Classe médicamenteuse

Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs | code ATC : L04AA27

Composition

Fingolimod (sous forme de chlorhydrate)............................................................................... 0,5 mg

Pour une gélule.

Indications thérapeutiques

FINGOLIMOD ZENTIVA est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients adultes et pédiatriques âgés de 10 ans et plus et d’un poids corporel > 40 kg suivants :

- patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins 1 traitement de fond de la sclérose en plaques (pour les exceptions et les informations sur les périodes de relais de traitement, voir rubriques 4.4 et 5.1) ou

- patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d’évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d’une année, associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de gadolinium sur l’IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose en plaques.

Posologie

La dose recommandée de fingolimod chez l’adulte est d’une gélule de 0,5 mg par voie orale une fois par jour.

La dose recommandée chez les patients pédiatriques (âgés de 10 ans et plus) dépend du poids corporel. Patients pédiatriques ayant un poids corporel > 40 kg : une gélule de 0,5 mg par voie orale une fois par jour.

Patients pédiatriques ayant un poids corporel ≤ 40 kg : une gélule de 0,25 mg par voie orale une fois par jour. Etant donné que FINGOLIMOD ZENTIVA n'est disponible qu'en gélules de 0,5 mg, il ne convient pas à l'utilisation chez les patients pédiatriques ayant un poids corporel ≤ 40 kg. D'autres formulations appropriées sont disponibles.

Les patients pédiatriques qui débutent leur traitement avec des gélules de 0,25 mg et qui atteignent ensuite un poids stable supérieur à 40 kg doivent poursuivre leur traitement avec des gélules de 0,5 mg. Lors du passage d’une dose quotidienne de 0,25 mg à 0,5 mg, il est recommandé de répéter les mêmes mesures de surveillance que celles de l’administration de la première dose.

Des mesures de surveillance identiques à celles de l’administration de la première dose sont recommandées lorsque le traitement est interrompu pendant :

- 1 jour ou plus au cours des 2 premières semaines de traitement ;

- plus de 7 jours au cours des 3^e et 4^e semaines de traitement ;

- plus de 2 semaines après 1 mois de traitement.

Si l’arrêt du traitement est d’une durée inférieure à ce qui est mentionné ci-dessus, le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante comme prévu (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Patients âgés

FINGOLIMOD ZENTIVA doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de 65 ans ou plus en raison de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Le fingolimod n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale dans les études pivots sur la sclérose en plaques. Sur la base des études de pharmacologie clinique, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère.

Insuffisance hépatique

FINGOLIMOD ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 4.3). Bien qu’aucune adaptation posologique ne soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du fingolimod chez les enfants âgés de moins de 10 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Les données disponibles chez les enfants âgés de 10 à 12 ans sont très limitées (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Mode d’administration

Ce médicament est destiné à la voie orale.

FINGOLIMOD ZENTIVA peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2). Les gélules doivent toujours être avalées entières, sans les ouvrir.

Voie d'administration

orale

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Syndrome d’immunodéficience.

- Patients ayant un risque accru d’infections opportunistes, en particulier patients présentant une immunodéficience (y compris patients recevant un traitement immunosuppresseur ou patients immunodéprimés par un traitement antérieur).

- Infections actives sévères, infections chroniques actives (hépatite, tuberculose).

- Cancers en évolution.

- Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

- Patients ayant présenté dans les 6 derniers mois un infarctus du myocarde (IM), un angor instable, un accident vasculaire cérébral (AVC)/accident ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée (nécessitant une hospitalisation), ou une insuffisance cardiaque de classe III/IV selon la New York Heart Association (NYHA) (voir rubrique 4.4).

- Patients présentant des arythmies cardiaques sévères nécessitant un traitement par des médicaments anti-arythmiques de classe Ia ou de classe III (voir rubrique 4.4).

- Patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième degré de type Mobitz II ou un bloc AV de troisième degré ou une maladie du sinus, en l’absence de port d’un pacemaker (voir rubrique 4.4).

- Patients présentant un intervalle QTc initial ≥ 500 ms (voir rubrique 4.4).

- Pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une contraception efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Mise en garde et précautions d'emploi

Bradyarythmie

L’instauration du traitement entraîne une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et peut également être associée à des retards de conduction auriculo-ventriculaire, incluant la survenue de cas isolés de blocs AV complets, transitoires et spontanément résolutifs (voir rubriques 4.8 et 5.1).

La diminution de la fréquence cardiaque apparaît dans l’heure suivant l’administration de la première dose et est maximale dans les 6 premières heures. Cet effet post-dose persiste au cours des jours suivants, bien qu’habituellement avec une intensité moindre, et diminue habituellement au cours des semaines suivantes. Avec la poursuite du traitement, la fréquence cardiaque moyenne revient à sa valeur initiale en un mois. Cependant, chez certains patients, la fréquence cardiaque peut ne pas revenir à sa valeur initiale à la fin du premier mois. En général, les troubles de la conduction ont été transitoires et asymptomatiques. Ils n’ont généralement pas nécessité de traitement et se sont résolus dans les 24 premières heures de traitement. Si cela s’avère nécessaire, la diminution de la fréquence cardiaque induite par le fingolimod peut être corrigée par l’administration parentérale d’atropine ou d’isoprénaline.

Un ECG et une mesure de la pression artérielle doivent être réalisés chez tous les patients avant l’administration de la première dose de fingolimod et 6 heures après. Tous les patients doivent être surveillés pendant une période de 6 heures afin d’évaluer les signes et symptômes de bradycardie, avec une mesure de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle toutes les heures. Pendant cette période de 6 heures, une surveillance électrocardiographique continue (en temps réel) est recommandée.

Il est recommandé de prendre les mêmes précautions que celles de l’administration de la première dose lors du passage d’une dose quotidienne de 0,25 mg à 0,5 mg.

En cas de survenue de symptômes de bradyarythmie après l’administration, des mesures appropriées doivent être mises en place et le patient doit être surveillé jusqu’à disparition des symptômes. En cas de nécessité d’un traitement pharmacologique chez un patient au cours de la période de surveillance suivant la première prise, une surveillance en milieu hospitalier jusqu’au lendemain doit être instaurée et les mesures de surveillance de la première dose doivent être réitérées après l’administration de la deuxième dose de fingolimod.

Si la fréquence cardiaque, à la fin de la période des 6 heures suivant l’administration de la première dose, est à sa valeur la plus basse (suggérant que l’effet pharmacodynamique maximal sur le cœur n’est pas encore atteint), la surveillance doit être prolongée d’au moins 2 heures, et ce, jusqu’à ré-augmentation de la fréquence cardiaque. De plus, si à la fin de la période des 6 heures, la fréquence cardiaque est < 45 battements par minute (bpm) chez les adultes, < 55 bpm chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus, ou < 60 bpm chez les patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 12 ans, ou si l’on observe sur l’ECG l’apparition d’un bloc AV du deuxième degré ou de degré supérieur ou si l’intervalle QTc est ≥ 500 ms, la période de surveillance doit être prolongée (au moins jusqu’au lendemain) et jusqu’à résolution des troubles. L’apparition, à tout moment, d’un bloc AV du troisième degré doit également conduire à une prolongation de la surveillance (au moins jusqu’au lendemain).

Les effets sur la fréquence cardiaque et sur la conduction auriculo-ventriculaire peuvent survenir à nouveau lors de la réintroduction de fingolimod en fonction de la durée de l’interruption et de la durée de traitement depuis l’instauration du traitement. Des mesures de surveillance identiques à celles de l’administration de la première dose sont recommandées lorsque le traitement est interrompu pendant (voir rubrique 4.2).

De très rares cas d’inversion de l’onde T ont été rapportés chez des patients adultes traités par fingolimod. En cas d’inversion de l’onde T, le prescripteur devra s’assurer qu’il n’existe pas de signes ou symptômes d’ischémie myocardique associés. En cas de suspicion d’ischémie myocardique, il est recommandé de demander l’avis d’un cardiologue.

