Classe médicamenteuse

antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase | code ATC : J05AE08

Composition

Atazanavir (sous forme de sulfate)........................................................................................ 200 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : 92 mg de lactose monohydraté par gélule.

Indications thérapeutiques

ATAZANAVIR BIOGARAN, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte, l’adolescent et l’enfant âgé de 6 ans ou plus (voir rubrique 4.2).

Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice n'est attendu chez les patients ayant des souches virales multirésistantes aux inhibiteurs de protéase (≥ 4 mutations).

Le choix d'un traitement par ATAZANAVIR BIOGARAN chez les patients prétraités adultes et pédiatriques devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Posologie et mode d'administration

Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

Adultes

La dose recommandée de ATAZANAVIR BIOGARAN est 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour avec de la nourriture. Le ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir (voir rubriques 4.5 et 5.1) (voir aussi la rubrique 4.4 « Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes »).

Patients pédiatriques (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)

La posologie des gélules d'atazanavir chez les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel (voir Tableau 1) et ne doit pas excéder la posologie recommandée chez l’adulte. ATAZANAVIR BIOGARAN doit être associé au ritonavir et doit être pris avec de la nourriture.

Tableau 1 : Dose pédiatrique de ATAZANAVIR BIOGARAN gélules et de ritonavir chez les enfants et adolescents (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)

^a Ritonavir gélules, comprimés ou solution buvable.

Patients pédiatriques (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg)

D’autres formulations d’atazanavir peuvent être disponibles pour les patients pédiatriques âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit des autres formes alternatives). Le passage d’autres formes aux gélules est à privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.

En cas de transition entre les formes de traitement, un changement de dose peut être nécessaire. Consultez le tableau des posologies pour la forme spécifique (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit des autres formes).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. ATAZANAVIR BIOGARAN associé au ritonavir n’est pas recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

L’atazanavir associé au ritonavir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, ATAZANAVIR BIOGARAN associé au ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. ATAZANAVIR BIOGARAN associé au ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

En cas de retrait du ritonavir d'un traitement initial comprenant de l’atazanavir boosté par le ritonavir (voir rubrique 4.4), ATAZANAVIR BIOGARAN non boosté peut être maintenu chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à la dose de 400 mg, et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée avec une réduction de dose à 300 mg administrée une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). ATAZANAVIR BIOGARAN non boosté ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Grossesse et période du post-partum

Pendant les second et troisième trimestres de la grossesse :

ATAZANAVIR BIOGARAN à la dose de 300 mg associé à 100 mg de ritonavir pourrait ne pas permettre d'atteindre une exposition suffisante pour l'atazanavir, notamment en cas de résistance susceptible de compromettre l'efficacité de l'atazanavir voire du traitement dans sa totalité. Compte-tenu des données disponibles limitées et de la variabilité inter-individuelle observée pendant la grossesse, une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée afin d'assurer une exposition adéquate.

Le risque d'une diminution supplémentaire de l'exposition à l'atazanavir est attendu quand l'atazanavir est administré avec des médicaments connus pour réduire l’exposition à l'atazanavir (par exemple : ténofovir disoproxil ou antagonistes des récepteurs H₂).

- Si l'administration de ténofovir disoproxil ou d'un antagoniste des récepteurs H₂ s'avère nécessaire, une augmentation de la dose de ATAZANAVIR BIOGARAN à 400 mg avec 100 mg de ritonavir accompagnée d'une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée (voir rubriques 4.6 et 5.2).

- Il n'est pas recommandé d'utiliser ATAZANAVIR BIOGARAN associé au ritonavir chez les patientes enceintes recevant à la fois du ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H₂.

(Voir rubrique 4.4 « Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes »).

Pendant la période du post-partum :

Après une possible diminution de l'exposition à l'atazanavir pendant les second et troisième trimestres de la grossesse, les expositions à l'atazanavir pourraient augmenter pendant les deux premiers mois qui suivent l’accouchement (voir rubrique 5.2). Par conséquent, les patientes en post-partum seront étroitement surveillées au regard des effets indésirables.

- Pendant cette période, les patientes en post-partum doivent être traitées selon les mêmes recommandations posologiques que les patientes non enceintes, y compris celles concernant l'administration concomitante de médicaments connus pour modifier l'exposition à l'atazanavir (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique (âgée de moins de 3 mois)

ATAZANAVIR BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 3 mois, notamment en raison du risque potentiel d'ictère nucléaire.

Mode d'administration

Voie orale. Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.

Voie d'administration

orale

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’atazanavir est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’atazanavir associé au ritonavir est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

Co-administration avec la simvastatine ou la lovastatine (voir rubrique 4.5).

Association avec la rifampicine (voir rubrique 4.5).

Association avec le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) quand il est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (voir rubrique 4.5). En ce qui concerne la co-administration du sildénafil quand il est utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile, voir les rubriques 4.4 et 4.5.

