Classe médicamenteuse Composition Indications thérapeutiques Posologie et mode d'administration Voie d'administration Contre-indications Mise en garde et précautions d'emploi Condition de prescription Groupe générique Forme pharmaceutique Divers

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MIVACRON 10 mg/5 ml, solution injectable (IV)

relaxants musculaires à action périphérique, autres ammonium quaternaire | code ATC : M03AC10

Chlorure de mivacurium ............................................................................................................ 10,70 mg

Quantité correspondant à mivacurium ...................................................................................... 10,00 mg

Pour une ampoule de 5 ml.

Le mivacurium est un curarisant non dépolarisant très sélectif, de courte durée d'action et ayant une activité rapidement réversible.

Le mivacurium est indiqué comme adjuvant de l'anesthésie générale pour relâcher les muscles striés, faciliter l'intubation trachéale et la ventilation artificielle chez l’adulte, l’enfant et le nourrisson âgé de 2 mois et plus.

Comme avec tous les curares, la surveillance instrumentale de la curarisation (stimulateur de nerf) lors de l'utilisation du mivacurium est recommandée afin d'ajuster individuellement les besoins.

Chez l’adulte

Mivacron est administré par voie intraveineuse. Chez les adultes, la dose moyenne nécessaire pour produire 95% de suppression (DE95) de T1 (simple twitch ou première composante d'une réponse au train-de-quatre du muscle adducteur du pouce après stimulation électrique supramaximale du nerf cubital) est de 0,07 mg/kg (entre 0,06 et 0,09).

Les posologies recommandées pour l'intubation trachéale sont les suivantes :

- Une dose de 0,2 mg/kg, administrée sur une durée de 30 secondes, procure de bonnes voire d’excellentes conditions d’intubation trachéale en 2 à 2,5 minutes.

- Une dose de 0,25 mg/kg, administrée en dose fractionnée (0,15 mg/kg suivi 30 secondes plus tard par 0,1mg/kg), procure de bonnes voire d’excellentes conditions d’intubation trachéale en 1,5 à 2,0 minutes après l'administration de la première dose.

Chez les adultes sains, la dose recommandée est de 0,07 à 0,25 mg/kg en bolus. La durée du blocage neuromusculaire (curarisation) dépend de la dose administrée. Les doses de 0,07 ; 0,15 ; 0,20 et 0,25 mg/kg procurent un bloc cliniquement efficace sur des durées d’environ 13, 16, 20 et 23 minutes, respectivement.

Les doses inférieures ou égales à 0,15 mg/kg peuvent être administrées sur une durée de 5 à 15 secondes. Les doses plus élevées doivent être administrées sur une durée d’au moins 30 secondes afin de minimiser le risque de survenue d'effets cardiovasculaires.

La curarisation peut être prolongée par des doses d'entretien de mivacurium. Des doses de 0,1 mg/kg administrées au cours d'une anesthésie aux morphiniques procurent environ 15 minutes de curarisation supplémentaire. Plusieurs doses d'entretien peuvent être successivement administrées sans que l'on observe d'effet curarisant cumulatif. Cependant, le délai entre deux injections doit être ajusté en fonction du monitorage neuromusculaire.

L'action curarisante du mivacurium est potentialisée par l'isoflurane ou l'enflurane. Lorsque l'anesthésie avec ces produits est stabilisée, il est recommandé de réduire la dose initiale d'environ 25 %. L'halothane semble avoir un effet potentialisateur minime sur le mivacurium et il n'est probablement pas nécessaire de réduire les doses de mivacurium.

Une fois la décurarisation commencée, celle-ci est en règle générale achevée de façon complète en 15 minutes environ et le délai de décurarisation est indépendant de la dose de mivacurium administrée.

La décurarisation sera monitorée à l'aide d'un stimulateur de nerf.

Utilisation en perfusion intraveineuse chez l'adulte

MIVACRON est compatible avec les liquides de perfusion suivants (concentration à 0,5 mg/ml : dilution au 1/4):

- solution de chlorure de sodium (0,9 % poids/volume),

- solution de glucose (5 % poids/volume),

- solution glucosée (4% poids/volume) sodique (0,18% poids/volume),

- liquide de Ringer, Pharmacopée américaine (USP).