En raison du risque de troubles du rythme graves ou de bradycardie importante, le fingolimod ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un bloc sino-auriculaire, des antécédents de bradycardie symptomatique, de syncopes à répétition ou d’arrêt cardiaque, ou chez les patients ayant un allongement significatif de l’intervalle QT (QTc > 470 ms [femme adulte], QTc > 460 ms [enfant de sexe féminin] ou > 450 ms [homme adulte et enfant de sexe masculin]), une hypertension artérielle non contrôlée ou une apnée du sommeil sévère (voir rubrique 4.3). Chez ces patients, un traitement par fingolimod ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels et il convient de demander l’avis d’un cardiologue avant l’instauration du traitement afin de déterminer les mesures de surveillance les plus appropriées à mettre en place. Une surveillance prolongée, au moins jusqu’au lendemain, est recommandée pour l’instauration du traitement (voir rubrique 4.5).

Le fingolimod n’a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia (par exemple, quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des cas de torsades de pointes chez des patients présentant une bradycardie (voir rubrique 4.3).

L’expérience est limitée chez les patients recevant du fingolimod en association avec des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques bradycardisants (comme le vérapamil ou le diltiazem), ou d’autres substances susceptibles de diminuer la fréquence cardiaque (par exemple, l’ivabradine, la digoxine, les anticholinestérasiques ou la pilocarpine). L’instauration d’un traitement par fingolimod étant également associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir également rubrique 4.8, « Bradyarythmie »), l’utilisation concomitante de ces substances au moment de l’instauration du traitement peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, un traitement par fingolimod ne doit pas être instauré chez les patients recevant ces substances de façon concomitante (voir rubrique 4.5). Chez ces patients, un traitement par fingolimod ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels. Si un traitement par fingolimod est envisagé, l’avis d’un cardiologue doit être sollicité afin d’évaluer la possibilité d’une alternative par un traitement non bradycardisant avant l’instauration du traitement. Si le traitement bradycardisant ne peut être arrêté, l’avis d’un cardiologue doit être sollicité afin de définir les mesures de surveillance les plus appropriées à mettre en place pour instaurer le traitement et une surveillance prolongée au moins jusqu’au lendemain est recommandée (voir rubrique 4.5).

Intervalle QT

Dans une étude spécifique de l’intervalle QT conduite aux doses de 1,25 mg ou 2,5 mg de fingolimod à l’état d’équilibre, le traitement par fingolimod a induit un allongement de l’intervalle QTc lorsqu’un effet chronotrope négatif du fingolimod était encore présent, la limite supérieure de l’IC à 90 % étant ≤ 13,0 ms. Il n’y a pas de relation dose-réponse ou exposition-réponse entre le fingolimod et l’allongement de l’intervalle QTc. Il n’existe pas de signal uniforme d’une incidence accrue de valeurs en dehors des normes de l’intervalle QTc associée au traitement par fingolimod, soit absolues soit par rapport aux valeurs initiales.

La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue. Dans les études sur la sclérose en plaques, il n’a pas été observé d’effet cliniquement pertinent sur l’allongement de l’intervalle QTc mais les patients à risque d’allongement de l’intervalle QT n’ont pas été inclus dans les études cliniques.

Les médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QTc doivent être évités chez les patients présentant des facteurs de risque pertinents comme, par exemple, une hypokaliémie ou un allongement congénital de l’intervalle QT.

Effets immunosuppresseurs

Le fingolimod possède un effet immunosuppresseur qui prédispose les patients à un risque infectieux, incluant des infections opportunistes pouvant être d’issue fatale, et augmente le risque de développer des lymphomes et autres cancers, particulièrement ceux de la peau. Les médecins doivent surveiller étroitement les patients, particulièrement ceux présentant des maladies concomitantes ou des facteurs de risque connus tels qu’un traitement immunosuppresseur antérieur. En cas de risque suspecté, l’arrêt du traitement doit être envisagé au cas par cas par le médecin (voir également rubrique 4.4 « Infections » et « Néoplasmes cutanés » et rubrique 4.8 « Lymphomes »).

