Classe médicamenteuse

Antinéoplasiques | code ATC : L01CX01

Composition

Trabectédine....................................................................................................................... 0,25 mg

Pour un flacon de poudre.

Un mL de solution reconstituée contient 0,05 mg de trabectédine.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon de poudre contient 4 mg de sodium.

Indications thérapeutiques

TRABECTEDINE EG est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un sarcome des tissus mous avancé, après échec de traitements à base d’anthracyclines et d’ifosfamide, ou chez les patients ne pouvant pas recevoir ces médicaments. Les données d’efficacité ont principalement été obtenues chez des patients atteints de liposarcome et de léiomyosarcome.

TRABECTEDINE EG en association avec la doxorubicine liposomale pégylée (DLP) est indiqué dans le traitement des patientes atteintes d’un cancer des ovaires récidivant sensible au platine.

Posologie et mode d'administration

TRABECTEDINE EG doit être administré sous la surveillance d’un médecin qualifié dans l’utilisation de chimiothérapies. Il ne doit être utilisé que par des oncologues qualifiés ou d’autres professionnels de santé spécialisés dans l’administration des produits cytotoxiques.

Posologie

Pour le traitement du sarcome des tissus mous, la dose recommandée est de 1,5 mg/m² de surface corporelle, en perfusion intraveineuse administrée sur une durée de 24 heures, avec un intervalle de trois semaines entre les cycles.

Pour le traitement du cancer des ovaires, la trabectédine est administrée toutes les trois semaines à une dose de 1,1 mg/m², en perfusion intraveineuse administrée sur une durée de 3 heures, immédiatement après l’administration d’une dose de 30 mg/m² de DLP. Afin de réduire le risque de réactions à la perfusion de DLP, la dose initiale est administrée à une vitesse ne dépassant pas 1 mg/minute. Si aucune réaction à la perfusion n’est observée, la perfusion de DLP peut être poursuivie sur une durée de 1 heure (voir également le résumé des caractéristiques du produit [RCP] de la DLP pour des recommandations spécifiques relatives à l’administration).

Tous les patients doivent recevoir des corticostéroïdes par voie intraveineuse (par exemple, 20 mg de dexaméthasone) 30 minutes avant l’administration de la DLP (traitement combiné) ou de la trabectédine (monothérapie) non seulement en tant que prophylaxie antiémétique, mais aussi parce que ce traitement semble avoir des effets hépatoprotecteurs. Des antiémétiques supplémentaires peuvent être administrés si nécessaire.

Le traitement par TRABECTEDINE EG ne peut être utilisé que si les critères suivants sont remplis :

- Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/mm³

- Nombre de plaquettes ≥ 100 000/mm³

- Bilirubine ≤ limite supérieure de la normale (LSN)

- Phosphatases alcalines ≤ 2,5 × LSN (envisager un dosage des iso-enzymes hépatiques 5’-nucléotidase ou de la gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), si l’augmentation peut être d’origine osseuse)

- Albumine ≥ 25 g/L

- Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 × LSN

- Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (monothérapie), créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL (≤ 132,6 μmol/L) ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (traitement combiné)

- Créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 × LSN

- Hémoglobine ≥ 9 g/dL

Les mêmes critères doivent être remplis avant le retraitement. Dans le cas contraire, le traitement doit être différé pendant 3 semaines maximum, jusqu’à ce que les critères soient remplis.

Les paramètres hématologiques, la bilirubine, les phosphatases alcalines, les transaminases et la CPK doivent être à nouveau contrôlés une fois par semaine pendant les deux premiers cycles de traitement et au moins une fois entre les traitements lors des cycles ultérieurs.

La même dose doit être administrée à chaque cycle à condition qu’aucune toxicité de grade 3-4 ne soit observée et que le patient remplisse les critères de retraitement.

