantes ou significatives des tests de la fonction hépatique, d’autres investigations non invasives de la fibrose hépatique ou de biopsies du foie.

Des augmentations temporaires des transaminases jusqu’à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez des patients à une fréquence de 13 – 20 %. Une élévation persistante des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l’albumine sérique peut évoquer une hépatotoxicité sévère. En cas d’augmentation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d’arrêter le traitement.

Les modifications histologiques, la fibrose et plus rarement la cirrhose du foie peuvent ne pas être précédées d’une anomalie des tests de la fonction hépatique. Il existe des cas de cirrhose où les transaminases sont normales. Par conséquent, des méthodes diagnostiques non invasives pour la surveillance de l’état du foie doivent être envisagées, en plus des tests de la fonction hépatique. La biopsie du foie doit être envisagée au cas par cas en tenant compte des comorbidités du patient, de ses antécédents médicaux et des risques liés à la biopsie. Les facteurs de risque d’hépatotoxicité comprennent une consommation d’alcool antérieure excessive, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, le diabète sucré, l’obésité, un contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques et un traitement prolongé par le méthotrexate.

Aucun médicament hépatotoxique supplémentaire ne doit être administré pendant le traitement par le méthotrexate, sauf en cas de nécessité absolue. La consommation d’alcool doit être évitée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être mise en œuvre chez les patients prenant de façon concomitante d’autres médicaments hépatotoxiques.

Une prudence accrue doit être exercée chez les patients atteints de diabète sucré insulinodépendant, car au cours du traitement par le méthotrexate, une cirrhose hépatique s’est développée dans des cas isolés sans aucune élévation des transaminases.

Tests de la fonction pulmonaire

Les tests de la fonction pulmonaire peuvent être utiles si une maladie pulmonaire (par ex. une pneumopathie interstitielle) est suspectée, notamment avant la mise en route du traitement.

Dosage du méthotrexate

Le dosage du taux sérique de méthotrexate peut diminuer significativement la toxicité et la mortalité, car il permet d’adapter la posologie du méthotrexate et de mettre en place des mesures correctrices.

Les patients présentant les affections suivantes sont prédisposés à des taux de méthotrexate élevés ou prolongés et devraient bénéficier d’un contrôle régulier de leur taux : épanchement pleural, ascite, obstruction gastro-intestinale, traitement antérieur par cisplatine, déshydratation, acidurie, troubles de la fonction rénale.

Certains patients peuvent présenter une clairance du méthotrexate diminuée en l’absence de ces affections. Il est important d’identifier ces patients dans les 48 heures, car la toxicité du méthotrexate peut ne pas être réversible si un traitement adéquat par acide folinique n’est pas entrepris dans les 42 à 48 heures.

La surveillance des concentrations de méthotrexate varie d’un établissement à l’autre. Elle devrait inclure le dosage du méthotrexate à 24, 48 ou 72 heures et une évaluation de la vitesse de diminution des concentrations de méthotrexate (afin de déterminer la durée du traitement par acide folinique).

Utilisation gériatrique

Chez les personnes âgées, du fait de l’altération potentielle des fonctions hépatique et rénale et de la baisse des réserves en folates, des doses relativement faibles doivent être administrées et ces patients doivent être étroitement surveillés pour déceler des signes précoces de toxicité du produit.

Des cas de toxicité fatale ont été rapportés suite à une prise de méthotrexate quotidienne au lieu d’hebdomadaire, en particulier chez les patients âgés ou chez des patients atteints de troubles cognitifs ou visuels.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Condition de prescription

liste I

Groupe générique

METHOTREXATE 2,5 mg - NOVATREX 2,5 mg, comprimé.

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : plaquette(s) PVC aluminium de 12 comprimé(s)

Prix : 3.68

Taux de remboursement : 65%

Titulaire : PFIZER HOLDING FRANCE