MIVACRON, une fois dilué, est stable chimiquement et physiquement pendant au moins 48 heures à la température de 30°C. MIVACRON ne contenant aucun conservateur anti-microbien, la dilution doit être effectuée immédiatement avant l'utilisation et l'administration doit commencer dès que possible. Toute solution restante doit être éliminée.

La solution de MIVACRON est acide et compatible avec le fentanyl, l'alfentanil, le sufentanil, le droperidol et le midazolam.

MIVACRON ne doit pas être mélangé dans la même seringue ou administré simultanément avec la même aiguille que le thiopental ou tout autre produit alcalin.

Lorsque d’autres agents anesthésiques sont administrés au travers de la même aiguille ou canule et que la compatibilité n’a pas été démontrée, un rinçage entre chaque produit avec du sérum physiologique est recommandé.

Après administration du bolus initial, la curarisation peut être prolongée en administrant le mivacurium en perfusion intraveineuse. Dès l'observation des premiers signes de décurarisation, observés grâce au monitorage instrumental, une perfusion peut être débutée avec un débit de 8 à 10 µg/kg/min (0,5 à 0,6 mg/kg/h). Le débit de la perfusion doit être ajusté en fonction du monitorage neuromusculaire. Comme les doses nécessaires à l'obtention d'un niveau donné de curarisation sont très variables d'un patient à l'autre, l'utilisation d'un stimulateur périphérique de nerf est recommandée pour éviter au mieux le risque de surdosage ou l'inconvénient d'un sous-dosage.

L'ajustement du débit de perfusion doit être fait par palier d'environ 1 µg/kg/min (0,06 mg/kg/h).

En général, un débit de perfusion donné doit être maintenu pendant au moins 3 minutes avant d'en changer. Un débit de perfusion de 6 à 7 µg/kg/min permet un bloc neuromusculaire d'environ 89 à 99 % au cours d'une anesthésie aux morphiniques.

Au cours d'une anesthésie à l'isoflurane et à l'enflurane, lorsque l'anesthésie est stabilisée, il peut être nécessaire de réduire le débit de perfusion jusqu'à 40 %. Avec l'halothane les réductions sont plus faibles.

D’après une étude, le débit de perfusion du mivacurium doit être réduit jusqu’à 50% avec le sévoflurane.

La réversibilité de la curarisation induite par le mivacurium est indépendante de la durée de la perfusion et les délais de décurarisation sont comparables à ceux observés après administration du produit en bolus.

Chez l’adulte, le mivacurium injectable 2 mg/ml peut être utilisé en perfusion sans être dilué.

Utilisation en perfusion intraveineuse chez l'enfant de 7 mois à 12 ans

Le blocage neuromusculaire par mivacurium est potentialisé par les agents inhalés.

Chez l'enfant, les études de curarisation ont toutes été faites sous anesthésie à l'halothane.

Chez l'enfant de 7 mois à 12 ans, le mivacurium possède une DE95 plus élevée (approximativement 0,1 mg/kg), un délai d'action plus rapide, une durée d'action plus courte et une réversibilité plus rapide que chez l'adulte.

La dose initiale recommandée est de 0,1 à 0,2 mg/kg administrée en 5 à 15 secondes.

Une dose de 0,2 mg/kg administrée au cours d'une anesthésie stabilisée à l'halothane ou aux morphiniques procure une curarisation pendant environ 9 minutes.

La dose recommandée pour intuber dans de bonnes conditions est de 0,2 mg/kg. La curarisation est maximale 2 minutes environ après l'administration, c'est-à-dire 0,5 à 1 minute plus vite que chez l'adulte.

L'administration de doses d'entretien doit se faire plus fréquemment que chez l'adulte. Une dose d'entretien de 0,1 mg/kg procure une curarisation profonde pendant 6 à 9 minutes supplémentaires.

Le débit de perfusion nécessaire chez les enfants est généralement plus élevé que chez l'adulte. Au cours d'une anesthésie à l'halothane, le débit de perfusion nécessaire pour maintenir un bloc neuromusculaire entre 89 et 99 %, chez les enfants âgés de 7 à 23 mois, est en moyenne de 11 µg/kg/min (0,7 mg/kg/h).

Chez les enfants âgés de 2 à 12 ans, le débit de perfusion est en moyenne de 13 à 14 µg/kg/min (0,8 mg/kg/h) au cours d'une anesthésie à l'halothane ou aux morphiniques.