Infections

Un effet pharmacodynamique majeur du fingolimod est la réduction dose-dépendante du taux de lymphocytes périphériques pouvant aller jusqu’à 20 à 30 % de sa valeur initiale. Cela est dû à une séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (voir rubrique 5.1).

Avant d’instaurer le traitement par fingolimod, une numération formule sanguine (NFS) récente (réalisée au cours des 6 derniers mois ou après l’arrêt d’un traitement antérieur) doit être disponible. Des contrôles de la NFS sont également recommandés régulièrement sous traitement, à 3 mois de traitement puis au moins une fois par an ainsi qu’en présence de signes d’infection. Un taux de lymphocytes < 0,2 × 10⁹/L, s’il est confirmé, doit entraîner une interruption du traitement jusqu’à normalisation, étant donné qu’au cours des études cliniques, le traitement par fingolimod était interrompu chez les patients présentant un taux de lymphocytes < 0,2 × 10⁹/L.

Chez les patients présentant une infection active sévère, l’instauration du traitement par fingolimod doit être différée jusqu’à la résolution de l’infection.

Les effets du fingolimod sur le système immunitaire peuvent augmenter le risque d’infections, y compris les infections opportunistes (voir rubrique 4.8). Un diagnostic et des stratégies thérapeutiques efficaces doivent être mis en place chez les patients présentant des symptômes d’infection durant le traitement. Lors d’une suspicion d’infection grave chez un patient, l’avis d’un médecin spécialisé dans le traitement des infections doit être envisagé. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement à leur médecin tout symptôme d’infection survenant sous traitement.

L’arrêt temporaire du traitement par fingolimod doit être envisagé chez un patient qui développe une infection grave et le rapport bénéfice/risque doit être évalué avant la reprise du traitement.

Après l’arrêt du traitement, l’élimination du fingolimod peut prendre jusqu’à deux mois et il convient de rester vigilant quant à l’apparition d’éventuelles infections pendant cette période. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler à leur médecin tout symptôme d’infection jusqu'à deux mois après l’arrêt du traitement.

Infection par le virus de l’herpès

Des cas graves, engageant le pronostic vital, et parfois avec une issue fatale d'encéphalite, de méningite ou de méningo-encéphalite causés par les virus herpès simplex et varicelle-zona ont été rapportés avec fingolimod à n’importe quel moment du traitement. Si une encéphalite, une méningite ou une méningo-encéphalite herpétique survient, le fiingolimod doit être arrêté et un traitement approprié de l'infection doit être administré.

L’immunité des patients vis à vis de la varicelle doit être évaluée avant l’instauration du traitement par finglolimod. Il est recommandé que les patients sans antécédent de varicelle confirmé par un professionnel de santé ou sans documentation d’une vaccination complète contre le virus de la varicelle réalisent une sérologie vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV) avant l’instauration du traitement par fingolimod. Chez les patients ayant une sérologie négative, le respect du calendrier vaccinal est recommandé avant le début du traitement par fingolimod (voir rubrique 4.8). L’instauration du traitement par fingolimod doit être différée d’un mois afin d’obtenir une efficacité totale de la vaccination.

