Classe médicamenteuse

antinéoplasiques et immunomodulateurs/analogues de la purine | code ATC : L01

Composition

Thioguanine ………………………………………………………………………………………… 40,00 mg

Pour un comprimé

Excipients à effet notoire :

Ce produit contient du lactose (150 mg/ comprimé sécable). .

Indications thérapeutiques

LANVIS 40 mg, comprimé sécable est indiqué dans le traitement des leucémies aiguës myéloïdes et des leucémies aiguës lymphoïdes.

Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose exacte et la durée du traitement seront fonction de la nature et de la posologie des autres agents cytotoxiques associés à la prise de LANVIS 40 mg, comprimé sécable.

Adultes

Chez l’adulte et au sein de la population pédiatrique, des posologies de 60 à 200 mg/m² de surface corporelle par jour (en une à deux prises) ont été utilisées.

Population pédiatrique

Les posologies les plus couramment utilisées au sein de la population pédiatrique sont de 60 à 100 mg/m² de surface corporelle par jour.

Sujets âgés

Il n’y a pas de recommandation particulière (voir la rubrique insuffisant rénal ou hépatique).

LANVIS 40 mg, comprimé sécable a été utilisé chez le sujet âgé souffrant de leucémie aiguë à des doses similaires à celles utilisées chez l’adulte.

Populations spéciales

Insuffisant rénal ou hépatique

La posologie sera diminuée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique.

Patients avec un déficit en TPMT

- Chez les patients présentant un déficit génétique partiel en TPMT (activité enzymatique intermédiaire ou génotype hétérozygote), il convient de réduire la posologie initiale de thioguanine à 50-80% de la posologie standard, ce qui correspond à la dose habituellement tolérée par ces patients. La posologie doit ensuite être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Il convient d’attendre entre 2 et 4 semaines entre chaque changement de posologie.

- Chez les patients présentant un déficit génétique complet en TPMT (activité enzymatique indétectable ou génotypes homozygote muté/hétérozygote composite), il convient de préférer un autre traitement non thiopurinique. Si la thioguanine devait être utilisée chez ces patients, la posologie initiale doit être réduite à 10% de la posologie standard, 3 fois par semaine. Il convient d’attendre entre 4 et 6 semaines entre chaque changement de posologie.

Patients avec un déficit en NUDT15

Les patients porteurs d’un ou plusieurs variants du gène NUDT15 sont exposés à un risque important de toxicité hématologie précoce et sévère avec la thioguanine (voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent une réduction posologique (voir rubrique 4.4). La réduction de la posologie initiale doit être envisagée de la même manière que chez les patients ayant un déficit en TPMT. Un génotypage de NUDT15 devrait être envisagé avant la mise en oeuvre d’un traitement par la thioguanine, en particulier chez les patients d’origine asiatique en raison de la fréquence accrue de ces variants dans cette population. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Chez les patients porteurs d’un variant allélique à l’état hétérozygote pour le gène TPMT et pour le gène NUDT15, il convient d’envisager une réduction plus importante que pour les porteurs d’un variant allélique pour l’un de ces deux gènes.

Dans tous les cas, la posologie initiale de thioguanine adaptée sur le génotype de TPMT et/ou de NUDT15 doit être réévaluée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique.

Mode d’administration

Voie orale

Voie d'administration

orale

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas d’association avec :

- le vaccin contre la fièvre jaune,

- la phénytoïne à visée prophylactique (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués.

Ce médicament est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à la thioguanine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Mise en garde et précautions d'emploi

La thioguanine est un agent cytotoxique.

L’utilisation de LANVIS 40 mg, comprimé sécable doit se faire dans le cadre de protocoles thérapeutiques actualisés et par des praticiens expérimentés dans le traitement des leucémies.

La thioguanine peut être utilisée à tous les stades précédant le traitement d’entretien : dans les cycles courts comme l’induction, la consolidation ou l’intensification.

La vaccination par un vaccin vivant est susceptible de provoquer des infections chez les individus immunodéprimés. Par conséquent, la vaccination par un vaccin vivant n’est pas recommandée. Dans tous les cas, les patients en rémission ne doivent pas être vaccinés par un vaccin vivant avant au moins trois mois après la fin de leur traitement par chimiothérapie.

Effets hématologiques

Le traitement par thioguanine provoque une aplasie médullaire se manifestant par une leuco-neutropénie, une thrombocytopénie, voire une anémie (moins fréquemment rapportée).L’aplasie médullaire est aisément réversible si le traitement par la thioguanine est interrompu suffisamment tôt.

Par ailleurs, une thrombocytopénie est également possible dans les syndromes d’obstruction sinusoïdale (voir les effets hépatiques).

Déficit en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)

Chez les patients présentant un déficit génétique en TPMT (activité enzymatique partielle chez environ 10% des sujets caucasiens et activité indétectable chez environ 0.6% des sujets caucasiens), le risque de myélosuppression sévère, précoce et potentiellement fatale, après l’initiation du traitement, est fortement majoré.

Le dépistage des sujets ayant un déficit génétique en TPMT, par phénotypage ou génotypage de la TPMT, est recommandé avant le début du traitement, afin d’identifier ces sujets à très haut risque de toxicité hématologique. Les variants alléliques TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C représentent environ 90-95% des variants alléliques retrouvés chez les sujets caucasiens.

Des adaptations posologiques sont proposées chez ces patients ayant un déficit génétique en TPMT afin de prévenir ce risque (voir rubrique 4.2). Cependant, le déficit génétique en TPMT ne permet pas de prévenir la survenue de l’ensemble des cas de myélosuppression sévère. Ainsi, une surveillance étroite de la formule sanguine reste nécessaire dans tous les cas.

