Classe médicamenteuse

Autres immunosuppresseurs. | Code ATC : L04AX03

Composition

1 mL de solution injectable contient 50 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique).

Une seringue préremplie de 0,15 mL contient 7,5 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,20 mL contient 10 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,25 mL contient 12,5 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,30 mL contient 15 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,35 mL contient 17,5 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,40 mL contient 20 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,45 mL contient 22,5 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,50 mL contient 25 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,55 mL contient 27,5 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,60 mL contient 30 mg de méthotrexate.

Excipient à effet notoire : chaque seringue préremplie contient moins de 1 mmol de sodium.

Indications thérapeutiques

METHOTREXATE ACCORD est indiqué dans le traitement :

- de la polyarthrite rhumatoïde active de l’adulte,

- des formes polyarticulaires actives et sévères de l’arthrite idiopathique juvénile en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),

- du psoriasis récalcitrant sévère invalidant de l’adulte ne répondant pas de manière adéquate aux autres formes de traitement telles que la photothérapie, la PUVAthérapie et les rétinoïdes et du rhumatisme psoriasique sévère de l'adulte.

- dans la maladie de Crohn légère à modérée seule ou en association avec des corticostéroïdes chez les patients adultes intolérants ou réfractaires aux thiopurines.

Posologie et mode d'administration

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate.

L'administration doit être effectuée habituellement par des professionnels de santé. Si la situation clinique le permet, le médecin traitant peut, dans certains cas, déléguer l'administration sous-cutanée au patient lui-même. Les patients doivent être instruits et formés à la technique d’injection adaptée lorsqu’ils s’autoadministrent du méthotrexate. La première injection de METHOTREXATE ACCORD doit être réalisée sous surveillance médicale directe.

METHOTREXATE ACCORD s’injecte une fois par semaine.

Le patient doit être informé du fait de l’administration hebdomadaire. Il est recommandé de déterminer un jour précis dans la semaine comme le jour d’injection.

L’élimination du méthotrexate est réduite chez les patients souffrant d’épanchement liquidien (ascites, effusions pleurales). Ce qui nécessite une surveillance renforcée, une diminution de la dose, ou, dans certains cas, une interruption du traitement (voir rubrique 5.2 et 4.4).

Posologie

Posologie destinée aux patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, à administrer par voie sous-cutanée. En fonction de l’activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la posologie initiale peut être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine. Il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Toutefois, les doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, notamment de l’aplasie médullaire. La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d’entretien efficace la plus faible possible.

Posologie chez les enfants de moins de 16 ans atteints d'une forme polyarticulaire d’arthrite idiopathique juvénile

Les enfants avec une surface corporelle inférieure à 0.75 m² ne devraient pas recevoir ce produit. Si une dose inférieure à 7,5 mg est requise, un autre traitement médical devrait être envisagé.

La posologie recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. En cas d'efficacité insuffisante, la posologie hebdomadaire peut être portée jusqu’à 20 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. Cependant, si la dose est augmentée, une surveillance accrue est indiquée.

Les patients souffrant d’arthrite juvénile idiopathique devraient consulter un rhumatologue spécialisé dans le traitement des enfants et adolescents.

L’utilisation de ce produit chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée du fait de manque de données de sécurité et d’efficacité disponibles pour cette population (voir rubrique 4.4)

Posologie destinée aux patients atteints de psoriasis vulgaire ou de rhumatisme psoriasique

Il est recommandé d'administrer une dose test de 5 à 10 mg par voie parentérale, une semaine avant le traitement, pour détecter d'éventuelles réactions indésirables idiosyncrasiques. La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate à administrer, une fois par semaine, par voie sous-cutanée. La posologie doit être augmentée progressivement, mais ne devra généralement pas dépasser 25 mg de méthotrexate par semaine. Les doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, notamment de l’aplasie médullaire. La réponse au traitement peut généralement être attendue après 2 à 6 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d'entretien efficace la plus faible possible.

Dose hebdomadaire maximale

La dose peut être augmentée autant que de nécessaire mais ne doit en général pas excéder la dose maximale recommandée de 25 mg par semaine. Si, dans des cas exceptionnels, une dose plus élevée est cliniquement justifiée, elle ne devrait pas dépasser la dose de 30 mg par semaine car la toxicité du produit augmentera de manière importante.

