Classe médicamenteuse

Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine | code ATC : L04AD02

Composition

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 5 mg de tacrolimus.

Excipients à effet notoire : 200 mg d’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée et 638 mg d’éthanol.

Indications thérapeutiques

Prévention du rejet du greffon chez les transplantés hépatiques, rénaux ou cardiaques.

Traitement du rejet de l’allogreffe résistant à un traitement par d’autres médicaments immunosuppresseurs.

Posologie et mode d'administration

Le traitement par PROGRAF nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l’expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d’instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.

Généralités

Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu’à titre indicatif. La posologie de PROGRAF doit essentiellement reposer sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d’apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.

PROGRAF peut être administré par voie intraveineuse ou par voie orale. En général, le traitement peut être débuté par voie orale ; si nécessaire, le contenu de la gélule peut être mélangé à de l’eau et administré par sonde naso-gastrique.

PROGRAF est administré en règle générale en association avec d’autres immunosuppresseurs en période initiale postopératoire. La dose de PROGRAF peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.

Posologie

Recommandations posologiques - Transplantation hépatique

Prévention du rejet du greffon - Adultes

Le traitement par PROGRAF par voie orale débutera à 0,10‑0,20 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter 12 heures environ après la transplantation.

Si l’état clinique du patient ne permet pas d’administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01-0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.

Prévention du rejet du greffon - Enfants

Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l’état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,05 mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants

En général, la posologie de PROGRAF est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d’arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d’utiliser ainsi PROGRAF en monothérapie. L’amélioration de l’état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.

Traitement du rejet - Adultes et enfants

L’augmentation de la posologie de PROGRAF, l’administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’introduction de cures brèves d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d’apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d’effets indésirables marqués - voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose de PROGRAF.

En cas de substitution par PROGRAF, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour l’immunosuppression primaire.

Pour plus d’informations sur la substitution de la ciclosporine par PROGRAF, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients ».

Recommandations posologiques - Transplantation rénale

Le traitement par PROGRAF par voie orale débutera à 0,20‑0,30 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter 24 heures après la transplantation.

Si l’état clinique du patient ne permet pas d’administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,05-0,10 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.

Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l’état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,075‑0,100 mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants

En général, la posologie de PROGRAF est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d’arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d’utiliser ainsi un protocole de bithérapie basé sur PROGRAF. L’amélioration de l’état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.

Recommandations posologiques - Transplantation cardiaque

PROGRAF peut être utilisé soit en association avec un traitement d’induction par des anticorps (permettant une administration retardée de PROGRAF) soit sans traitement d’induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.

Après traitement d’induction par des anticorps, le traitement par PROGRAF par voie orale débutera à la dose de 0,075 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l’état du patient est stabilisé. Si l’état clinique du patient ne permet pas d’administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.

Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d’organes (par exemple, insuffisance rénale). Dans ce cas, une dose orale initiale de tacrolimus comprise entre 2 et 4 mg par jour était administrée en association avec le mycophénolate mofétil et les corticoïdes, ou en association avec le sirolimus et les corticoïdes.

PROGRAF a été utilisé avec et sans induction par anticorps chez l’enfant transplanté cardiaque.

Chez les patients n’ayant pas reçu de traitement d’induction par anticorps, si PROGRAF est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures, afin d’atteindre des concentrations résiduelles sanguines de tacrolimus comprises entre 15-25 ng/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l’état clinique du patient le permet. La première dose du traitement oral doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après l’arrêt du traitement par voie intraveineuse.

Après traitement d’induction par des anticorps, si PROGRAF est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10-0,30 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).

En général, la posologie de PROGRAF est réduite pendant la période post-transplantation. L’amélioration de l’état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.

L’augmentation de la posologie de PROGRAF, l’administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’introduction de cures brèves d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet.

Chez l’adulte, en cas de substitution par PROGRAF, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).

Chez l’enfant, en cas de substitution par PROGRAF, une dose orale initiale de 0,20-0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).

Recommandations posologiques - Traitement du rejet, autres allogreffes

Les posologies recommandées en transplantations pulmonaire, pancréatique ou intestinale reposent sur des données limitées d’études cliniques prospectives. PROGRAF a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10-0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale.

Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients

Insuffisants hépatiques

Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées.

Insuffisants rénaux

Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n’est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).

Population pédiatrique

En général, les doses nécessaires chez l’enfant sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez l’adulte pour obtenir des concentrations sanguines similaires.

Personnes âgées

Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d’adapter la posologie chez les personnes âgées.