Adaptations posologiques pendant le traitement

Les patients doivent remplir les critères initiaux décrits ci-dessus avant le retraitement. La dose devra être réduite au niveau inférieur, en fonction du tableau 1 ci-dessous, pour les cycles ultérieurs si l’un des événements décrits ci-dessous survient à un moment quelconque entre les cycles :

- Neutropénie < 500/mm³ pendant plus de 5 jours ou associée à une fièvre ou une infection

- Thrombopénie < 25 000/mm³

- Augmentation du taux de bilirubine > LSN et/ou du taux des phosphatases alcalines > 2,5 × LSN

- Augmentation des transaminases (ASAT ou ALAT) > 2,5 × LSN (monothérapie) ou > 5 × LSN (traitement combiné), non corrigée le Jour 21

- Toute autre effet indésirable de grade 3 ou 4 (par exemple, nausées, vomissements, fatigue).

Une fois la dose réduite en raison d’une toxicité, il n’est pas recommandé de l’augmenter lors des cycles ultérieurs. Si l’une de ces toxicités réapparaît lors des cycles ultérieurs chez un patient présentant un bénéfice clinique, la dose peut être encore réduite (voir ci-dessous). Des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être administrés en cas de toxicité hématologique, selon les pratiques standard locales.

Tableau 1 Tableau d’adaptation posologique de la trabectédine (en traitement unique du sarcome des tissus mous [STM] ou en association pour le traitement du cancer des ovaires) et de la DLP

Voir le RCP de la DLP pour obtenir des informations plus détaillées sur les adaptations posologiques de la DLP.

Si des réductions de dose supplémentaires sont nécessaires, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Durée du traitement

Le nombre de cycles administrés n’était pas prédéfini dans les essais cliniques. Le traitement s’est poursuivi tant qu’un bénéfice clinique était observé. La trabectédine a été administrée pendant 6 cycles ou plus chez 29,5 % et 52 % des patients traités respectivement en monothérapie ou en traitement combiné, selon la dose et le schéma proposé. Les schémas en monothérapie et en traitement combiné ont été respectivement utilisés pendant une durée maximale de 38 et 21 cycles. Aucune toxicité cumulative n’a été observée chez les patients traités par plusieurs cycles.

Population pédiatrique

TRABECTEDINE EG ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints d’un sarcome pédiatrique, en raison de problèmes d’efficacité (voir rubrique 5.1 pour les résultats de l’étude sur les sarcomes pédiatriques).

Sujets âgés

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les personnes âgées. Globalement, 20 % des 1 164 patients pris en compte dans l’analyse intégrée de sécurité des essais cliniques en monothérapie, avaient plus de 65 ans. Sur les 333 patientes atteintes d’un cancer des ovaires et ayant reçu de la trabectédine en association avec la DLP, 24 % avaient plus de 65 ans ou plus et 6 % avaient plus de 75 ans. Aucune différence pertinente dans le profil de sécurité n’a été observée dans cette population de patients. Il semble que l’âge n’affecte ni la clairance plasmatique ni le volume de distribution de la trabectédine. L’âge du patient ne constitue donc pas à lui seul un motif d’ajustement systématique de la dose.

Insuffisance hépatique

Une prudence particulière est conseillée et des adaptations posologiques peuvent être nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car l'exposition systémique à la trabectédine est accrue et le risque d'hépatotoxicité peut être majoré. Les patients présentant des taux élevés de bilirubine sérique à l’inclusion ne doivent pas être traités par TRABECTEDINE EG. Les tests de la fonction hépatique doivent être effectués sous surveillance tout au long du traitement par TRABECTEDINE EG car des adaptations posologiques peuvent être indiquées (voir tableau 1 et rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a inclus de patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 mL/min pour la monothérapie, et < 60 mL/min pour le traitement combiné). Par conséquent, TRABECTEDINE EG ne doit pas être utilisé dans cette population de patients (voir rubrique 4.4). Compte tenu des caractéristiques pharmacocinétiques de la trabectédine (voir rubrique 5.2), aucune adaptation posologique n’est justifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Mode d’administration

