Classe médicamenteuse

Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs | code ATC : L04AA31

Composition

Tériflunomide......................................................................................................................... 14 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 70,5 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Indications thérapeutiques

TERIFLUNOMIDE ZENTIVA est indiqué dans le traitement des patients adultes et des patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus atteints de formes récurrentes rémittentes de sclérose en plaques (SEP-RR) (voir la rubrique 5.1 qui contient des informations importantes sur la population pour laquelle l’efficacité a été établie).

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose en plaques.

Posologie

Adultes

Chez les adultes, la posologie recommandée du tériflunomide est de 14 mg une fois par jour.

Population pédiatrique (10 ans et plus)

Chez les patients pédiatriques (âgés de 10 ans et plus), la dose recommandée dépend du poids corporel :

- Patients pédiatriques dont le poids corporel est > 40 kg : 14 mg une fois par jour.

- Patients pédiatriques dont le poids corporel est ≤ 40 kg : 7 mg une fois par jour.

TERIFLUNOMIDE ZENTIVA 14 mg, comprimé pelliculé n’est pas adapté aux patients pédiatriques dont le poids corporel est ≤ 40 kg.

D'autres médicaments contenant du tériflunomide sont disponibles à un dosage inférieur (sous forme de comprimés pelliculés de 7 mg).

Les patients pédiatriques qui atteignent un poids corporel stable supérieur à 40 kg doivent poursuivre le traitement avec 14 mg une fois par jour.

Populations particulières

Personnes âgées

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, TERIFLUNOMIDE ZENTIVA doit être utilisé avec prudence en raison de données insuffisantes de sécurité et d’efficacité.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et non dialysés.

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère et dialysés n'ont pas été évalués. Le tériflunomide est contre-indiqué dans cette population (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique (âgée de moins de 10 ans)

La sécurité et l'efficacité du tériflunomide chez les enfants âgés de moins de 10 ans n'ont pas été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Pour les dosages inférieurs à 14 mg, d'autres formulations doivent être utilisées.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu d'eau.

TERIFLUNOMIDE ZENTIVA peut être pris avec ou sans aliments.

Voie d'administration

orale

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

- Femmes enceintes ou femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception fiable pendant le traitement par tériflunomide et tant que la concentration plasmatique de tériflunomide est supérieure à 0,02 mg/L (voir rubrique 4.6).

- Une grossesse doit être exclue avant de débuter le traitement (voir rubrique 4.6).

- Femmes allaitantes (voir rubrique 4.6).

- Patients présentant un état d'immunodéficience sévère, par exemple le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

- Patients atteints d’insuffisance médullaire ou d'anémie, de leucopénie, de neutropénie ou de thrombopénie significative.

- Patients atteints d'une infection active sévère non résolue (voir rubrique 4.4).

- Patients présentant une insuffisance rénale sévère et dialysés, en l’absence d'expérience clinique suffisante dans ce groupe de patients.

- Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique.

Mise en garde et précautions d'emploi

Surveillance

Avant le traitement

Avant de commencer le traitement par tériflunomide, les paramètres suivants doivent être évalués :

- Pression artérielle

- Alanine aminotransférase/Sérum glutamopyruvate transférase (ALT/SGPT)

- Formule sanguine complète, incluant formule leucocytaire et numération plaquettaire.

Pendant le traitement

Pendant le traitement par tériflunomide, les paramètres suivants doivent être contrôlés :

- Pression artérielle

• Contrôle périodique

- Alanine aminotransférase/Sérum glutamopyruvate transférase (ALT/SGPT)

• Les enzymes hépatiques doivent être dosées au moins toutes les quatre semaines pendant les 6 premiers mois de traitement et régulièrement par la suite

• Envisager des dosages supplémentaires lorsque le tériflunomide est administré à des patients présentant des troubles hépatiques préexistants ou prescrit avec des médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques ou en fonction de l’apparition de signes et symptômes cliniques tels que nausées inexpliquées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie, ictère et/ou urines foncées. Les enzymes hépatiques doivent être dosées toutes les deux semaines pendant les 6 premiers mois de traitement et au moins toutes les 8 semaines par la suite pendant au moins 2 ans après l’instauration du traitement.