Substitution de la ciclosporine

Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d’un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de PROGRAF (voir rubriques 4.4 et 4.5). Le traitement par PROGRAF doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l’état clinique du patient. L’administration de PROGRAF doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par PROGRAF doit être instauré 12‑24 heures après l’arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.

Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total

La posologie doit être basée essentiellement sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient.

Afin d’aider à l’optimisation de la posologie, plusieurs techniques d’immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d’immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d’immunodosage.

Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d’administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l’administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l’état clinique. Étant donné la faible clairance de PROGRAF, les modifications des concentrations sanguines peuvent n’apparaître que plusieurs jours après en cas d’adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d’entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l’administration concomitante de substances susceptibles d’affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique 4.5).

L’analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l’état clinique du patient lors de l’interprétation des concentrations du produit dans le sang total.

En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5‑20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d’entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.

Mode d’administration

La solution doit être administrée en perfusion intraveineuse seulement après avoir été diluée dans une solution appropriée.

La concentration finale de la solution pour perfusion doit être comprise entre 0,004 – 0,100 mg/ml. Le volume total perfusé en 24 heures doit être compris entre 20-500 ml.

La solution diluée ne doit pas être administrée en bolus (voir rubrique 6.6).

Durée du traitement

L’administration orale prendra le relais de l’administration intraveineuse dès que possible en fonction des conditions individuelles. L’administration par voie intraveineuse ne doit pas être poursuivie au-delà de 7 jours.

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

Hypersensibilité au tacrolimus ou à d’autres macrolides.

Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 en particulier l’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée ou à des composés analogues.

Mise en garde et précautions d'emploi

Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine : pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.

Substances ayant un potentiel d’interaction

Les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 ne doivent être co-administrés avec le tacrolimus qu'après consultation d'un spécialiste en transplantation, du fait des interactions médicamenteuses potentielles conduisant à des effets indésirables graves, y compris un rejet ou une toxicité (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus, ce qui pourrait conduire à des effets indésirables graves, tels qu'une néphrotoxicité, une neurotoxicité et un allongement de l'intervalle QT. Il est recommandé d’éviter l’utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ritonavir, cobicistat, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine, clarithromycine ou josamycine) avec le tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée, les concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiers jours de l'administration concomitante, sous la supervision d’un spécialiste en transplantation, afin d’ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus. La fonction rénale, l'ECG avec l’intervalle QT et l'état clinique du patient doivent également être étroitement surveillés.

L'ajustement de la posologie doit être basé sur la situation individuelle de chaque patient. Une réduction immédiate de la posologie peut être nécessaire au moment de l'instauration du traitement (voir rubrique 4.5).

De même, l'interruption des inhibiteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et conduire ainsi à des concentrations sanguines sub-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.

Inducteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus et potentiellement augmenter le risque de rejet du greffon. Il est recommandé d’éviter l’utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que rifampicine, phénytoïne, carbamazépine) avec le tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiers jours de l'administration concomitante, sous la supervision d’un spécialiste en transplantation, afin d'ajuster la posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus. Le fonctionnement du greffon doit également être étroitement surveillé (voir rubrique 4.5).

De même, l'interruption des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et conduire ainsi à des concentrations sanguines supra-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.

Glycoprotéine P

Il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante du tacrolimus et de médicaments qui inhibent la glycoprotéine P, car une augmentation des taux de tacrolimus peut survenir. Les taux de tacrolimus dans le sang total et l’état clinique du patient doivent être étroitement surveillés. Un ajustement de la dose de tacrolimus peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Préparations de phytothérapie

Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d’autres préparations de phytothérapie doivent être évitées lors de la prise de PROGRAF en raison du risque d’interaction qui conduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de la concentration sanguine du tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus (voir rubrique 4.5).

Autres interactions

L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants doivent être évités (voir rubrique 4.5).

Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5).

Vaccination

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Néphrotoxicité

Le tacrolimus peut provoquer une atteinte de la fonction rénale chez les patients après la transplantation. Une insuffisance rénale aiguë sans intervention active peut évoluer vers une insuffisance rénale chronique. Les patients présentant une atteinte de la fonction rénale doivent être étroitement surveillés, car il peut être nécessaire de réduire la posologie de tacrolimus. Le risque de néphrotoxicité peut augmenter en cas d’administration concomitante de tacrolimus et de médicaments associés à une néphrotoxicité (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques doit être évitée. S’il n’est pas possible d’éviter une administration concomitante, il convient de surveiller étroitement la concentration résiduelle sanguine de tacrolimus et la fonction rénale et d’envisager une réduction de la posologie, en cas de néphrotoxicité.