Posologie chez les patients atteint de maladie de Crohn

- Traitement d’induction :

25 mg par semaine par voie sous cutanée.

La réponse au traitement peut généralement être attendue au bout de 8 à 12 semaines environ.

- Traitement d’entretien :

15 mg par semaine par voie sous cutanée.

Du fait du manque de données chez les enfants et les adolescents, il n’est pas recommandé d’utiliser METHOTREXATE ACCORD dans le traitement de la maladie de Crohn pour cette population

Patients atteints d’insuffisance rénale

METHOTREXATE ACCORD doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La posologie doit être adaptée comme suit :

Voir la rubrique 4.3

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de précaution, voire évité, chez les patients qui présentent ou ont présenté antérieurement une maladie hépatique sévère, particulièrement si elle est liée à l’alcool. Si la bilirubine est > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), le méthotrexate est contre-indiqué.

Se reporter à la rubrique 4.3 pour la liste complète des contres indications.

Utilisation chez les patients âgés

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients âgés, du fait de l’altération des fonctions hépatiques et rénales et de la diminution des réserves d’acide folique, liées au vieillissement.

Utilisation chez les patients avec un troisième espace de distribution (épanchements pleuraux, ascites)

Comme la demi-vie du méthotrexate peut être prolongée de 4 fois la durée normale chez les patients qui possèdent un troisième espace de distribution, une réduction de la dose ou, dans certains cas, un arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubriques 5.2 et 4.4).

Durée et mode d’administration

METHOTREXATE ACCORD solution injectable en seringue préremplie est à usage unique.

La totalité du contenu de la seringue préremplie doit être utilisée.

METHOTREXATE ACCORD doit être administré par voie sous-cutanée.

La durée globale du traitement sera déterminée par le médecin.

Instructions pur l’administration par voie sous-cutanée : voir rubrique 6.6.

Remarque

En cas de passage d'une administration orale à la voie parentérale, une réduction de la posologie peut être requise du fait de la variabilité de la biodisponibilité du méthotrexate après administration orale.

Une supplémentation en acide folique peut être envisagée selon les recommandations thérapeutiques actuelles.

Voie d'administration

sous-cutanée

Contre-indications

METHOTREXATE ACCORD est contre-indiqué en cas de :

- hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients, mentionnés à la rubrique 6.1 ;

- insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2) ;

- alcoolisme ;

- insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, voir également rubriques 4.2 et 4.4) ;

- dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu’une hypoplasie médullaire, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie importante ;

- infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que tuberculose, infection par le VIH, ou autres syndromes d’immunodéficience ;

- ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive avérée ;

- grossesse et allaitement (voir également rubrique 4.6) ;

- vaccination concomitante par des vaccins vivants.

Mise en garde et précautions d'emploi

Les patients doivent être clairement informés que la thérapie doit être administrée une fois par semaine et non tous les jours.

Les patients sous traitement doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée visant à détecter et évaluer le plus tôt possible d’éventuels signes de toxicité ou effets indésirables. Le méthotrexate ne doit donc être administré que par ou sous la surveillance de médecins dont les connaissances et l’expérience incluent l’utilisation des traitements antimétaboliques. Étant donné le risque de réactions toxiques sévères, voire fatales, le patient doit être parfaitement informé par le médecin, des risques qu’il encourt et des mesures de sécurité recommandées.

Examens et mesures de sécurité recommandés

Avant l’instauration ou la réintroduction du traitement par méthotrexate après une période de repos :

Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et le nombre de plaquettes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. Si cela est cliniquement justifié, exclure une tuberculose et une hépatite.

Au cours du traitement, (au moins une fois par mois au cours des six premiers mois, puis tous les trois mois) :

Une augmentation de la fréquence du suivi doit également être envisagée en cas d'augmentation de la posologie.

1. Examen de la bouche et de la gorge à la recherche de modifications des muqueuses.

2. Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et de plaquettes. La suppression hématopoïétique que provoque le méthotrexate peut survenir soudainement et à des doses habituellement sûres. Toute chute importante du nombre de globules blancs ou de plaquettes impose l’arrêt immédiat du médicament et la mise en place d’un traitement symptomatique approprié. Il faut conseiller aux patients de signaler tous les signes et symptômes évocateurs d'une infection. Les patients recevant de façon concomitante des médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide) doivent être suivis étroitement sur le plan de la numération de la formule sanguine et des plaquettes.