Il est vivement recommandé d’administrer le médicament par voie intraveineuse via un cathéter veineux central (voir rubriques 4.4 et 6.6).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

- Hypersensibilité à la trabectédine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

- Infection concomitante grave ou non contrôlée

- Allaitement (voir rubrique 4.6)

- Association au vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.4)

Mise en garde et précautions d'emploi

Insuffisance hépatique

Pour débuter le traitement par TRABECTEDINE EG, les patients doivent remplir des critères spécifiques concernant les paramètres de la fonction hépatique. Etant donné que l’exposition systémique à la trabectédine est, en moyenne, approximativement doublée (voir rubrique 5.2) en raison de l’insuffisance hépatique et que le risque de toxicité peut donc être accru, les patients présentant des atteintes hépatiques cliniquement pertinentes, telles qu’une hépatite chronique évolutive, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite et la dose doit être adaptée, si nécessaire. Les patients présentant des taux élevés de bilirubine sérique ne doivent pas être traités par trabectédine (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La clairance de la créatinine doit être contrôlée avant et pendant le traitement. Les schémas en monothérapie et en traitement combiné avec TRABECTEDINE EG ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 mL/min et 60 mL/min, respectivement (voir rubrique 4.2).

Neutropénie et thrombopénie

Une neutropénie et une thrombopénie de grade 3 ou 4 ont été très fréquemment rapportées chez les patients traités par trabectédine. Une numération formule sanguine incluant une numération plaquettaire doit être réalisée à l’inclusion, une fois par semaine pendant les deux premiers cycles, puis une fois entre les cycles (voir rubrique 4.2). Les patients qui développent de la fièvre doivent rapidement consulter un médecin. Dans ce cas, un traitement de soutien actif doit être mis en place immédiatement.

TRABECTEDINE EG ne doit pas être administré chez des patients dont les valeurs initiales du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont respectivement inférieures à 1 500 cellules/mm³ et 100 000 cellules/mm³. Une diminution de la posologie est recommandée en cas de neutropénie sévère (NAN < 500 cellules/mm³) pendant plus de 5 jours ou associée à une fièvre ou une infection (voir rubrique 4.2).

Nausées et vomissements

Une prophylaxie antiémétique avec des corticostéroïdes tels que la dexaméthasone doit être administrée à tous les patients (voir rubrique 4.2).

Rhabdomyolyse et élévations sévères du taux de CPK (> 5 × LSN)

La trabectédine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un taux de CPK > 2,5 × LSN (voir rubrique 4.2). Des cas de rhabdomyolyse s’accompagnant généralement d’une myélotoxicité, d’anomalies des tests de la fonction hépatique sévères et/ou d’une insuffisance rénale ou d’une défaillance multiviscérale ont été peu fréquemment rapportés. Le taux de CPK doit donc être étroitement surveillé dès lors qu’un patient présente l’une de ces toxicités, ou une faiblesse ou des douleurs musculaires. En cas de rhabdomyolyse, des mesures de soutien telles qu’une hydratation par voie parentérale, une alcalinisation des urines et une dialyse, doivent être mises en place, selon les préconisations. Le traitement par TRABECTEDINE EG doit être interrompu jusqu’au rétablissement complet du patient.

La prudence est de mise lors de l’administration simultanée de trabectédine et de médicaments susceptibles de provoquer une rhabdomyolyse (par exemple, statines) car le risque de rhabdomyolyse peut être majoré.

Anomalies des tests de la fonction hépatique

Des augmentations aiguës et réversibles des taux d’aspartate aminotransférase (ASAT) et d’alanine aminotransférase (ALAT) ont été rapportées chez la plupart des patients. TRABECTEDINE EG ne doit pas être utilisé chez les patients dont le taux de bilirubine est augmenté. Les augmentations des taux d’ASAT, d’ALAT et de phosphatases alcalines entre les cycles peuvent nécessiter des adaptations posologiques (voir rubrique 4.2).