• En cas d’ALT (SGPT) augmentée entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, le dosage doit être effectué toutes les semaines.

- Une formule sanguine complète doit être réalisée en fonction des signes et symptômes cliniques (par exemple, infections) apparaissant pendant le traitement.

Procédure d'élimination accélérée

Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. En l'absence de procédure d'élimination accélérée, 8 mois en moyenne sont nécessaires pour atteindre une concentration plasmatique inférieure à 0,02 mg/L. Cependant, chez certains patients, la clairance de la substance peut durer jusqu'à 2 ans. Une procédure d'élimination accélérée peut être mise en place à tout moment après l'arrêt du traitement par tériflunomide (voir rubriques 4.6 et 5.2 pour les détails de la procédure).

Effets hépatiques

Des élévations des enzymes hépatiques ont été observées chez les patients traités par tériflunomide (voir rubrique 4.8). Ces élévations sont principalement survenues au cours des 6 premiers mois de traitement.

Des cas de lésions hépatiques induites par une drogue ou un médicament (DILI) ont été observés au cours du traitement par tériflunomide, pouvant parfois engager le pronostic vital. La plupart des cas de DILI sont survenus dans un délai de plusieurs semaines ou plusieurs mois après l’instauration du traitement par tériflunomide, mais des DILI peuvent également survenir après une utilisation prolongée.

Le risque d’augmentation des enzymes hépatiques et de DILI sous tériflunomide peut être majoré chez les patients atteints d'un trouble hépatique préexistant, chez les patients traités par des médicaments hépatotoxiques concomitants et/ou qui consomment de grandes quantités d’alcool. Ces patients doivent donc être surveillés attentivement afin de détecter tout signe ou symptôme d’atteinte hépatique.

Le traitement par tériflunomide doit être interrompu et une procédure d’élimination accélérée doit être envisagée en cas de suspicion d’atteinte hépatique. En cas de confirmation d'élévation des enzymes hépatiques (supérieure à 3 fois la LSN [limite supérieure de la normale]), le traitement par tériflunomide doit être interrompu.

En cas d’arrêt du traitement, le suivi de la fonction hépatique doit être poursuivi jusqu’à la normalisation des taux de transaminases.

Hypoprotéinémie

Le tériflunomide se liant fortement aux protéines et la liaison étant influencée par les concentrations d'albumine, les concentrations plasmatiques du tériflunomide libre devraient augmenter chez les patients atteints d'hypoprotéinémie, par exemple en cas de syndrome néphrotique. Le tériflunomide ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'hypoprotéinémie sévère.

Pression artérielle

La pression artérielle peut augmenter au cours du traitement par tériflunomide (voir rubrique 4.8). La pression artérielle doit être mesurée avant le début du traitement par tériflunomide et à intervalles réguliers par la suite. Toute élévation de la pression artérielle doit être prise en charge de façon appropriée avant et pendant le traitement par tériflunomide.

Infections

L’instauration du traitement par tériflunomide doit être retardée chez les patients atteints d'une infection active sévère non résolue.

Dans des études contrôlées contre placebo, aucune augmentation du nombre d'infections graves n’a été observée avec le tériflunomide (voir rubrique 4.8). Néanmoins, compte tenu de l’effet immunomodulateur du tériflunomide, en cas d’infection grave, il convient d’envisager une interruption du traitement par tériflunomide et le rapport bénéfice/risque doit être réévalué avant toute reprise du traitement. En raison de sa demi-vie prolongée, une procédure d'élimination accélérée par administration de cholestyramine ou de charbon actif peut être envisagée.

