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TOLVAPTAN TEVA 15 mg, comprimé + TOLVAPTAN TEVA 45 mg, comprimé

Diurétiques, Antagonistes de la vasopressine | code ATC : C03XA01

Comprimé de 15 mg :

Tolvaptan............................................................................................................................... 15 mg

Pour un comprimé.

Comprimé de 45 mg :

Tolvaptan............................................................................................................................... 45 mg

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé de 15 mg contient environ 20 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Chaque comprimé de 45 mg contient environ 61 mg de lactose (sous forme monohydratée).

TOLVAPTAN TEVA est indiqué pour ralentir la progression du développement des kystes et de l'insuffisance rénale dans la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) chez l’adulte atteint d'une maladie rénale chronique (MRC) de stade 1 à 4 à l’initiation du traitement, avec des signes d'évolution rapide de la maladie (voir rubrique 5.1).

Le traitement par tolvaptan doit être instauré et suivi par des médecins expérimentés dans la prise en charge de la PKRAD et possédant une compréhension approfondie des risques du traitement par tolvaptan, y compris l’hépatotoxicité et les exigences de surveillance (voir rubrique 4.4).

Posologie

TOLVAPTAN TEVA doit être administré deux fois par jour fractionné en 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ou 90 mg + 30 mg. La dose du matin doit être prise au réveil, au moins 30 minutes avant le petit-déjeuner. La seconde dose quotidienne peut être prise avec ou sans nourriture. Selon ces schémas posologiques, les doses quotidiennes totales sont de 60 mg, 90 mg ou 120 mg.

Titration de la dose

La dose initiale de tolvaptan est de 60 mg par jour, fractionnée en 45 mg + 15 mg (45 mg pris au réveil, avant le petit-déjeuner et 15 mg pris 8 heures plus tard). La dose initiale doit être progressivement augmentée pour arriver à une dose fractionnée de tolvaptan de 90 mg (60 mg + 30 mg) par jour, puis à une dose cible fractionnée de tolvaptan de 120 mg (90 mg + 30 mg) par jour, si tolérée, avec un intervalle d’au moins une semaine entre chaque augmentation de dose. La titration doit se faire avec prudence afin d’éviter une intolérance liée à une augmentation trop rapide des doses. La dose peut être réduite en fonction de la tolérance des patients. Les patients doivent être maintenus à la dose maximale tolérée de tolvaptan.

Le but de la titration est de bloquer l'activité de la vasopressine au niveau du récepteur V2 rénal de façon aussi complète et constante que possible, tout en maintenant un équilibre hydrique acceptable (voir rubrique 4.4). Des mesures de l'osmolalité urinaire sont recommandées pour suivre l’adéquation de l'inhibition de la vasopressine. Une surveillance périodique de l’osmolalité plasmatique ou de la natrémie (pour le calcul de l’osmolarité plasmatique) et/ou du poids corporel doit être envisagée pour surveiller le risque de déshydratation secondaire à l’effet aquarétique du tolvaptan en cas d’apport insuffisant en eau chez un patient.

La sécurité et l’efficacité du tolvaptan dans la MRC de stade 5 n’ont pas été établies ; le traitement par tolvaptan doit donc être interrompu si la MRC évolue vers une insuffisance rénale de stade 5 (voir rubrique 4.4).

Le traitement doit être interrompu si la capacité à boire ou l’accès à l’eau est limité (voir rubrique 4.4). Le tolvaptan ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de la nécessité de boire de l’eau ou d’autres liquides aqueux en quantités suffisantes (voir rubrique 4.4).

Ajustement de la dose chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A

Chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique 4.5), les doses de tolvaptan doivent être réduites comme suit :

Dose quotidienne fractionnée de tolvaptan

Dose réduite (une prise par jour)

90 mg + 30 mg

30 mg (réduction supplémentaire à 15 mg si les doses de 30 mg ne sont pas bien tolérées)

60 mg + 30 mg

30 mg (réduction supplémentaire à 15 mg si les doses de 30 mg ne sont pas bien tolérées)

45 mg + 15 mg

15 mg

Ajustement de la dose chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A

Chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A, les doses de tolvaptan doivent être réduites comme suit :

Dose quotidienne fractionnée de tolvaptan

Dose fractionnée réduite

90 mg + 30 mg

45 mg + 15 mg

60 mg + 30 mg

30 mg + 15 mg

45 mg + 15 mg

15 mg + 15 mg

Des diminutions supplémentaires doivent être envisagées si les patients ne tolèrent pas les doses réduites de tolvaptan.