Réactions au site d’injection

Il est vivement recommandé d’administrer le médicament via un cathéter veineux central (voir rubrique 4.2). Les patients peuvent développer une réaction au site d’injection potentiellement sévère pourrait être observée si la trabectédine est administrée dans une veine périphérique.

Une extravasation de trabectédine peut entraîner une nécrose tissulaire nécessitant un débridement. Il n'existe aucun antidote spécifique en cas d’extravasation de trabectédine. Cette extravasation doit être prise en charge selon les pratiques locales en vigueur.

Réactions allergiques

Au cours de la période post-commercialisation, des réactions d’hypersensibilité évoluant très rarement vers une issue fatale, ont été rapportées en lien avec l’administration de trabectédine en monothérapie ou en traitement combiné avec la DLP (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Dysfonctionnement cardiaque

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout événement indésirable de type cardiaque ou tout dysfonctionnement myocardique.

Une évaluation cardiaque approfondie avec détermination de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) par échocardiogramme ou ventriculographie isotopique (MUGA) doit être réalisée avant l’instauration du traitement par trabectédine, puis à intervalles de 2 à 3 mois jusqu’à l’arrêt du traitement par trabectédine.

Les patients dont la FEVG est inférieure à la limite inférieure de la normale (FEVG < LIN), présentant une dose cumulée antérieure d’anthracyclines > 300 mg/m², âgés de > 65 ans ou présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire (en particulier ceux sous traitement cardiaque) peuvent présenter un risque accru de dysfonctionnement cardiaque en cas de traitement avec la trabectédine en monothérapie ou en association avec la doxorubicine.

Pour les patients présentant des événements indésirables cardiaques de grade 3 ou 4 indicateurs d’une cardiomyopathie ou pour les patients présentant une FEVG passant au-dessous de la LIN (évaluée soit par la diminution absolue de la FEVG ≥ 15 %, soit par la diminution absolue ≥ 5 % de la LIN), le traitement par trabectédine doit être interrompu.

Syndrome de fuite capillaire (SFC)

Des cas de syndrome de fuite capillaire (SFC) ont été rapportés avec la trabectédine (y compris des cas d’issue fatale). En cas de symptômes évocateurs d’un SFC, par exemple un œdème inexpliqué avec ou sans hypotension, le médecin traitant doit vérifier le taux d’albumine sérique. Une chute rapide du taux d’albumine sérique peut indiquer un SFC. Une fois le diagnostic de SFC confirmé et les autres causes possibles exclues, le médecin traitant doit interrompre le traitement par trabectédine et instaurer le traitement du SFC selon les recommandations en vigueur (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Autres

La co-administration de TRABECTEDINE EG et d’inhibiteurs puissants de l’enzyme CYP3A4 doit être évitée (voir rubrique 4.5). Si cela n’est pas possible, les toxicités devront être étroitement surveillées et une diminution de la dose de trabectédine envisagée.

La prudence est de mise lors de l’administration concomitante de trabectédine et de médicaments hépatotoxiques, car le risque d’hépatotoxicité peut être majoré.

L’utilisation concomitante de trabectédine et de phénytoïne peut réduire l’absorption de la phénytoïne, entraînant une exacerbation des convulsions. L’association de la trabectédine et de la phénytoïne ou des vaccins vivants atténués n’est pas recommandée et la vaccination concomitante contre la fièvre jaune est formellement contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

La prise d’alcool doit être évitée pendant le traitement par trabectédine (voir rubrique 4.5).

Les femmes en capacité de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement. Elles doivent immédiatement prévenir leur médecin traitant en cas de grossesse (voir rubrique 5.3). Les hommes fertiles doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 5 mois après l’arrêt de celui-ci (voir rubrique 4.6).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Voir également le résumé des caractéristiques du produit de la DLP pour obtenir plus d’informations sur les mises en garde et précautions d’emploi.

Condition de prescription

réservé à l'usage HOSPITALIER

Groupe générique

TRABECTEDINE 0,25 mg - YONDELIS 0,25 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : 1 flacon(s) en verre de 0,25 mg

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS