Classe médicamenteuse

Antinéoplasique, autres plantes alcaloïdes et produits naturels : | code ATC : L01CX01

Composition

trabectédine............................................................................................................................ 1 mg

Pour un flacon de poudre.

Un mL de solution reconstituée contient 0,05 mg de trabectédine.

Indications thérapeutiques

TRABECTEDINE EVER PHARMA est indiqué chez les adultes atteints de sarcome des tissus mous évolué, après échec de traitements à base d’anthracyclines et d’ifosfamide ou chez les patients ne pouvant pas recevoir ces médicaments. Les données d’efficacité ont principalement été obtenues chez des patients atteints de liposarcome et de léiomyosarcome.

TRABECTEDINE EVER PHARMA en association avec la doxorubicine liposomale pégylée (DLP) est indiqué chez les patientes atteintes de cancer des ovaires récidivant sensible au platine.

Posologie et mode d'administration

TRABECTEDINE EVER PHARMA doit être administré sous la surveillance d’un médecin qualifié dans l’utilisation de chimiothérapies. Ce médicament ne doit être utilisé que par des cancérologues qualifiés ou d’autres professionnels de santé spécialisés dans l’administration des produits cytotoxiques.

Posologie

La dose recommandée pour le traitement du sarcome des tissus mous, est de 1,5 mg/m² de surface corporelle, en perfusion intraveineuse administrée sur une durée de 24 heures, toutes les trois semaines.

La dose recommandée de TRABECTEDINE EVER PHARMA pour le traitement du cancer des ovaires, est de 1,1 mg/m² de surface corporelle, toutes les trois semaines, en perfusion intraveineuse administrée sur une durée de 3 heures immédiatement après l’administration d’une dose de 30 mg/m² de DLP. Afin de minimiser le risque de réactions à la perfusion de DLP, la dose initiale est administrée à une vitesse ne dépassant pas 1 mg/minute. Si aucune réaction indésirable à la perfusion n’est observée, la perfusion de DLP peut être poursuivie sur une durée de 1 heure (voir également le Résumé des caractéristiques du produit [RCP] de la DLP pour des recommandations spécifiques relatives à l’administration).

Tous les patients doivent recevoir des corticostéroïdes par voie intraveineuse (ex. 20 mg de dexaméthasone) 30 minutes avant l’administration de DLP (cas de thérapie combinée) ou de TRABECTEDINE EVER PHARMA (en monothérapie) pour la prévention antiémétique, mais également parce que ce traitement semble avoir des effets hépatoprotecteurs. D’autres antiémétiques seront au besoin administrés.

Le traitement par TRABECTEDINE EVER PHARMA ne peut être utilisé que si les critères suivants sont remplis :

- Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/mm³

- Plaquettes ≥ 100 000/mm³

- Taux de bilirubine ≤ limite supérieure de la normale (LSN)

- Phosphatases alcalines ≤ 2,5 fois la LSN (envisager un dosage des iso-enzymes hépatiques 5’-nucléotidase ou de la gamma glutamyl transpeptidase (GGT), si l’augmentation peut être d’origine osseuse).

- Albumine ≥ 25 g/L

- Alanine-aminotransférase (ALAT) et aspartate-aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 fois la LSN

- Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (en cas de monothérapie), créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μmol/L) ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (en cas de thérapie combinée)

- Créatine-phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 fois la LSN

- Hémoglobine ≥ 9 g/dl

Les mêmes critères doivent être remplis avant le retraitement. Dans le cas contraire, le traitement devra être différé pendant 3 semaines au maximum, jusqu’à ce que les critères soient remplis.

Les paramètres hématologiques, la bilirubine, les phosphatases alcalines, les transaminases et la CPK devront être à nouveau contrôlés une fois par semaine pendant les deux premiers cycles de traitement et au moins une fois entre les traitements lors des cycles ultérieurs.

La même dose devra être utilisée à chaque cycle à condition qu’aucun phénomène toxique de grade 3-4 ne soit rencontré et que le patient remplisse les critères de retraitement.