Méningite à cryptocoques

Des cas de méningite à cryptocoques (infection fongique), parfois d’issue fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation, après approximativement 2–3 ans de traitement. Il est à noter, cependant, que la relation exacte avec la durée du traitement demeure inconnue (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des symptômes et signes compatibles avec une méningite à cryptocoques (par exemple, céphalées accompagnées de troubles neuropsychiatriques tels que confusion, hallucinations, et/ou troubles de la personnalité) doivent faire l’objet d’une recherche diagnostique rapide. En cas de diagnostic de méningite à cryptocoques, le traitement par fingolimod doit être interrompu et un traitement approprié doit être instauré. Une consultation multidisciplinaire (c’est-à-dire, spécialiste en infectiologie) doit être effectuée si la réintroduction du traitement par fingolimod est jugée nécessaire.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus avec le fingolimod, depuis sa mise sur le marché (voir rubrique 4.8). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus de John-Cunningham (JCV), qui peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère. Des cas de LEMP ont été rapportés après environ 2–3 ans de traitement en monothérapie sans exposition préalable au natalizumab. Bien que le risque estimé semble augmenter avec une exposition cumulée dans le temps, la relation exacte avec la durée du traitement demeure inconnue. D’autres cas de LEMP ont été rapportés chez des patients ayant été préalablement traités par natalizumab, traitement connu pour être associé à un risque accru de LEMP. La LEMP ne peut survenir qu’en présence d’une infection JCV. Si une sérologie JCV est réalisée, il faut tenir compte du fait que l’influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV n’a pas été étudiée chez les patients traités par fingolimod. Il faut également considérer qu’un test de détection des anticorps anti-JCV négatif n’exclut pas la possibilité d’une infection ultérieure par le JCV. Avant l’instauration du traitement par fingolimod, une IRM initiale de référence (habituellement de moins de 3 mois) doit être disponible. La mise en évidence à l’IRM peut précéder les symptômes et les signes cliniques. Lors des IRM de routine (en accord avec les recommandations nationales et locales), une attention doit être portée sur toute lésion évocatrice de LEMP. La réalisation d’une IRM supplémentaire peut être envisagée dans le contexte d’un suivi renforcé chez les patients à risque plus élevé de LEMP. Des cas de LEMP asymptomatiques reposant sur les résultats de l’IRM et la présence d’ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien ont été rapportés chez des patients traités par fingolimod. En cas de suspicion clinique de LEMP, une IRM doit être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques et le traitement par fingolimod doit être interrompu jusqu’à ce que le diagnostic de LEMP soit écarté.

Infection par le papillomavirus humain

Des cas d’infection par le papillomavirus humain (HPV), comprenant des papillomes, des dysplasies, des verrues et des cancers liés au HPV, ont été rapportés sous traitement par fingolimod depuis la commercialisation. En raison des propriétés immunosuppressives du fingolimod, la vaccination contre le HPV doit être envisagée avant l’instauration du traitement par fingolimod, en tenant compte des recommandations vaccinales. Le dépistage du cancer, incluant le test Pap, est recommandé conformément à la prise en charge standard.

Œdème maculaire

Des cas d’œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels, apparaissant généralement au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement, ont été rapportés chez 0,5 % des patients traités par fingolimod 0,5 mg (voir rubrique 4.8). Il est donc recommandé de réaliser un bilan ophtalmologique 3 à 4 mois après l’instauration du traitement. Si un patient présente des troubles visuels pendant le traitement, un examen du fond d’œil, incluant la macula, doit être réalisé.

Le risque d’œdème maculaire est majoré chez les patients ayant des antécédents d’uvéite et chez les patients diabétiques (voir rubrique 4.8). Le fingolimod n’a pas été étudié chez les patients diabétiques atteints de sclérose en plaques. Chez les patients diabétiques ou ayant des antécédents d’uvéite et atteints de sclérose en plaques, il est recommandé de réaliser un bilan ophtalmologique avant l’instauration du traitement, avec des évaluations de contrôle durant le traitement.

La poursuite du traitement chez les patients présentant un œdème maculaire n’a pas été évaluée. Il est recommandé d’interrompre le traitement par fingolimod si un patient développe un œdème maculaire. La décision de reprendre ou non le traitement par fingolimod après la résolution de l’œdème maculaire doit prendre en compte les bénéfices et les risques potentiels pour le patient.