Une fois un début de récupération obtenue, celle-ci est complète en approximativement 10 minutes.

D’après une étude, le débit de perfusion du mivacurium doit être réduit jusqu'à 70% avec le sévoflurane chez les enfants âgés de 2 à 12 ans.

Chez le nourrisson de 2 à 6 mois

Chez le nourrisson, les études de curarisation ont toutes été faites sous anesthésie à l'halothane.

La DE95 est identique à celle de l'adulte (0,07 mg/kg).

Chez le nourrisson de 2 à 6 mois, le mivacurium possède un délai d'action plus rapide, une durée d'action plus courte et une réversibilité plus rapide que chez l'adulte.

Chez les nourrissons âgés de 2 à 6 mois, la dose recommandée est de 0,1 à 0,15 mg/kg administrée en bolus sur une durée de 5 à 15 secondes. Une dose de 0,15 mg/kg administrée au cours d'une anesthésie stable à l'halothane procure une curarisation profonde pendant 9 minutes environ. La dose recommandée pour intuber dans de bonnes conditions est de 0,15 mg/kg. La curarisation est maximale 1,4 minute environ après l'administration.

L'administration de doses d'entretien doit se faire plus fréquemment que chez l'adulte.

Une dose d'entretien de 0,1 mg/kg au cours d'une anesthésie à l'halothane procure une curarisation profonde pendant 7 minutes supplémentaires.

Le débit de perfusion nécessaire chez le nourrisson est généralement plus élevé que chez l'adulte.

Au cours d'une anesthésie à l'halothane, le débit de perfusion nécessaire pour maintenir un bloc neuromusculaire entre 89 et 99 %, est en moyenne de 11 µg/kg/min (de 4 à 24 µg/kg/min) (0,7 mg/kg/h).

Une fois la décurarisation commencée, elle est complète en 10 minutes environ.

Chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 2 mois

La sécurité et l’efficacité du mivacurium chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 2 mois n’ont pas encore été établies. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Chez le sujet âgé

Le mivacurium administré en bolus a une durée d'action et un délai de réversibilité plus longs de 20 à 30 % que chez l'adulte, à doses égales. Les sujets âgés peuvent nécessiter un débit de perfusion moindre que chez l'adulte ou encore l'administration de bolus d'entretien plus faibles et moins fréquents.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale

Une dose de 0,15 mg/kg de chlorure de mivacurium est recommandée pour faciliter l'intubation trachéale.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale, la durée de curarisation cliniquement efficace induite par cette dose est environ 1,5 fois plus longue que chez les patients à fonction rénale normale avec la même dose.

En conséquence, la dose administrée doit être ajustée en fonction de la réponse individuelle de chaque patient.

Un bloc neuromusculaire prolongé et intensifié peut également survenir chez les patients ayant une insuffisance rénale aiguë ou chronique en raison d’un taux réduit de cholinestérases plasmatiques (voir rubrique 4.4).

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique

Une dose de 0,15 mg/kg de mivacurium est recommandée pour faciliter l'intubation trachéale. Chez les malades ayant une insuffisance hépatique terminale, la durée de curarisation cliniquement efficace induite par cette dose est environ 3 fois plus longue que chez les patients à fonction hépatique normale. Cette prolongation de curarisation est due à une réduction notable de l'activité des cholinestérases plasmatiques (pseudocholinestérases) chez ces patients.

Chez les sujets présentant une pathologie cardio-vasculaire sévère

La dose initiale de mivacurium doit être administrée lentement en 60 secondes. L'injection lente de mivacurium chez des sujets subissant un remplacement valvulaire ou un pontage coronarien n'a pas eu d'effets hémodynamiques significatifs.

Chez les patients ayant une activité cholinestérase plasmatique (pseudocholinestérasique) réduite d'au moins 20 %

Le mivacurium est métabolisé par les pseudocholinestérases plasmatiques. L'activité de ces cholinestérases plasmatiques est diminuée chez les patients ayant une anomalie génétique des cholinestérases plasmatiques (patients hétérozygotes ou homozygotes pour un gène atypique des cholinestérases plasmatiques), dans diverses conditions pathologiques (voir rubrique 4.4), et lors de l'administration concomitante d'autres médicaments (voir rubrique 4.5).