Les patients traités par tériflunomide doivent être informés de la nécessité de signaler tout symptôme d'infection à un médecin. Les patients atteints d'infections aiguës ou chroniques actives ne doivent pas commencer le traitement par tériflunomide avant la résolution de la ou des infections.

La sécurité du tériflunomide chez des personnes porteuses d'une infection latente par la tuberculose n’est pas connue, le dépistage de la tuberculose n'étant pas systématiquement réalisé dans les études cliniques. Les patients ayant un dépistage de tuberculose positif doivent recevoir un traitement médical standard avant le début du traitement.

Réactions respiratoires

Un cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ainsi que des cas d'hypertension pulmonaire ont été rapportés avec le tériflunomide au cours de la période post-commercialisation.

Le risque de PID peut être majoré chez les patients présentant des antécédents de PID.

Une PID peut survenir à tout moment pendant le traitement avec un tableau clinique variable.

Une PID peut être d’issue fatale. L’apparition ou l’aggravation de symptômes pulmonaires, tels que toux persistante et dyspnée, peuvent justifier un arrêt du traitement et des examens complémentaires, si nécessaire. Si l’arrêt du médicament est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée doit être envisagée.

Effets hématologiques

Une diminution moyenne du nombre des globules blancs (GB) inférieure à 15 % par rapport à l’inclusion a été observée (voir rubrique 4.8). Par mesure de précaution, il conviendra de disposer d’une formule sanguine complète, incluant formule leucocytaire et numération plaquettaire, avant d’instaurer un traitement et d’en réaliser au cours du traitement en fonction des signes et symptômes cliniques (par exemple, infections).

Le risque de trouble hématologique est accru chez les patients présentant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombopénie pré-existante, ainsi que chez ceux atteints de troubles médullaires ou à risque d'aplasie médullaire. En présence de ces effets, la procédure d'élimination accélérée (voir ci-dessus) visant à réduire les concentrations plasmatiques de tériflunomide doit être envisagée.

En cas de réactions hématologiques sévères, y compris de pancytopénie, le tériflunomide et tout traitement myélosuppresseur concomitant doivent être interrompus et une procédure d'élimination accélérée du tériflunomide doit être envisagée.

Réactions cutanées

Des cas de réactions cutanées graves parfois fatales y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), une nécrolyse épidermique toxique (NET) et une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés avec le tériflunomide.

En présence de réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses (stomatite ulcérative) évocatrices de réactions cutanées généralisées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique [syndrome de Lyell] ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), le tériflunomide et tout autre traitement potentiellement associé doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être mise en place immédiatement. Dans ce cas, les patients ne devront plus être réexposés au tériflunomide (voir rubrique 4.3).

Une nouvelle poussée de psoriasis (notamment psoriasis pustuleux) et une aggravation d’un psoriasis préexistant ont été rapportées pendant l’utilisation du tériflunomide. Un arrêt du traitement et l’instauration d’une procédure d’élimination accélérée peuvent être envisagés en fonction de la maladie et des antécédents médicaux du patient.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez les patients traités par tériflunomide (voir rubrique 4.8). L'état de la plupart des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement par tériflunomide.

Cependant, une grande variabilité entre les patients a été observée concernant l’évolution de leur état ; pour certains d’entre eux la neuropathie a été résolutive et pour d’autres des symptômes ont persisté. Si un patient sous tériflunomide développe une neuropathie périphérique confirmée, l'arrêt du traitement par tériflunomide et l’instauration d’une procédure d'élimination accélérée doivent être envisagés.

Vaccination

Deux études cliniques ont démontré la sécurité et l’efficacité de la vaccination par néoantigènes inactivés (première vaccination), ou antigène de rappel (réexposition) lors d’un traitement par tériflunomide. L’utilisation de vaccins vivants atténués peut entraîner un risque d’infections et doit donc être évitée.

Traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Le léflunomide étant la molécule précurseur du tériflunomide, il est déconseillé de les administrer en même temps.