Co-administration avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, isoforme du cytochrome P450 et qui ont un indice thérapeutique étroit (ex., quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi relatives à l’administration du midazolam par voie parentérale, voir rubrique 4.5), lomitapide et les dérivés de l'ergot de seigle, notamment ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine) (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec des produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec une dose fixe de glécaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec de l’apalutamide, l’encorafénib et l’ivosidénib (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne (voir rubrique 4.5).

Mise en garde et précautions d'emploi

La co-administration d’atazanavir avec du ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut altérer le profil de tolérance d'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et, par conséquent, n'est pas recommandée. Une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour pourrait être envisagée uniquement en cas de co-administration de l’atazanavir et du ritonavir avec l’éfavirenz. Dans ce cas, une surveillance clinique étroite est justifiée (voir rubrique 4.5).

Patients avec pathologies co-existantes

Insuffisance hépatique

L’atazanavir est principalement métabolisé par le foie et des concentrations plasmatiques élevées ont été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.3). La tolérance et l'efficacité de l’atazanavir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sévères. Les patients souffrant d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé et potentiellement fatal d'effets indésirables hépatiques. Dans le cadre d'un traitement antiviral concomitant anti-hépatite B ou C, se référer également aux Résumés des Caractéristiques des Produits correspondants à ces médicaments (voir rubrique 4.8).

Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, incluant une hépatite chronique active, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique durant leur combinaison de traitement antirétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. S'il y a des signes d'aggravation de la pathologie hépatique chez de tels patients, une interruption ou un arrêt de traitement doit être envisagé.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Cependant, ATAZANAVIR BIOGARAN n’est pas recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Allongement de l’intervalle QT

Des allongements asymptomatiques de l'espace PR liés à la dose ont été observés chez des patients recevant de l’atazanavir au cours d'études cliniques. Les médicaments connus pour induire des allongements de l'espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les patients ayant des antécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré ou bloc de branche complet), ATAZANAVIR BIOGARAN doit être utilisé avec précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque (voir rubrique 5.1). ATAZANAVIR BIOGARAN doit être utilisé avec précaution en cas d’association à des médicaments pouvant potentiellement allonger l’intervalle QT et/ou chez les patients ayant des facteurs de risque préexistants (bradycardie, syndrome du QT long congénital, désordres électrolytiques (voir rubriques 4.8 et 5.3)).

Patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de types A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier si celui-ci avait été interrompu. Une relation de causalité a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Dans les études cliniques, il a été démontré que l’atazanavir (avec ritonavir) induisait moins de dyslipidémies que l’association lopinavir-ritonavir chez des patients naïfs de traitement (étude 138) ou chez des patients prétraités (étude 045) (voir rubrique 5.1).

Hyperbilirubinémie

Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de l'UDP‑glucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Des élévations des transaminases hépatiques associées à des élévations de la bilirubine, chez les patients recevant ATAZANAVIR BIOGARAN, doivent faire l'objet d'une recherche d'autres étiologies. Un traitement antirétroviral alternatif à ATAZANAVIR BIOGARAN peut être envisagé si la jaunisse ou l'ictère scléral observé est jugé intolérable par le patient. Une réduction de la dose d’atazanavir pour pallier cet effet, n'est pas recommandée dans la mesure où cela peut entraîner une perte de l'efficacité thérapeutique et l'apparition de résistance.

L'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition de l'UGT. Les associations d’atazanavir et d'indinavir n'ont pas été étudiées et la co-administration de ces deux médicaments n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes

ATAZANAVIR BIOGARAN boosté par le ritonavir constitue le traitement standard recommandé afin d'assurer l'atteinte de paramètres pharmacocinétiques et de taux de suppression virologique optimaux.

Le retrait du ritonavir d'un traitement par ATAZANAVIR BIOGARAN boosté n'est pas recommandé, mais il peut être envisagé chez des patients adultes à la dose de 400 mg administré une fois par jour avec de la nourriture uniquement selon les conditions restreintes suivantes :

- absence d'échec virologique antérieur ;

- charge virale indétectable pendant les 6 derniers mois sous le traitement en cours ;

- souches virales du VIH sans mutations de résistance (RAMs) au traitement en cours.

ATAZANAVIR BIOGARAN administré sans ritonavir ne devrait pas être envisagé chez les patients traités par du ténofovir disoproxil ainsi que d'autres médicaments concomitants qui réduisent la biodisponibilité de l'atazanavir (voir rubrique 4.5 « En cas de retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté »), ou en cas d'observance incertaine.

ATAZANAVIR BIOGARAN administré sans ritonavir ne devrait pas être utilisé chez les patientes enceintes car cela peut entraîner une exposition insuffisante, ce qui serait préoccupant pour l'infection maternelle et le risque de transmission verticale.

Cholélithiase

Des cholélithiases ont été rapportées chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Des patients ont dû être hospitalisés, et certains d’entre eux ont présenté des complications. En cas de signes ou de symptômes de cholélithiase, une interruption temporaire ou l'arrêt du traitement peut être envisagé.