On peut observer une curarisation prolongée après administration de mivacurium chez les patients avec une activité cholinestérase plasmatique réduite. Des réductions modérées de cette activité (dans les 20 % de la limite basse de la normale) ne sont pas associées à des effets cliniquement significatifs sur la durée de curarisation (voir rubriques 4.3 et 4.4 pour les informations concernant les patients homozygotes et hétérozygotes).

Chez le patient obèse (pesant 30 % de plus que son poids idéal), la dose initiale de mivacurium doit être calculée en fonction du poids idéal et non du poids réel.

intraveineuse

- Hypersensibilité au mivacurium.

- Patients ayant des antécédents de curarisation prolongée avec un curare métabolisé par les cholinestérases plasmatiques, ou ayant un déficit homozygote connu en cholinestérases plasmatiques.

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE dans le cas suivant :

- Association avec la toxine botulique.

Mises en garde spéciales

Le mivacurium ne doit être administré que par des anesthésistes ou des praticiens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sous leur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoire et d'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible.

Le mivacurium doit être utilisé sous contrôle du niveau de curarisation (aussi bien chez les nourrissons que chez les enfants et les adultes).

L’utilisation chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 2 mois n’est pas recommandée en raison de données limitées (voir rubrique 4.2).

Précautions d’emploi

Des réactions anaphylactiques aux curares en général ont été décrites (parfois sévères, telles que : choc, arrêt cardiaque). Bien que ces phénomènes ne se produisent que très rarement avec le mivacurium, des précautions doivent toujours être prises pour pallier la survenue éventuelle de ces réactions.

Il convient de prendre des précautions particulières dans les cas d'antécédents connus de réactions anaphylactiques aux curares, car un taux élevé de réactions allergiques croisées (supérieur à 50 %) entre les curares a été rapporté.

Antagonisme du bloc neuromusculaire :

Comme les doses nécessaires à l'obtention d'un niveau donné de curarisation sont très variables d'un patient à l'autre, l'utilisation d'un stimulateur périphérique de nerf est fortement recommandée, avant et jusqu'à complète réversibilité du bloc neuromusculaire, pour éviter au mieux le risque de surdosage ou l'inconvénient d'un nouveau sous-dosage.

Comme avec tous les curares, une récupération spontanée doit être observée avant l’administration d’anticholinestérasiques (néostigmine).

En cas d'apnée prolongée, il faut maintenir la ventilation assistée jusqu'à réapparition spontanée d'une respiration et d'une activité musculaire efficace.

Le mivacurium est hydrolysé par les pseudocholinestérases ou butyrylcholinestérases et le seul anti-cholinestérasique injectable d'action rapide disponible en France est la néostigmine qui est un inhibiteur partiel des pseudocholinestérases.

Dans tous les cas, un monitorage précis de la curarisation et donc de la décurarisation est indispensable ainsi que le maintien d'une ventilation assistée jusqu'à réapparition spontanée d'une respiration et d'une activité musculaire efficace.

Le mivacurium doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de myasthénie ou d'autres maladies neuromusculaires et chez les patients cachexiques, en raison de la possibilité d’augmentation de la sensibilité aux curares. Le mivacurium doit également être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents familiaux de curarisation prolongée avec un curare métabolisé par les cholinestérases plasmatiques.

Le mivacurium doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des anomalies acido-basiques sévères ou anomalies électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie) qui peuvent augmenter ou réduire la sensibilité au mivacurium.

Chez les patients ayant une diminution de l'activité des cholinestérases plasmatiques, il est possible d'observer une prolongation et une intensification du bloc neuromusculaire dans les états suivants ou conditions biologiques ou cliniques pathologiques suivantes :

- en cas de modification physiologique comme la grossesse ou la période puerpérale (voir rubrique 4.6),

- en cas d’anomalies génétiques identifiées des cholinestérases plasmatiques (voir ci-dessous et rubrique 4.3),

- en cas de tétanos sévère généralisé, de tuberculose ou d’autres infections sévères ou chroniques,

- lors de maladie chronique débilitante, de tumeurs malignes, d’anémie chronique ou de malnutrition,

- en cas de myxœdème ou de collagénose,

- en cas de pathologie cardiaque décompensée,

- en cas d’ulcère gastrique,

- chez les brûlés (voir ci-dessous),

- en cas d’insuffisance hépatique au stade terminal (voir rubrique 4.2),

- en cas d’insuffisance rénale aiguë, chronique ou au stade terminal (voir rubrique 4.2),

- en cas de cause iatrogène : après un échange plasmatique, une plasmaphérèse, une circulation extracorporelle, ou après l’administration concomitante d’autres médicaments (voir rubrique 4.5).

