Classe médicamenteuse

antinéoplasiques/antibiotiques cytotoxiques et apparentés/ anthracyclines et apparentés | code ATC : L01DB03

Composition

Chlorhydrate d'épirubicine....................................................................................................... 2 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

Un flacon de 5 ml contient 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 10 ml contient 20 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 25 ml contient 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 50 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Un flacon de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate d'épirubicine.

Excipient à effet notoire : 1 ml de solution pour perfusion contient 3,54 mg de sodium.

Indications thérapeutiques

Les indications thérapeutiques sont limitées aux :

- carcinomes mammaires,

- cancers de l'ovaire,

- lymphomes malins non hodgkiniens, maladie de Hodgkin,

- cancers bronchiques à petites cellules,

- sarcomes des parties molles,

- cancers de l'œsophage, de l'estomac, du pancréas, cancers hépatocellulaires,

- cancers épidermoïdes de la sphère oto-rhino-laryngologique.

Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose totale d’épirubicine par cycle peut varier en fonction du protocole thérapeutique (monothérapie ou association à d’autres cytotoxiques) et de l’indication thérapeutique.

- Posologie moyenne de 60 à 120 mg/m² par cycle, administrés en monothérapie en dose unique ou sur 2-3 jours successifs, chaque cycle étant séparé du précédent par une période de 3 à 4 semaines, les cycles pouvant être répétés jusqu'à une dose cumulative maximale de 900 mg/m².

- Carcinomes mammaires :

La dose initiale recommandée d’épirubicine, utilisée comme composant d’un traitement adjuvant du cancer du sein avec atteinte ganglionnaire, est de 100 à 120 mg/m².

Des posologies jusqu'à 120 mg/m² par cycle en association toutes les 3 à 4 semaines ont été évaluées notamment dans le traitement de 1^ère ligne du carcinome mammaire métastatique et suggèrent un rapport bénéfice/risque favorable.

- Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestations toxiques et notamment de toxicité hématologique.

Si l’épirubicine est associée à d’autres cytotoxiques, pouvant présenter les mêmes effets toxiques, la dose recommandée par cycle doit être réduite en conséquence.

- Le taux de bilirubine doit être surveillé avant chaque traitement. En cas d'atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4), des réductions de dose sont recommandées selon :

En cas d'insuffisance rénale, une réduction de dose doit être envisagée sans qu’aucune recommandation spécifique en ce qui concerne la posologie ne puisse être formulée sur la base des données limitées disponibles chez des patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Administration intraveineuse stricte.

Injection lente dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de glucose isotonique.

Le délai d’injection est généralement compris entre 3 et 20 minutes (selon la dose et le volume de la perfusion) pour minimiser les risques de thrombose ou d’extravasation. Une injection directe en bolus n’est pas recommandée en raison du risque d’extravasation, qui peut survenir même en présence d’un retour sanguin adéquat à l’aspiration.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

- hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à d’autres anthracyclines ou anthracènediones,

- allaitement (voir rubrique 4.6),

- myélosuppression persistante,

- insuffisance hépatique sévère,

- myocardiopathie et cardiopathie avec insuffisance cardiaque,

- infarctus du myocarde récent,

- arythmie sévère,

- traitements antérieurs par l’épirubicine et/ou d’autres anthracyclines ou anthracènediones à la dose maximale cumulative (voir rubrique 4.4),

- patients souffrant d’infections systémiques aiguës,

- angor instable,

- en association avec les vaccins atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) (voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Mise en garde et précautions d'emploi

Générales

L’épirubicine ne doit être administrée que sous la surveillance de médecins qualifiés ayant une bonne pratique de l’usage des traitements cytotoxiques.

Avant d’initier un traitement par l’épirubicine, le patient devra s’être rétabli des toxicités aiguës (telles que stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées) induites par un traitement cytotoxique antérieur.

Même si l’administration de fortes doses d’épirubicine (par ex. > 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) provoque des événements indésirables généralement similaires à ceux observés aux doses standard (< 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie, de la stomatite ou de l’inflammation des muqueuses peut être plus importante. Le traitement par de fortes doses d’épirubicine nécessite une vigilance particulière à l’égard des éventuelles complications cliniques causées par la dépression médullaire profonde.

Fonction cardiaque

Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par les anthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate (aiguë) ou retardée.

Cardiotoxicité immédiate (aiguë)

Elle consiste principalement en une tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) telles que des modifications non spécifiques de l'onde ST-T.