Populations particulières

Sujets âgés

Les concentrations plasmatiques de tolvaptan ne sont pas modifiées chez les sujets âgés. Des données limitées de sécurité et d’efficacité du tolvaptan chez les patients atteints de PKRAD âgés de plus de 55 ans sont disponibles (voir rubrique 5.1).

Insuffisance rénale

Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients atteints d’anurie (voir rubrique 4.3).

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients atteints d’une insuffisance rénale. Aucune étude clinique n’a été réalisée chez des patients présentant un débit de filtration glomérulaire < 10 mL/min ou chez les patients dialysés. Le risque d’atteinte hépatique chez les patients, présentant une diminution sévère de la fonction rénale (c’est-à-dire un débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 20), peut être augmenté. Ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter une hépatotoxicité. Les données chez les patients atteints de MRC de stade 4 précoce sont plus limitées que chez ceux de stade 1, 2 ou 3 (voir rubrique 5.1). Des données limitées sont disponibles chez les patients atteints de MRC de stade 4 tardif (DFGe < 25 mL/min/1,73 m2). Aucune donnée n’est disponible pour les patients atteints de MRC de stade 5. Le traitement par tolvaptan doit être interrompu si l’insuffisance rénale évolue vers une MRC de stade 5 (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les bénéfices et les risques du traitement par TOLVAPTAN TEVA doivent être évalués avec prudence. Les patients doivent être étroitement surveillés et les enzymes hépatiques doivent être suivies de façon régulière (voir rubrique 4.4).

Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients présentant une augmentation des enzymes hépatiques et/ou des signes ou symptômes d’atteinte hépatique avant l’initiation du traitement et répondant aux critères d’arrêt définitif du tolvaptan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du tolvaptan chez les enfants et les adolescents n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Le tolvaptan n’est pas recommandé dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés sans les croquer, avec un verre d’eau.

orale

- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (voir rubrique 4.4)

- Augmentation des enzymes hépatiques et/ou signes ou symptômes d’atteinte hépatique avant l’initiation du traitement et répondant aux critères d’arrêt définitif du tolvaptan (voir rubrique 4.4)

- Anurie

- Déplétion volémique

- Hypernatrémie

- Patients qui ne peuvent pas ressentir la soif ou satisfaire leur soif

- Grossesse (voir rubrique 4.6)

- Allaitement (voir rubrique 4.6).

Hépatotoxicité idiosyncrasique

Le tolvaptan a été associé à des augmentations idiosyncrasiques des taux sanguins d’alanine aminotransférase et d’aspartate aminotransférase (ALAT et ASAT), avec des cas peu fréquents d’augmentations concomitantes de la bilirubine totale (BT).

Depuis la commercialisation du tolvaptan chez des patients atteints de PKRAD, une insuffisance hépatique aiguë ayant requis une transplantation hépatique a été rapportée.

Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints de PKRAD, l’atteinte hépatocellulaire (correspondant à des augmentations de l’ALAT > 3 × LSN) est apparue dans les 3 à 14 mois après l’initiation du traitement et ces augmentations ont été réversibles avec les taux d’ALAT revenant à des valeurs < 3 × LSN en 1 à 4 mois. Bien que ces augmentations concomitantes aient été réversibles après l’arrêt rapide du tolvaptan, elles représentent un risque potentiel d’atteinte hépatique importante. Des modifications similaires, avec d’autres médicaments, ont été associées à un risque potentiel de causer des lésions hépatiques irréversibles pouvant engager le pronostic vital (voir rubrique 4.8).

Les médecins prescripteurs doivent se conformer scrupuleusement aux mesures de sécurité exigées ci-dessous.

Pour limiter le risque d’atteinte hépatique importante et/ou irréversible, un dosage sanguin des transaminases hépatiques et de la bilirubine est requis avant l’initiation du traitement par TOLVAPTAN TEVA, puis mensuellement pendant 18 mois et tous les 3 mois par la suite. Une surveillance concomitante des symptômes pouvant indiquer une atteinte hépatique (tels que fatigue, anorexie, nausées, gêne dans le quadrant supérieur droit de l’abdomen, vomissements, fièvre, éruption cutanée, prurit, urines foncées ou jaunisse) est recommandée.