Atteinte hépatique

Des élévations des enzymes hépatiques, notamment l’alanine aminotransférase (ALAT) mais également la gamma-glutamyl transférase (GGT) et l’aspartate aminotransférase (ASAT), ont été rapportées chez les patients atteints de sclérose en plaques et traités par fingolimod. Des signes d'atteinte hépatique, comprenant une élévation marquée des enzymes hépatiques sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont survenus dès le dixième jour après la première dose et ont également été rapportés après une utilisation prolongée. Dans les essais cliniques, 8,0 % des patients adultes traités par fingolimod 0,5 mg versus 1,9 % des patients recevant le placebo ont présenté une élévation des ALAT au moins égale à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des élévations à 5 fois la LSN ont été observées chez 1,8 % des patients traités par fingolimod et 0,9 % des patients sous placebo. Dans les essais cliniques, le traitement par fingolimod était arrêté en cas d’élévation supérieure à 5 fois la LSN. Chez certains patients, l’élévation des transaminases hépatiques est réapparue à la reprise du traitement, ce qui corrobore une relation avec le fingolimod. Dans les études cliniques, les élévations des transaminases sont survenues à tout moment au cours du traitement, bien que la majorité d’entre elles soit survenue au cours des 12 premiers mois. Les taux sériques de transaminases sont revenus à la normale dans les deux mois environ suivant l’arrêt du fingolimod.

Le fingolimod n’a pas été étudié chez les patients présentant une atteinte hépatique préexistante sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Chez les patients présentant une hépatite virale active, l’instauration du traitement doit être différée jusqu’à la résolution de l’infection, en raison des effets immunosuppresseurs du fingolimod.

Des valeurs récentes (obtenues au cours des 6 derniers mois) des transaminases et de la bilirubine doivent être disponibles avant d’instaurer le traitement. En l’absence de symptômes cliniques, les transaminases hépatiques et la bilirubine sérique doivent être surveillées à 1, 3, 6, 9 et 12 mois de traitement et régulièrement ensuite jusqu’à 2 mois après l’arrêt du fingolimod. En l'absence de symptômes cliniques, si les transaminases hépatiques sont supérieures à 3 mais inférieures à 5 fois la LSN sans augmentation de la bilirubine sérique, une surveillance plus fréquente incluant un dosage de la bilirubine sérique et de la phosphatase alcaline (PAL) doit être instaurée pour déceler toute nouvelle augmentation et chercher une étiologie alternative du dysfonctionnement hépatique. Si les transaminases hépatiques atteignent au moins 5 fois la LSN ou au moins 3 fois la LSN associée à une augmentation de la bilirubine sérique, le fingolimod doit être arrêté. La surveillance hépatique doit être poursuivie. Si les taux sériques reviennent à la normale (y compris si une autre cause du dysfonctionnement hépatique est découverte), Le fingolimod peut être réintroduit sur la base d'une évaluation approfondie du rapport bénéfice-risque pour le patient.

Chez les patients développant des symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique comme, par exemple, des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, une fatigue, une anorexie ou un ictère et/ou une coloration foncée des urines, les taux d’enzymes hépatiques et de bilirubine doivent être contrôlés rapidement et le traitement arrêté si une atteinte hépatique significative est confirmée. Le traitement ne doit pas être repris à moins qu'une étiologie alternative plausible des signes et symptômes d’atteinte hépatique ne puisse être établie.

Bien qu’il n’existe pas de données permettant d’établir que les patients présentant une hépatopathie préexistante aient un risque accru de développer une élévation des paramètres hépatiques pendant le traitement par fingolimod, la prudence s’impose chez les patients présentant des antécédents de maladie hépatique significative.

Effets sur la pression artérielle

Les patients présentant une hypertension non contrôlée par un traitement ont été exclus des essais cliniques menés avant la commercialisation et une prudence particulière est recommandée en cas d’administration de fingolimod chez des patients présentant une hypertension non contrôlée.

Au cours des études cliniques portant sur la SEP, les patients traités par le fingolimod 0,5 mg ont présenté une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique d’environ 3 mmHg et de la pression diastolique d’environ 1 mmHg, détectée pour la première fois un mois environ après le début du traitement et persistant avec la poursuite du traitement. Dans l’étude contrôlée contre placebo de 2 ans, une hypertension a été rapportée comme événement indésirable chez 6,5 % des patients sous fingolimod 0,5 mg et 3,3 % des patients sous placebo. Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée régulièrement pendant le traitement.

Effets sur l’appareil respiratoire

Des diminutions dose-dépendantes mineures des valeurs du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées un mois après le début du traitement par fingolimod avec stabilisation ultérieure. Le fingolimod doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie respiratoire sévère, une fibrose pulmonaire ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive (voir rubrique 4.8).