Des tachyarythmies incluant des contractions ventriculaires prématurées, une tachycardie ventriculaire, une bradycardie ainsi que des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire (bloc de branche) ont été également décrits. Ces effets, rarement importants sur le plan clinique, ne constituent habituellement pas un motif d'arrêt du traitement et ne sont généralement pas prédictifs du développement d'une cardiotoxicité retardée.

Cardiotoxicité retardée

Elle peut se développer tardivement au cours du traitement ou dans les deux à trois mois qui suivent la fin de celui-ci. Des cas plus tardifs survenant plusieurs mois voire plusieurs années après la fin du traitement ont également été décrits.

Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulative limitant la dose de ce médicament.

Le risque d’insuffisance cardiaque congestive augmente rapidement lorsque les doses cumulatives d’épirubicine dépassent 900 mg/m² ; cette dose ne doit donc être dépassée qu’avec une extrême prudence (voir rubrique 5.1).

La fonction cardiaque doit être évaluée avant et tout au long du traitement afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaque sévère. Il est possible de réduire le risque par un suivi régulier de la FEVG au cours du traitement avec arrêt immédiat de l'épirubicine dès les premiers signes d'altération fonctionnelle. La méthode quantitative appropriée pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprend la scintigraphie ventriculaire (MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO). Une évaluation cardiaque initiale au moyen d'un ECG et accompagnée soit d'une scintigraphie ventriculaire soit d'une échocardiographie est recommandée, tout particulièrement chez les patients présentant des facteurs de risque de toxicité cardiaque accrue. Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent être réalisées en particulier lors de l'utilisation de doses élevées et cumulatives d'anthracycline. La technique utilisée pour l'évaluation doit être reproductible tout au long du suivi.

Etant donné le risque de cardiomyopathie, la dose cumulative de 900 mg/m² d'épirubicine ne peut être dépassée qu'avec une extrême prudence.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont notamment une affection cardiovasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou concomitante au niveau de la région médiastinale/péricardique, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou des anthracènediones et l'utilisation concomitante d'autres médicaments pouvant altérer la contractilité cardiaque (par ex, trastuzumab), (voir rubrique 4.5) avec un risque accru chez la personne âgée.

Une insuffisance cardiaque (New York Heart Association [NYHA] de classe II-IV) a été observée chez les patients recevant un traitement par trastuzamab seul ou en association avec des anthracyclines telles que l'épirubicine. Celle-ci peut être modérée à sévère, voire mortelle.

Le trastuzumab et les anthracyclines telles que l'épirubicine ne doivent pas actuellement être utilisés en association, sauf dans le cadre d’un essai clinique bien contrôlé avec surveillance cardiaque. Les patients ayant reçu antérieurement des anthracyclines présentent également un risque de cardiotoxicité lors d’un traitement par trastuzumab, bien que le risque soit plus faible que dans le cas d’une utilisation concomitante de traztuzumab et d’anthracyclines.

Les patients recevant des anthracyclines après l’arrêt du trastuzumab peuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. La demi-vie rapportée du trastuzumab étant approximativement de 28 à 38 jours, le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu'à 27 semaines après l’arrêt du traitement. Dans la mesure du possible, le prescripteur doit éviter les traitements contenant une anthracycline pendant les 27 semaines suivant l’arrêt du trastuzumab. En cas d’utilisation des anthracyclines, les patients doivent alors bénéficier d’une surveillance étroite de la fonction cardiaque.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît lors du traitement par le trastuzumab après un traitement par épirubicine, un traitement standard doit être utilisé pour traiter cette pathologie.

Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chez les patients qui reçoivent des doses cumulatives élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associée à l'épirubicine peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, que des facteurs de risque soient présents ou non.

Il est probable que la toxicité de l'épirubicine et des autres anthracyclines ou des anthracènediones soit additive.

Toxicité hématologique

Comme les autres cytotoxiques, l’épirubicine peut provoquer une myélosuppression. Les paramètres hématologiques, dont la numération des globules blancs, doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement. La principale manifestation de toxicité hématologique de l’épirubicine est une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) dose-dépendante et réversible ; cette manifestation est aussi la toxicité dose-limitante la plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie sont généralement plus graves au cours des traitements à hautes doses, avec un nadir survenant le plus souvent entre le 10^ème et le 14^ème jour de traitement ; ce phénomène est généralement transitoire, les valeurs de leucocytes/neutrophiles se normalisant vers le 21^ème jour. Une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir. Les conséquences cliniques d’une myélosuppression sévère incluent fièvre, infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.