Ajustements posologiques pendant le traitement

Les patients doivent remplir les critères initiaux décrits ci-dessus avant le retraitement. La dose devra être réduite au niveau inférieur, en fonction du tableau 1 ci-dessous, pour les cycles ultérieurs si l’un des événements décrits ci-dessous survient à un moment quelconque entre les cycles :

- Neutropénie < 500/mm³ pendant plus de 5 jours ou associée à une fièvre ou une infection

- Thrombopénie < 25.000/mm³

- Augmentation du taux de bilirubine au delà de la LSN et/ou du taux des phosphatases alcalines à plus de 2,5 fois la LSN

- Augmentation des transaminases (ASAT ou ALAT) à plus de 2,5 fois la LSN (en cas de monothérapie) ou > 5 x LSN (en cas de thérapie combinée), non corrigée le jour 21

- Toute autre réaction indésirable cotée 3 ou 4 (par exemple nausées, vomissements, fatigue).

Une fois la dose réduite en raison de phénomènes toxiques, il est déconseillé de l’augmenter lors des cycles ultérieurs. Si l’un de ces phénomènes toxiques se reproduit lors des cycles ultérieurs chez un patient qui tire un bienfait clinique du traitement, la dose peut être encore réduite (voir ci-dessous). Des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être administrés en cas de toxicité hématologique selon les pratiques standards locales.

Tableau 1 Tableau d’adaptation posologique de TRABECTEDINE EVER PHARMA (en traitement unique du sarcome des tissus mous (STS) ou en association pour le traitement du cancer des ovaires) et de la DLP

Voir le RCP de la DLP pour des informations plus détaillées sur les adaptations posologiques de la DLP.

Dans le cas où des réductions supplémentaires de dose seraient nécessaires, l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Durée du traitement

Le nombre de cycles administrés n’était pas prédéfini dans les essais cliniques. Le traitement a été poursuivi tant qu’un bénéfice clinique était observé. La trabectédine a été administré pendant 6 cycles ou plus à 29,5 % et 52 % des patients traités respectivement en monothérapie ou en thérapie combinée, selon la dose et le schéma proposé. Les schémas en monothérapie et en thérapie combinée ont été respectivement utilisés pendant une durée maximale de 38 et 21 cycles. Aucune toxicité cumulative n’a été observée chez les patients traités par des cycles multiples.

Population pédiatrique

TRABECTEDINE EVER PHARMA ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints d’un sarcome pédiatrique en raison de problèmes d’efficacité (voir 5.1 pour les résultats de l’étude sur les sarcomes pédiatriques).

Sujets âgés

Aucune étude n’a été spécifiquement réalisée chez les personnes âgées. Globalement, 20 % des 1164 patients pris en compte dans l’analyse intégrée de tolérance des études cliniques en monothérapie, avaient plus de 65 ans. Sur les 333 patientes atteintes d’un cancer des ovaires et ayant reçu de la trabectédine en association à la DLP, 24 % avaient plus de 65 ans et plus et 6 % avaient plus de 75 ans. Aucun effet secondaire notable n’a été spécifiquement constaté dans cette population de patients. Il semble que l’âge n’affecte ni la clairance plasmatique ni le volume de distribution de la trabectédine. L’âge du patient ne constitue donc pas à lui seul un motif d’ajustement systématique de la dose.

Insuffisance hépatique

Il est recommandé d’être particulièrement prudent et il peut être nécessaire d’ajuster la dose chez les patients insuffisants hépatiques, l’exposition systémique à la trabectédine pouvant être augmentée ainsi que le risque de toxicité hépatique. Les patients présentant à l’inclusion un taux sérique élevé de bilirubine ne doivent pas être traités par TRABECTEDINE EVER PHARMA. Les tests fonctionnels hépatiques doivent s’effectuer sous surveillance tout au long du traitement par TRABECTEDINE EVER PHARMA car un ajustement de la dose peut être indiqué (voir tableau 1 et rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a inclus de patients souffrant d’insuffisance rénale (avec une clairance de la créatinine < 30 mL/min pour la monothérapie, et < 60 mL/min pour la thérapie combinée) ; en conséquence, il ne faut pas utiliser TRABECTEDINE EVER PHARMA chez cette population de patients (voir rubrique 4.4). Compte tenu des caractéristiques pharmacocinétiques de la trabectédine (voir rubrique 5.2), il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée.