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

De rares cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés à la dose de 0,5 mg dans les essais cliniques et lors du suivi après commercialisation (voir rubrique 4.8). Les symptômes rapportés incluaient apparition soudaine de céphalées sévères, nausées, vomissements, altération de l’état mental, troubles de la vision et crises épileptiques. Les symptômes de SEPR sont habituellement réversibles mais peuvent évoluer vers un infarctus cérébral ou une hémorragie cérébrale. Un retard dans le diagnostic ainsi que le traitement peuvent entraîner des séquelles neurologiques permanentes. Si un SEPR est suspecté, le traitement par fingolimod doit être arrêté.

Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs

Il n’a pas été réalisé d’études évaluant l’efficacité et la tolérance du fingolimod en relais du tériflunomide, du diméthylfumarate ou de l’alemtuzumab. En cas de relais d’un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par fingolimod, la demi-vie et le mode d’action de ces autres traitements doivent être pris en compte afin d’éviter un effet additif sur le système immunitaire et pour minimiser le risque de réactivation de la maladie. Une NFS est recommandée avant l’instauration du fingolimod afin de s’assurer de la résolution des effets immunitaires du traitement antérieur (cytopénie).

Le fingolimod peut généralement être instauré immédiatement après l’arrêt de l’interféron ou de l’acétate de glatiramère. En relais du diméthylfumarate, la fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que la NFS retrouve sa valeur normale avant l’instauration du traitement par fingolimod.

Du fait de sa longue demi-vie, l’élimination du natalizumab dure généralement jusqu’à 2 à 3 mois après son arrêt. Le tériflunomide a également une élimination plasmatique lente. Sans une procédure d’élimination accélérée, la clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à 2 ans.

Il est recommandé, soit de procéder à une élimination accélérée du tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d’au moins 3,5 mois. Il convient d’être prudent lors du passage d’un traitement par natalizumab ou tériflunomide au fingolimod, compte tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.

L’alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte-tenu du fait que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n’est pas recommandé d’instaurer un traitement par fingolimod après administration d’alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés de ce schéma thérapeutique l’emportent clairement sur les risques encourus par le patient.

La décision d’utiliser, de façon prolongée, un traitement concomitant par corticoïdes doit être étudiée attentivement.

Administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP450

L’association du fingolimod avec des inducteurs puissants du CYP450 doit être utilisée avec précaution.

L’administration concomitante avec le millepertuis n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Cancers

Cancers cutanés

Des cas de carcinome basocellulaire et autres néoplasmes cutanés, incluant mélanome malin, carcinome spino-cellulaire, sarcome de Kaposi et carcinome à cellules de Merkel, ont été rapportés chez des patients traités par fingolimod (voir rubrique 4.8). Il est nécessaire de surveiller l’apparition des lésions cutanées et il est recommandé de réaliser un examen dermatologique à l’instauration, puis tous les 6 à 12 mois, en fonction de l’avis clinique. Si des lésions suspectes sont détectées, le patient devra être orienté vers un dermatologue.

En raison du risque potentiel de développement d’un cancer cutané, les patients traités par fingolimod doivent être avertis du risque encouru d’une exposition solaire sans protection. Ces patients ne doivent pas recevoir de photothérapie concomitante par UVB ou de photo-chimiothérapie par UVA (PUVA).

Lymphomes

Des cas de lymphomes ont été rapportés dans les études cliniques et après commercialisation (voir rubrique 4.8). Ces cas étaient de nature hétérogène, principalement des lymphomes non-hodgkiniens, incluant des lymphomes à cellules B et T. Des cas de lymphomes cutanés à cellules T (mycosis fongoïde) ont été observés. Un cas fatal de lymphome à cellules B positif au virus d’Epstein-Barr (EBV) a également été observé. En cas de suspicion de lymphome, le traitement doit être arrêté.

Femmes en âge de procréer

En raison du risque pour le fœtus, le fingolimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une contraception efficace. Avant l’instauration du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le fœtus, elles doivent présenter un test de grossesse négatif et elles doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 2 mois après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.3 et 4.6 ainsi que les informations présentées dans le kit d’information médicale).