Ce risque de myélosuppression peut être exacerbé par la co-administration de médicaments inhibant la TPMT, comme l’olsalazine, la mésalazine, ou la sulfasalazine (voir rubrique 4.5).

Déficit en NUDT15

Les patients porteurs d’un ou plusieurs variants du gène NUDT15 sont exposés à un risque important de toxicité hématologique précoce et sévère et d’alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par thioguanine.

Ces patients requièrent une réduction de la posologie(voir rubrique 4.2).

Un génotypage de NUDT15 devrait être envisagé avant la mise en œuvre d’un traitement par la thioguanine, en particulier chez les patients d’origine asiatique en raison de la fréquence accrue de ces variants dans cette population. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

La fréquence du polymorphisme génétique NUDT15 c.415C>T présente une importante variabilité inter-ethnique. Il est retrouvé chez environ 10 % des personnes originaires d’Asie de l’Est, 4 % des les Hispaniques, 0,2 % des Européens et 0 % des Africains (voir rubrique 5.2).

Après l’administration du traitement d’induction dans les leucémies aiguës myéloïdes, une aplasie médullaire est fréquemment observée. Il est important qu’un traitement et une prise en charge adéquats soient mis en place.

Les patients traités par une chimiothérapie myélosuppressive sont particulièrement susceptibles de développer des infections.

Les patients traités par la thioguanine en association avec d’autres agents immunosuppresseurs ou de chimiothérapie ont présenté une sensibilité plus élevée aux infections virales, fongiques et bactériennes, notamment aux infections sévères ou atypiques. La maladie infectieuse et les complications peuvent être plus sévères chez ces patients que chez les patients non traités. Si le/la patient(e) est infecté(e) pendant le traitement, des mesures adéquates doivent être prises et peuvent inclure un traitement antiviral, antibactérien ou antifongique et des soins de support. Pendant l’administration du traitement d’induction, en particulier lorsqu’une lyse cellulaire rapide se produit, le patient doit bénéficier d’une prise en charge adaptée pour prévenir l’hyperuricémie, l’hyperuricosurie et le risque de néphropathie liée à l’hyperuricémie (voir rubrique 4.8).

Surveillance

Comme la thioguanine est fortement myélosuppressive, il est nécessaire de réaliser des numérations formules sanguines au cours de l’induction de la rémission et de surveiller étroitement les patients pendant leur traitement.

Le nombre de leucocytes et de plaquettes continuant à baisser après l’arrêt du traitement, il est nécessaire d’arrêter temporairement l’administration de LANVIS 40 mg, comprimé sécable dès les premiers signes de diminution anormalement importante de ces cellules.

Effets hépatiques

L’utilisation du LANVIS 40 mg, comprimé sécable au long cours expose les patients à un risque élevé de toxicité hépatique se manifestant par des atteintes de l’endothélium vasculaire (voir rubriques 4.2 et 4.8). Par conséquent, l’utilisation de LANVIS 40 mg, comprimé sécable au long cours n’est pas recommandée. Cette toxicité hépatique a été observée chez une proportion importante de la population pédiatrique traitée par du LANVIS 40 mg, comprimé sécable dans le cadre d’un traitement d’entretien d’une leucémie aiguë lymphoïde ou lors d’autres utilisations au long cours. Cette toxicité hépatique est plus fréquente chez les sujets de sexe masculin. Cette toxicité hépatique se manifeste habituellement par un syndrome clinique de maladie veino-occlusive hépatique (hyperbilirubinémie, hépatomégalie sensible, prise de poids liée à une rétention hydrique et ascite) ou par des signes d’hypertension portale (splénomégalie, thrombocytopénie et varices œsophagiennes).

Les caractéristiques histopathologiques en rapport avec cette toxicité hépatique sont une sclérose hépatoportale, une hyperplasie nodulaire régénératrice, une péliose hépatique et une fibrose périportale.

En cas de toxicité hépatique avérée, le traitement par la thioguanine doit être arrêté car les signes cliniques et les symptômes en rapport avec cette toxicité sont réversibles.

Surveillance

Les patients doivent être rigoureusement surveillés pendant le traitement par des hémogrammes et des contrôles hebdomadaires de la fonction hépatique. Les manifestations précoces de la toxicité hépatique sont des signes d’hypertension portale tels qu’une thrombocytopénie disproportionnée par rapport à la neutropénie et une splénomégalie. Des élévations des enzymes hépatiques ont également été rapportées en association avec ce tableau de toxicité hépatique, mais celles-ci n’apparaissent pas systématiquement.

Syndrome de Lesch-Nyhan

L’enzyme hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transférase est responsable de la conversion de la thioguanine en son métabolite actif, il est donc possible que les patients déficients en cet enzyme, comme ceux souffrant du syndrome de Lesch-Nyhan, soient résistants à ce médicament. Une résistance à l’azathioprine a été démontrée chez deux enfants souffrant du syndrome de Lesch-Nyhan, l’azathioprine et la thioguanine ayant un métabolite actif commun.

Exposition aux UV

Les patients traités par la thioguanine sont plus sensibles au soleil. L’exposition au soleil et aux rayonnements UV doit être limitée et il convient de recommander aux patients de porter des vêtements de protection et d’appliquer un écran solaire avec un indice de protection élevé.

Intolérants au lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : flacon(s) en verre brun de 25 comprimé(s) avec fermeture de sécurité enfant

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : ASPEN PHARMA TRADING (IRLANDE)