Mode d’administration

Il est vivement recommandé d’administrer le médicament par voie intraveineuse par l’intermédiaire d’un cathéter veineux central (voir rubriques 4.4 et 6.6).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

- Hypersensibilité à la trabectédine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

- Infection concomitante grave ou non contrôlée

- Allaitement (voir rubrique 4.6)

- Association au vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.4)

Mise en garde et précautions d'emploi

Insuffisance hépatique

Avant le début du traitement par TRABECTEDINE EVER PHARMA, les patients doivent remplir des critères spécifiques concernant la fonction hépatique.

L’exposition systémique à la trabectédine est, en moyenne, approximativement doublée (voir rubrique 5.2) chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Le risque de toxicité peut donc être aggravé. Les patients souffrant d’atteintes hépatiques, telle une hépatite chronique, devront être étroitement surveillés. La dose devra être au besoin ajustée. Les patients dont le taux sérique de bilirubine est augmenté ne doivent pas être traités par la trabectédine (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La clairance de la créatinine doit être contrôlée avant et pendant le traitement. Les schémas thérapeutiques en monothérapie et en thérapie combinée avec TRABECTEDINE EVER PHARMA ne doivent pas être administrés si la clairance de la créatinine est respectivement inférieure à 30 mL/min et à 60 mL/min (voir rubrique 4.2).

Neutropénie et thrombopénie

Une neutropénie et une thrombopénie de grade 3 ou 4 ont été très fréquemment signalées chez les patients traités par TRABECTEDINE EVER PHARMA. Une numération-formule sanguine incluant une numération plaquettaire doit être initialement réalisée, puis une fois par semaine pendant les deux premiers cycles, et enfin une fois entre les cycles (voir rubrique 4.2). Si une fièvre apparaît, il faut rapidement consulter un médecin. Un traitement symptomatique intensif devra alors être immédiatement entrepris.

TRABECTEDINE EVER PHARMA ne doit pas être administré à des patients dont les valeurs initiales du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont respectivement inférieures à 1 500 cellules/mm³ et 100 000 cellules/mm³. Une diminution de la posologie est recommandée en cas de neutropénie sévère (NAN < 500 cellules/mm³) qui dure plus de 5 jours ou qui est associée à une fièvre ou une infection (voir rubrique 4.2).

Nausées et vomissements

Tous les patients doivent recevoir une prophylaxie antiémétique par corticostéroïdes (par ex. la dexaméthasone) (voir rubrique 4.2).

Rhabdomyolyse et augmentations sévères du taux de CPK (> 5 fois la LSN)

La trabectédine ne doit pas être administrée chez les patients ayant un taux de CPK supérieur à 2,5 fois la LSN (voir rubrique 4.2). Des cas de rhabdomyolyse s’accompagnant généralement d’une myélotoxicité, de perturbations graves de la fonction hépatique et/ou d’une insuffisance rénale ou d’une défaillance multiviscérale ont été peu fréquemment signalés. Le taux de CPK doit donc être étroitement surveillé chaque fois qu’un patient présente l’un de ces phénomènes toxiques ou encore une faiblesse ou des douleurs musculaires. Si une rhabdomyolyse apparaît, des mesures symptomatiques telles qu’hydratation par voie parentérale, alcalinisation des urines et dialyse, devront être mises en œuvre. Le traitement par TRABECTEDINE EVER PHARMA devra être suspendu jusqu’à la récupération complète du patient.

Il faut être prudent lors de l’administration simultanée de trabectédine et de médicaments susceptibles de provoquer une rhabdomyolyse (par exemple les statines) car le risque de rhabdomyolyse peut s’aggraver.

Anomalies des tests fonctionnels hépatiques

Des augmentations aiguës et réversibles des taux d’aspartate-aminotransférase (ASAT) et d’alanine-aminotransférase (ALAT) ont été signalées chez la plupart des patients. TRABECTEDINE EVER PHARMA ne doit pas être utilisé chez les patients dont le taux de bilirubine est augmenté. Les augmentations des taux d’ASAT, d’ALAT et de phosphatases alcalines entre les cycles peuvent exiger un ajustement de la dose (voir rubrique 4.2).