Leucémies secondaires

Une leucémie secondaire, précédée ou non d’une phase préleucémique (syndrome myélodysplasique) a été rapportée chez des patients traités par anthracyclines, dont l’épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente quand de tels médicaments sont administrés :

- en association avec des agents antinéoplasiques agissant sur l’ADN ;

- en association avec une radiothérapie ;

- chez des patients lourdement prétraités par des cytotoxiques ;

- ou lorsque les doses d’anthracyclines ont été successivement augmentées.

Ces leucémies peuvent présenter une période de latence de 1 à 3 ans.

(voir rubrique 5.1).

Toxicité gastrointestinale

L’épirubicine est émétisante. Une mucite et/ou stomatite apparaît généralement en début de traitement. En cas de gravité, elle peut évoluer en quelques jours vers une ulcération de la muqueuse. La plupart des patients guérissent vers la 3^ème semaine de traitement.

Fonction hépatique

L’élimination étant principalement hépato-biliaire, les taux de bilirubine sérique totale et d’ASAT doivent être déterminés avant et pendant le traitement. Les patients ayant un taux de bilirubine ou d’ASAT élevé risquent de présenter un ralentissement de la clairance de l’épirubicine associé à une augmentation de sa toxicité globale. En conséquence, des doses plus faibles sont recommandées chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). En cas d’insuffisance hépatique sévère, l’épirubicine ne doit pas être administrée (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

La créatinine sérique doit être déterminée avant et pendant le traitement. Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients dont le taux de créatinine sérique est supérieur à 5 mg/dL (>440 µmol/l) (voir rubrique 4.2).

Réaction au point d’injection

Une injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébo-sclérose. Le respect des modalités d’administrations (voir rubrique 4.2) peut minimiser le risque de phlébite / thrombophlébite au site d’injection.

Extravasation

L’extravasation de l’épirubicine pendant l’injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions sévères des tissus (vésication, cellulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômes d’extravasation apparaissent pendant l’administration intraveineuse d’épirubicine, la perfusion du produit doit être immédiatement interrompue.

Les effets indésirables dus à l’extravasation des anthracyclines peuvent être prévenus ou réduits par l’utilisation immédiate d’un traitement spécifique tel que le dexrazoxane (pour l’utilisation, se référer aux RCP de ces spécialités).

La douleur du patient peut être soulagée en refroidissant la zone touchée et en la maintenant fraîche, et par l’utilisation d’acide hyaluronique et de diméthyl sulfoxyde. Le patient doit être étroitement suivi pendant la période suivant l’administration du produit, l’apparition d’une nécrose pouvant survenir plusieurs semaines après l’extravasation.

Un chirurgien plastique doit être consulté en vue d’une éventuelle excision.

Autres

Comme avec d’autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et des phénomènes thromboemboliques, dont l’embolie pulmonaire (dans certains cas fatale), ont été rapportés lors de la prise d’épirubicine.

Syndrome de lyse tumorale

L’épirubicine peut entraîner une hyperuricémie en raison d’un catabolisme important des purines résultant de la lyse rapide des cellules cancéreuses induite par le traitement cytotoxique (syndrome de lyse tumorale).

Les taux sanguins d’acide urique, de potassium, de phosphate de calcium, ainsi que la créatinine doivent être contrôlés après l’initiation du traitement.

L’hydratation, l’alcalinisation des urines et l’administration prophylactique d’allopurinol dans le but de prévenir l’hyperuricémie, peuvent réduire les risques des possibles complications liées au syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs - sensibilité accrue aux infections

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par une chimiothérapie incluant l’épirubicine, peut entraîner des infections sévères ou fatales (voir rubrique 4.5).

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients sous épirubicine. Il est possible d’administrer des vaccins tués ou inactivés. Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Organes de reproduction

L’épirubicine peut être à l’origine d’une génotoxicité. Les hommes et les femmes traités par épirubicine doivent adopter une contraception appropriée. On conseillera aux patients désireux d’avoir des enfants après la fin du traitement d’obtenir, s’il y a lieu et dans la mesure du possible, un avis médical sur le plan génétique.

Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient 3,54 mg de sodium par ml : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Faible

Présentation : 1 flacon(s) en verre suremballée(s)/surpochée(s) de 5 ml

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : ARROW GENERIQUES