En effet, le mivacurium est métabolisé par les cholinestérases plasmatiques (pseudocholinestérases), (voir rubrique 4.2).

Chez les patients porteurs d'une anomalie génétique des cholinestérases plasmatiques :

Comme avec la succinylcholine, les patients homozygotes ayant un déficit en cholinestérase plasmatique (1/2500 patients environ) sont extrêmement sensibles aux effets curarisants de MIVACRON (voir rubrique 4.3).

Chez 3 patients homozygotes adultes, une faible dose de mivacurium de 0,03 mg/kg (correspondant approximativement à DE10-20 chez les patients non porteurs d’anomalie génétique des cholinestérases plasmatiques) a conduit à un bloc neuromusculaire complet de 26 à 128 min.

La décurarisation complète spontanée peut ne survenir qu'au bout de 12 heures.

Chez les patients hétérozygotes ayant un déficit en cholinestérases plasmatiques, la durée de curarisation cliniquement efficace induite par une dose de mivacurium de 0,15 mg/kg est plus longue d’environ 10 minutes que chez les patients ayant une activité des cholinestérases plasmatiques normales.

Le bloc neuromusculaire chez ces patients a été antagonisé avec des doses conventionnelles de néostigmine dès le démarrage de la récupération spontanée.

On peut observer au cours de l'administration de mivacurium une libération d'histamine. Le mivacurium doit être utilisé avec précaution chez les sujets atopiques ou sensibles aux effets de l'histamine comme par exemple chez l'asthmatique. Dans ce cas, l'administration se fait en plus de 60 secondes.

Chez les sujets sensibles à une diminution de pression artérielle (par exemple hypovolémiques), le mivacurium doit être administré lentement en 60 secondes.

Chez l'adulte, des doses supérieures ou égales à 0,2 mg/kg (supérieures ou égales à 3 x DE95) ont été associées à des libérations d'histamine quand elles sont administrées par injection de bolus rapides. La libération d'histamine semble liée à la fois à la dose et à la vitesse d'administration. Une administration plus lente d'une dose de 0,2 mg/kg ou d'une dose de 0,25 mg/kg fractionnée diminue les effets cardio-vasculaires (voir rubrique 4.2).

Au cours des études cliniques, la tolérance cardiovasculaire n’a pas été remise en cause chez les enfants ayant reçu une dose de 0,2 mg/kg par injection en bolus rapide.

Aux doses recommandées, le mivacurium n'a pas d'effet significatif sur le système vagal ni d'effet ganglioplégique. Il n'a donc pas d'effet clinique significatif sur le rythme cardiaque et ne devrait pas antagoniser la bradycardie induite par la plupart des anesthésiques ou par la stimulation vagale au cours de l'acte chirurgical.

Chez les patients insuffisants hépatiques graves et chez les patients traités par certains médicaments (voir rubrique 4.5) la sensibilité au bloc neuromusculaire induit par le mivacurium est augmentée.

Chez les brûlés, une résistance aux curares non dépolarisants peut apparaître et des doses plus importantes peuvent être nécessaires. Cependant, ces patients peuvent également avoir une activité cholinestérase plasmatique réduite, qui nécessite une diminution des doses.

En conséquence, il convient d'administrer à ces patients une dose test initiale de 0,015 à 0,020 mg/kg de mivacurium qui sera suivie d'une dose adaptée en fonction des données du monitorage du bloc avec un stimulateur de nerf périphérique.

Des essais réalisés chez des porcs sensibles à l’hyperthermie maligne rapportent que le mivacurium ne déclenche pas ce syndrome. Le mivacurium n’a pas été étudié chez des patients susceptibles d’hyperthermie maligne.

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation au long cours de mivacurium chez des patients sous ventilation assistée en Unité de Soins Intensifs.

réservé à l'usage HOSPITALIER

Non renseigné

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Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : 5 ampoule(s) en verre de 5 ml

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : ASPEN PHARMA TRADING (IRLANDE)

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