La co-administration de traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs utilisés dans le traitement de la SEP n'a pas été évaluée. Des études de sécurité, au cours desquelles le tériflunomide a été administré en association avec de l'interféron bêta ou avec de l'acétate de glatiramère pendant un maximum d'un an, n'ont révélé aucun risque particulier mais une fréquence d'effets indésirables plus élevée a été observée par rapport au groupe tériflunomide en monothérapie. La sécurité à long terme de ces associations dans le traitement de la sclérose en plaques n'a pas été établie.

Changement de traitement

Sur la base des données cliniques relatives à l'administration concomitante de tériflunomide, en association avec de l’interféron bêta ou de l’acétate de glatiramère, aucune fenêtre thérapeutique n’est nécessaire lors d’un changement de traitement de l’interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère au tériflunomide ou vice versa.

En raison de la longue demi-vie du natalizumab, une exposition concomitante, et par conséquent les effets immunitaires cumulatifs, pourraient être prolongés jusqu'à 2 ou 3 mois après l'interruption du natalizumab en cas de relais immédiat du traitement par tériflunomide. Il convient d’être prudent lors du passage d'un traitement par natalizumab au tériflunomide.

Compte tenu de la demi-vie du fingolimod, une fenêtre thérapeutique de 6 semaines est nécessaire afin d'assurer l’élimination du produit. Un délai de 1 à 2 mois est requis pour permettre aux lymphocytes de revenir à un taux normal après l'arrêt du fingolimod. L’instauration du traitement par tériflunomide pendant cet intervalle entraînerait une exposition concomitante au fingolimod. Compte tenu de l'effet cumulatif possible sur le système immunitaire, il convient d’être prudent.

Chez les patients atteints de SEP, après une administration de doses répétées de 14 mg, la t_1/2z médiane était d'environ 19 jours. En cas d'arrêt du traitement par tériflunomide, l’instauration d'un autre traitement dans un intervalle d’environ 5 demi-vies (environ 3,5 mois, bien que ce délai puisse être plus long chez certains patients) entraînerait une exposition concomitante au tériflunomide. Il convient d’être prudent compte tenu d’un possible effet additif sur le système immunitaire.

Interférence avec le dosage du calcium ionisé

Sous traitement par léflunomide et/ou tériflunomide (le métabolite actif du léflunomide), le dosage du calcium ionisé peut être faussement diminué selon le type d’appareil utilisé pour mesurer le calcium ionisé (par exemple, appareil analysant les gaz du sang). Par conséquent, la validité des diminutions du taux de calcium ionisé observé doit être remise en question chez les patients traités par léflunomide ou tériflunomide. En cas de doute, il est recommandé de doser le calcium sérique total ajusté à l’albumine.

Population pédiatrique

Pancréatite

Dans l’essai clinique mené chez les patients pédiatriques, des cas de pancréatites, certaines aiguës, ont été observés chez des patients recevant du tériflunomide (voir rubrique 4.8). Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs abdominales, des nausées et/ou des vomissements. Les taux d’amylase et de lipase sériques étaient élevés chez ces patients. Le délai d’apparition allait de quelques mois à trois ans. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite.

En cas de suspicion de pancréatite, des analyses des enzymes pancréatiques et des paramètres biologiques associés doivent être effectuées. Si la pancréatite est confirmée, le tériflunomide doit être interrompu et une procédure d’élimination accélérée doit être instaurée (voir rubrique 5.2).

Lactose

Les comprimés de TERIFLUNOMIDE ZENTIVA contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Condition de prescription

prescription réservée aux spécialistes et services NEUROLOGIE

Groupe générique

TERIFLUNOMIDE 14 mg - AUBAGIO 14 mg, comprimé pelliculé

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : plaquette(s) OPA : polyamide orienté aluminium PVC-Aluminium de 28 comprimé(s)

Prix : 266.83

Taux de remboursement : 65%

Titulaire : ZENTIVA FRANCE