L’utilisation du tolvaptan est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) chez les patients présentant, avant l’initiation du traitement, des taux d’ALAT, d’ASAT ou de BT anormaux répondant aux critères d’arrêt définitif (voir ci-après). En cas de taux initiaux anormaux inférieurs aux seuils imposant un arrêt définitif du traitement, le tolvaptan ne peut être instauré que si les bénéfices l’emportent sur les risques potentiels. Les tests de la fonction hépatique doivent dans ce cas être poursuivis à une fréquence plus élevée. L’avis d’un hépatologue est recommandé.

Durant les 18 premiers mois de traitement, TOLVAPTAN TEVA ne peut être dispensé qu’aux patients dont le médecin a jugé que la fonction hépatique était compatible avec la poursuite du traitement.

En cas d’apparition de signes ou symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique ou si des augmentations anormales cliniquement significatives de l’ALAT ou de l’ASAT sont détectées pendant le traitement, l’administration de TOLVAPTAN TEVA doit être immédiatement interrompue et de nouvelles analyses, incluant le dosage de l’ALAT, de l’ASAT, de la BT et des phosphatases alcalines (PA), doivent être réalisées dès que possible (idéalement dans les 48 heures à 72 heures). Les analyses doivent se poursuivre à une fréquence plus élevée jusqu’à ce que les symptômes/signes/anomalies des paramètres biologiques se stabilisent ou disparaissent, auquel cas le traitement par TOLVAPTAN TEVA peut être réinitié.

La pratique clinique actuelle suggère que le traitement par TOLVAPTAN TEVA doit être interrompu s’il est confirmé que les taux de transaminases augmentent ou restent élevés et il doit être arrêté définitivement si des augmentations importantes et/ou des symptômes cliniques d’atteinte hépatique persistent.

Les recommandations pour l’arrêt définitif incluent :

- ALAT ou ASAT > 8 fois LSN

- ALAT ou ASAT > 5 fois LSN pendant plus de deux semaines

- ALAT ou ASAT > 3 fois LSN et (BT > 2 fois LSN ou rapport international normalisé [RIN] > 1,5)

- ALAT ou ASAT > 3 fois LSN avec symptômes persistants d’atteinte hépatique comme indiqué ci-dessus.

Si les taux d’ALAT et d’ASAT restent inférieurs à 3 fois la LSN, le traitement par TOLVAPTAN TEVA peut être réinstauré avec prudence, aux mêmes doses ou à des doses inférieures, en procédant à des surveillances fréquentes. En effet, chez certains patients, les taux de transaminases semblent se stabiliser avec la poursuite du traitement.

Accès à l’eau

Le tolvaptan peut provoquer des effets indésirables liés à la perte d’eau, tels que soif, polyurie, nycturie et pollakiurie (voir rubrique 4.8). Les patients doivent donc avoir accès à l’eau (ou à d’autres liquides aqueux) et être capables d’en boire en quantités suffisantes (voir rubrique 4.2). Il faut recommander aux patients de boire de l’eau ou d’autres liquides aqueux dès les premiers signes de soif afin d’éviter une soif excessive ou une déshydratation.

En outre, les patients doivent boire 1 à 2 verres de liquide avant le coucher, qu’ils aient soif ou non, et boire à nouveau la nuit à chaque épisode de nycturie.

Déshydratation

Le bilan volémique doit être surveillé chez les patients prenant du tolvaptan car le traitement par le tolvaptan peut entraîner une déshydratation sévère constituant un facteur de risque d’insuffisance rénale. Une surveillance rigoureuse du poids corporel est recommandée. Une réduction progressive du poids corporel peut être un signe précoce de déshydratation progressive. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre des mesures appropriées qui peuvent inclure la nécessité d’interrompre le traitement ou de réduire la posologie du tolvaptan et d’augmenter l’apport hydrique. Une prudence particulière est requise chez les patients souffrant de maladies nuisant à un apport hydrique approprié ou présentant un risque accru de perte d’eau, par exemple en cas de vomissements ou de diarrhée.

Obstruction des voies urinaires

La diurèse doit être assurée. Les patients présentant une obstruction partielle des voies urinaires, par exemple les patients souffrant d’une hypertrophie de la prostate ou de troubles de la miction, sont exposés à un risque plus important de rétention urinaire aiguë.