Réactions au site d’injection

Il est vivement recommandé d’administrer le médicament par l’intermédiaire d’un cathéter veineux central (voir rubrique 4.2). Une réaction potentiellement sévère au site d’injection pourra être observée si la trabectédine est administrée dans une veine périphérique.

Une extravasation de trabectédine peut entraîner une nécrose tissulaire nécessitant un débridement. Il n'existe aucun antidote spécifique en cas d’extravasation de trabectédine. Cette extravasation doit être prise en charge selon les pratiques locales en vigueur.

Réactions allergiques

Durant la commercialisation, des réactions d’hypersensibilité évoluant très rarement vers une issue fatale, ont été signalées en rapport avec l’administration de trabectédine en monothérapie ou en thérapie combinée avec la DLP (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Dysfonctionnement cardiaque

Il est recommandé de surveiller les événements indésirables de type cardiaque ou les troubles de la fonction myocardique chez les patients.

Une évaluation cardiaque approfondie doit être réalisée avec détermination de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) par échocardiogramme ou ventriculographie isotopique (MUGA) avant l’instauration de la trabectédine, puis tous les 2 ou 3 mois jusqu’à l’arrêt de la trabectédine.

Les patients dont la FEVG est inférieure à la limite normale basse (FEVG < LNB), présentant une dose cumulée antérieure d’anthracyclines > 300 mg/m², âgés de plus de 65 ans ou présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire (en particulier ceux qui sont sous traitement cardiaque) peuvent présenter un risque accru de trouble cardiaque en cas de traitement avec la trabectédine en monothérapie ou en association avec la doxorubicine.

Pour les patients ayant des événements indésirables cardiaques de grade 3 ou 4 indicateurs d’une cardiomyopathie ou pour les patients ayant une FEVG passant au-dessous de la LNB (évaluée soit par la diminution absolue de la FEVG ≥ 15 %, soit par la diminution absolue ≥ 5 % de la LNB), la trabectédine doit être arrêtée.

Syndrome de fuite capillaire (SFC)

Des cas de syndrome de fuite capillaire (SFC) ont été rapportés avec la trabectédine (y compris des cas ayant évolué vers une issue fatale). Dans le cas où des symptômes évocateurs d’un SFC apparaîtraient, par exemple un œdème inexpliqué avec ou sans hypotension, le médecin doit vérifier le taux d’albumine sérique. Une chute rapide du taux d’albumine sérique peut indiquer un SFC. Une fois le diagnostic de SFC confirmé, après avoir exclu les autres causes possibles, le médecin doit interrompre la trabectédine et démarrer le traitement du SFC selon les recommandations en vigueur (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Autres

L’administration concomitante de TRABECTEDINE EVER PHARMA et d’inhibiteurs puissants de l’iso-enzyme CYP3A4 doit être évitée (voir rubrique 4.5). Si cela est impossible, les effets toxiques devront être étroitement surveillés et une réduction de la dose de trabectédine devra être envisagée.

Il faut être prudent lors de l’administration concomitante de trabectédine et de médicaments hépatotoxiques, car le risque d’hépatotoxicité peut s’aggraver.

L’utilisation simultanée de trabectédine et de phénytoïne peut réduire la résorption de la phénytoïne, conduisant à une exacerbation des convulsions. Il est déconseillé d’utiliser en même temps de la trabectédine et de la phénytoïne ou des vaccins vivants atténués ; la vaccination concomitante contre la fièvre jaune est formellement contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

La prise d’alcool est à éviter pendant le traitement par la trabectédine (voir rubrique 4.5).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement. Elles doivent immédiatement prévenir le médecin traitant en cas de grossesse (voir rubrique 5.3).

Les hommes fertiles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 5 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium».

Voir également le Résumé des caractéristiques du produit de la DLP pour plus d’informations sur les mises en garde et précautions d’emploi.

Condition de prescription

réservé à l'usage HOSPITALIER

Groupe générique

TRABECTEDINE 1 mg - YONDELIS 1 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : 1 flacon(s) en verre

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : EVER VALINJECT (AUTRICHE)