Lésions pseudo-tumorales

De rares cas de lésions pseudo-tumorales associées à une poussée de SEP ont été rapportés depuis la commercialisation. En cas de poussées sévères, une IRM doit être réalisée pour exclure la présence de lésions pseudo-tumorales. Le médecin devra envisager l’arrêt du traitement au cas par cas, en prenant en compte les risques et bénéfices pour le patient.

Reprise de l’activité de la maladie (« effet rebond ») après l’arrêt du fingolimod

Depuis la commercialisation, une exacerbation sévère de la maladie a été rarement observée chez des patients ayant arrêté le fingolimod. Cela a principalement été observé pendant les 12 semaines suivant l’arrêt du fingolimod, mais a également été rapporté jusqu’à 24 semaines après l’arrêt du traitement. La prudence est donc requise lors de l’arrêt du fingolimod. Si l’arrêt du fingolimod est jugé nécessaire, l’éventualité d’une reprise d’activité exceptionnellement importante de la maladie doit être envisagée et les patients doivent être surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes évocateurs et instaurer, si besoin, un traitement adapté (voir « Arrêt du traitement » ci-dessous).

Arrêt du traitement

En cas de décision d’arrêt du traitement par fingolimod, une fenêtre de 6 semaines sans traitement est nécessaire pour éliminer le fingolimod de la circulation, en raison de sa demi-vie (voir rubrique 5.2). Le taux de lymphocytes revient progressivement dans les limites de la normale en un à deux mois après l’arrêt du traitement chez la plupart des patients (voir rubrique 5.1) bien qu’une récupération complète puisse être significativement plus longue chez certains patients. L’instauration d’autres traitements pendant cette période entraînera une exposition concomitante au fingolimod. L’administration d’immunosuppresseurs aussitôt après l’arrêt du fingolimod peut induire un effet additif sur le système immunitaire et la prudence est donc recommandée.

La prudence est également requise lors de l’arrêt du traitement par fingolimod en raison du risque d’un « effet rebond » (voir « Reprise de l’activité de la maladie (« effet rebond ») après l’arrêt du fingolimod » ci-dessus). Si l’arrêt du fingolimod est jugé nécessaire, les patients devront être surveillés pendant cette période, à la recherche de signes évocateurs d’un possible « effet rebond ».

Interférence avec les analyses sérologiques

Le fingolimod induisant une diminution du taux sanguin des lymphocytes par redistribution dans les organes lymphoïdes secondaires, la numération des lymphocytes périphériques ne peut pas être utilisée pour évaluer le statut des sous-groupes de lymphocytes chez un patient traité par fingolimod. En raison de la réduction du nombre de lymphocytes circulants, des volumes de sang plus importants sont nécessaires pour les analyses biologiques impliquant la mesure des cellules mononucléaires circulantes.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité d’emploi des patients pédiatriques est similaire à celui des adultes. Par conséquent, les mises en garde et les précautions d’emploi pour les adultes s’appliquent également aux patients pédiatriques.

En particulier, les éléments suivants doivent être pris en compte lors de la prescription du fingolimod à des patients pédiatriques :

- Des précautions doivent être prises lors de l’administration de la première dose (voir « Bradyarythmie » ci-dessus). Les mêmes précautions que celles de l’administration de la première dose sont recommandées lors du passage d’une dose quotidienne de 0,25 mg à 0,5 mg.

- Dans l’étude pédiatrique contrôlée D2311, des cas de crises épileptiques, d’anxiété, d’humeur dépressive et de dépress

Condition de prescription

prescription réservée aux spécialistes et services NEUROLOGIE

Groupe générique

FINGOLIMOD (CHLORHYDRATE) équivalant à FINGOLIMOD 0,5 mg - GILENYA 0,5 mg, gélule

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : plaquette(s) PVC PVDC aluminium de 28 gélule(s)

Prix : 605.86

Taux de remboursement : 65%

Titulaire : ZENTIVA FRANCE