Affections gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. La perforation gastro-intestinale étant un événement médicalement important pouvant engager le pronostic vital ou être responsable d’un état grave, un traitement adéquat devra être considéré sans délai dès l’apparition de signes ou symptômes suspectés.

Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.

Affections cardiaques

Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions. La plupart de ces cas étaient réversibles, survenant principalement chez des enfants présentant des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximums recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d’apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l’utilisation de corticoïdes, l’hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque, notamment les jeunes enfants et les patients recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l’échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d’anomalies, une diminution de la posologie de PROGRAF ou un changement du traitement immunosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut allonger l’intervalle QT et peut provoquer la survenue de torsades de pointe.

La prudence s’impose chez les patients présentant des facteurs de risques d’allongement de l’intervalle QT, y compris les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d’allongement de l’intervalle QT, d’insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmie et d’anomalies électrolytiques. La prudence s’impose également chez les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT long congénital ou d’allongement de l’intervalle QT acquis ou chez les patients recevant des traitements concomitants connus pour allonger l’intervalle QT, provoquer des anomalies électrolytiques ou augmenter l’exposition au tacrolimus (voir rubrique 4.5).

Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes

Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’Epstein-Barr-Virus (EBV) ont été rapportés chez des patients traités par PROGRAF (voir rubrique 4.8). En cas de substitution par PROGRAF, les patients ne doivent pas recevoir un traitement antilymphocytaire concomitant. Il a été rapporté que les très jeunes enfants (< 2 ans) EBV-VCA-séronégatifs ont un risque accru de développer un syndrome lymphoprolifératif. Une sérologie EBV-VCA doit donc être vérifiée chez ces patients avant d’instaurer le traitement par PROGRAF. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n’indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.

Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l’exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire à fort indice de protection.

Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique 4.8).

Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)

Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développé un Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR). Si les patients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes d’un SEPR tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d’interrompre immédiatement le tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures adéquates ont été prises.

Affections oculaires

Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Certains cas ont fait état d’une résolution après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modification de l’acuité visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une vision trouble ou un défaut du champ visuel, et dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si besoin.

Infections, y compris infections opportunistes

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont PROGRAF, ont un risque accru de développer des infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) telles que: une infection à CMV, une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Les patients présentent également un risque accru d’infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection de novo par les hépatites B et C, ainsi que l’hépatite E, qui peuvent devenir chroniques). Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales incluant le rejet du greffon et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés avec une fonction hépatique ou rénale altérée ou des symptômes neurologiques. La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations cliniques appropriées.

Microangiopathie thrombotique (MAT) (y compris syndrome hémolytique et urémique (SHU) et purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT))

Le diagnostic de MAT, y compris purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et syndrome hémolytique et urémique (SHU), entraînant parfois une insuffisance rénale ou une issue fatale, doit être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une thrombopénie, une fatigue, des manifestations neurologiques fluctuantes, une insuffisance rénale et de la fièvre. Si une MAT est diagnostiquée, un traitement rapide s’impose et l’arrêt du tacrolimus doit être envisagé à la discrétion du médecin traitant.

L’administration concomitante de tacrolimus avec un inhibiteur de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR) (par exemple, sirolimus, évérolimus) peut augmenter le risque de microangiopathie thrombotique (y compris syndrome hémolytique et urémique et purpura thrombotique thrombocytopénique).

Erythroblastopénie acquise

Des cas d’érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d’EA tels qu’une infection à parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des traitements concomitants en lien avec une EA.

Excipients

PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient de l’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée qui peut provoquer des réactions anaphylactoïdes. La prudence est donc nécessaire chez les patients ayant déjà reçu des préparations contenant des dérivés de l’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée en injection ou en perfusion intraveineuses et chez les patients ayant un terrain allergique. Le risque d’anaphylaxie peut être réduit par perfusion lente de la solution à diluer pour perfusion reconstituée de PROGRAF 5 mg/ml ou par l’administration préalable d’un antihistaminique. Les patients doivent être surveillés étroitement pendant les 30 premières minutes de la perfusion en raison de la possibilité d’une réaction anaphylactoïde. Ce médicament contient 638 mg d'alcool (éthanol) dans 5 mg/ml de solution pour perfusion intraveineuse, ce qui équivaut à 16 ml de bière ou 7 ml de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.

En cas d'administration accidentelle par voie artérielle ou périveineuse, la solution à diluer pour perfusion de PROGRAF 5 mg/ml reconstituée peut provoquer une irritation au site d'injection.