Maladie rénale chronique

Des insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après la commercialisation chez les patients infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir. Une large étude observationnelle prospective a montré une association entre une augmentation de l'incidence des insuffisances rénales chroniques et une exposition cumulée au traitement contenant de l'atazanavir/ritonavir chez des patients infectés par le VIH avec un DFGe initialement normal. Cette association a été observée indépendamment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.8).

Néphrolithiase

Des néphrolithiases ont été rapportées chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Des patients ont dû être hospitalisés, et certains d’entre eux ont présenté des complications. Dans certains cas, la néphrolithiase a été associée à une insuffisance rénale aigüe ou à une insuffisance rénale. En cas de signes ou de symptômes de néphrolithiase, une interruption temporaire ou l’arrêt du traitement peut être envisagé.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Eruptions cutanées et syndromes associés

Les éruptions cutanées (rashs) sont habituellement des éruptions maculo-papuleuses légères à modérées survenant au cours des trois premières semaines de traitement par l’atazanavir.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d’érythème multiforme, d’éruption cutanée toxique et de syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant de l’atazanavir. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes et doivent être étroitement suivis en cas d'apparition de réactions cutanées. ATAZANAVIR BIOGARAN doit être arrêté en cas de survenue d'une éruption cutanée sévère.

La prise en charge la plus appropriée de ces effets dépend du diagnostic précoce et de l'arrêt immédiat des médicaments suspectés. En cas de survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou un syndrome DRESS associé à l'utilisation d’atazanavir, le patient ne doit pas reprendre ATAZANAVIR BIOGARAN.

Interactions avec d'autres médicaments

L'association de l’atazanavir avec l'atorvastatine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

La co-administration d’atazanavir avec la névirapine ou l’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Si la co-administration d’atazanavir et d’un INNTI est nécessaire, une augmentation de la dose de ATAZANAVIR BIOGARAN et de ritonavir respectivement à 400 mg et 200 mg, en association avec l’éfavirenz pourrait être envisagée avec une surveillance médicale étroite.

L'atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration de ATAZANAVIR BIOGARAN avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Inhibiteurs de la PDE5 utilisés dans le traitement du dysfonctionnement érectile : des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) dans le traitement du dysfonctionnement érectile chez les patients recevant de l’atazanavir. La co-administration de ATAZANAVIR BIOGARAN avec ces spécialités pharmaceutiques peut entraîner une forte augmentation de leurs concentrations et la survenue des effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5 tels que l'hypotension, des anomalies visuelles et un priapisme (voir rubrique 4.5).

La co-administration du voriconazole et de l’atazanavir associé au ritonavir n’est pas recommandée, à moins que l’évaluation du rapport bénéfice/risque ne justifie l’utilisation du voriconazole.

Chez une majorité de patients, une diminution de l'exposition à la fois au voriconazole et à l'atazanavir est attendue. Une augmentation significative de l'exposition au voriconazole est attendue chez un petit nombre de patients sans allèle fonctionnel CYP2C19 (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante d’atazanavir/ritonavir et de fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante du salmétérol et de l’atazanavir peut entraîner une augmentation des effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol. La co-administration du salmétérol et de ATAZANAVIR BIOGARAN n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’absorption d’atazanavir peut être diminuée dans les situations où le pH gastrique est augmenté quelle qu’en soit la cause.

La co-administration d’atazanavir avec les inhibiteurs de la pompe à protons n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée, associée à une augmentation de la posologie d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; des posologies des inhibiteurs de la pompe à protons comparables à l’oméprazole 20 mg ne doivent pas être dépassées.

La co-administration d’atazanavir et d'autres contraceptifs hormonaux ou des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate ou noréthindrone n'a pas été étudiée et par conséquent doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Sécurité d’emploi

Des allongements asymptomatiques de l'espace PR ont été plus fréquents chez les patients pédiatriques que chez l'adulte. Des cas de bloc atrioventriculaire asymptomatique de premier et de deuxième degré ont été rapportés chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.8). Des précautions doivent être prises avec les médicaments connus pour induire des allongements de l'espace PR. Chez les patients pédiatriques avec des problèmes préexistants de conduction (bloc de branche de deuxième degré ou atrioventriculaire plus élevé ou complexe), ATAZANAVIR BIOGARAN doit être utilisé avec précaution et seulement si les bénéfices l’emportent sur le risque. Une surveillance cardiaque est recommandée sur la base des données cliniques disponibles (par exemple, bradycardie).

Efficacité

L’atazanavir/ritonavir n’est pas efficace sur les souches virales présentant des mutations de résistance multiples.

Excipients

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Condition de prescription

prescription initiale hospitalière annuelle

Groupe générique

ATAZANAVIR (SULFATE D') équivalant à ATAZANAVIR 200 mg - REYATAZ 200 mg, gélule

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : 60 plaquette(s) unitaires prédécoupées aluminium OPA : polyamide orienté PVC de 1 gélule(s)

Prix : 161.24

Taux de remboursement : 100%

Titulaire : BIOGARAN