Equilibre hydro-électrolytique

Le bilan hydro-électrolytique doit être surveillé chez tous les patients. L’administration de tolvaptan induit une aquarèse abondante et peut provoquer une déshydratation et une augmentation de la natrémie (voir rubrique 4.8) ; le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients présentant une hypernatrémie (voir rubrique 4.3). Par conséquent, la créatinine sérique, les électrolytes et les symptômes de déséquilibre électrolytique (par exemple : vertiges, évanouissement, palpitations, confusion, faiblesse, démarche instable, hyperréflexie, convulsions, coma) doivent être évalués avant et après l’initiation du traitement par le tolvaptan afin de déceler toute déshydratation éventuelle.

Lors d’un traitement à long terme, les électrolytes doivent être surveillés au moins tous les trois mois.

Anomalies de la natrémie

Les anomalies de la natrémie (hyponatrémie ou hypernatrémie) doivent être corrigées avant l’initiation du traitement par tolvaptan.

Anaphylaxie

Depuis sa commercialisation, de très rares cas d’anaphylaxie (incluant choc anaphylactique et éruption cutanée généralisée) ont été rapportés après l’administration de tolvaptan. Ce type de réaction est survenu après la première administration de tolvaptan. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement. Les patients présentant une hypersensibilité connue à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (par exemple, le bénazépril, le conivaptan, le mésylate de fenoldopam ou la mirtazapine) sont susceptibles de présenter une réaction d'hypersensibilité au tolvaptan (voir rubrique 4.3).

En cas de réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques graves, l’administration de tolvaptan doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré. L’hypersensibilité étant une contre-indication (voir rubrique 4.3), le traitement ne doit jamais être repris après une réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques graves.

Diabète

Les patients diabétiques ayant une glycémie élevée (par exemple, supérieure à 300 mg/dL) peuvent présenter une pseudo-hyponatrémie. Cet état pathologique doit être exclu avant et pendant le traitement par le tolvaptan.

Le tolvaptan peut causer une hyperglycémie (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients diabétiques recevant du tolvaptan doivent être traités avec prudence. Ceci s’applique en particulier aux patients présentant un diabète de type II insuffisamment contrôlé.

Augmentation de l’uricémie

La diminution de la clairance rénale de l’acide urique est un effet connu du tolvaptan. Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo menée chez des patients présentant une PKRAD, une augmentation de l’uricémie potentiellement cliniquement significative (supérieure à 10 mg/dL) a été rapportée plus fréquemment chez les patients du groupe tolvaptan (6,2 %) que chez ceux du groupe placebo (1,7 %). Des effets indésirables à type de goutte ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par tolvaptan (28/961 ; 2,9 %) que chez les patients recevant un placebo (7/483 ; 1,4 %). En outre, une augmentation de l’utilisation d’allopurinol et d’autres médicaments employés pour traiter la goutte a été observée dans l’étude en double aveugle contrôlée versus placebo. Les effets sur l’uricémie sont imputables aux modifications hémodynamiques rénales réversibles qui surviennent en réponse aux effets du tolvaptan sur l’osmolalité urinaire et peuvent être cliniquement significatifs. Néanmoins, les événements d’augmentation de l’uricémie et/ou de goutte étaient sans gravité et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement dans l’étude en double aveugle contrôlée versus placebo. Les taux d’acide urique doivent être évalués avant l’initiation du traitement par TOLVAPTAN TEVA et, si nécessaire, pendant le traitement, en fonction des symptômes.

Effet du tolvaptan sur le débit de filtration glomérulaire (DFG)

Une diminution réversible du DFG a été observée dans des études sur la PKRAD lors de l’initiation du traitement par tolvaptan.

Maladie rénale chronique

Les données disponibles sur la sécurité et l’efficacité de TOLVAPTAN TEVA chez les patients atteints de MRC en fin de stade 4 (DFGe < 25 mL/min/1,73 m2) sont limitées. On ne dispose d’aucune donnée pour les patients atteints de MRC de stade 5. Le traitement par tolvaptan doit être interrompu si l’insuffisance rénale évolue vers une MRC de stade 5.

Lactose

TOLVAPTAN TEVA contient du lactose comme excipient. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

TOLVAPTAN 15 mg + 45 mg - JINARC 15 mg, comprimé + JINARC 45 mg, comprimé

Liste des médicaments de ce groupe de générique.

Non renseigné

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : 56 comprimés sous 4 plaquettes (PVC/ACLAR/PVC) contenant 7 comprimés de 15 mg et 7 comprimés de 45 mg

Prix : 478.53

Taux de remboursement : 30%

Titulaire : TEVA (PAYS-BAS)

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