3. Tests de la fonction hépatique : Le traitement ne doit pas être initié ou doit être interrompu en cas d'anomalies persistantes ou significatives des tests de la fonction hépatique, d'autres examens non invasifs de la fibrose hépatique ou des biopsies hépatiques.

Des augmentations temporaires des transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez des patients à une fréquence de 13 à 20 %. Une élévation persistante des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère. En cas d'augmentation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d'arrêter le traitement.

Les modifications histologiques, la fibrose et plus rarement la cirrhose du foie peuvent ne pas être précédées de tests anormaux de la fonction hépatique. Il existe des cas de cirrhose où les transaminases sont normales. Par conséquent, des méthodes de diagnostic non invasives pour la surveillance de l'état du foie doivent être envisagées, en plus des tests de la fonction hépatique. La biopsie hépatique doit être envisagée au cas par cas en tenant compte des comorbidités du patient, de ses antécédents médicaux et des risques liés à la biopsie. Les facteurs de risque d'hépatotoxicité comprennent une consommation antérieure excessive d'alcool, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, le diabète sucré, l'obésité et un contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques et un traitement prolongé au méthotrexate.

Des médicaments hépatotoxiques supplémentaires ne doivent pas être administrés pendant le traitement par méthotrexate, sauf en cas de nécessité absolue. La consommation d'alcool doit être évitée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être entreprise chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques.

Une prudence accrue doit être exercée chez les patients atteints de diabète sucré insulino-dépendant, car pendant le traitement par méthotrexate, une cirrhose du foie s'est développée dans des cas isolés sans élévation des transaminases.

4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses urinaires (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Etant donné que le méthotrexate s’élimine principalement par voie rénale, une élévation des concentrations sériques peut être attendue en cas d’insuffisance rénale, ceci pouvant entraîner des effets indésirables sévères.

Lorsque la fonction rénale risque d'être altérée (par ex. chez le sujet âgé), la surveillance doit être plus fréquente. Ceci s’applique particulièrement lors de l'administration concomitante de médicaments qui affectent l’élimination du méthotrexate, qui entraînent des altérations rénales (par ex. les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui sont susceptibles d’altérer l’hématopoïèse. La déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.

5. Evaluation du système respiratoire : Il convient de rechercher attentivement d’éventuels symptômes d’altération de la fonction pulmonaire et de tester celle-ci si nécessaire. Toute affection pulmonaire exige un diagnostic rapide et l’arrêt du méthotrexate. L'apparition de symptômes pulmonaires (particulièrement une toux sèche et non productive) ou d'une pneumopathie non spécifique au cours d'un traitement par méthotrexate peut révéler la présence d'une lésion potentiellement dangereuse et exige l’interruption du traitement et une investigation approfondie. Une pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut se produire et des décès ont été notifiés. Bien que le tableau clinique puisse être variable, une pneumopathie induite par le méthotrexate se manifeste par de la fièvre, de la toux, une dyspnée, une hypoxémie et la présence d’un infiltrat à la radiographie thoracique ; il faut exclure une infection. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.

En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculite et à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.

6. Du fait de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut entraver la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des tests immunologiques. Une attention particulière est également requise en présence d’infections chroniques inactives (par ex. zona, tuberculose, hépatite B ou C), car il faut en craindre une éventuelle activation. Toute vaccination concomitante par des vaccins vivants est contre-indiquée pendant le traitement par méthotrexate.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients traités par de faibles doses de méthotrexate, auxquels cas le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l’instauration d'une thérapie cytotoxique.

Ont été rapportés de rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë suite à l'administration concomitante d'antagonistes de l'acide folique tels que le triméthoprime / sulfaméthoxazole.

Des dermatites radio-induites et des érythèmes solaires peuvent réapparaître sous méthotrexate (réactions-rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver au cours d’irradiations UV et de l'administration simultanée de méthotrexate.

L’élimination du méthotrexate est réduite chez les patients présentant un espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Ces patients nécessitent un suivi accru de la toxicité, et nécessitent des réductions de dose ou, dans certains cas, l'arrêt du traitement. Les épanchements pleuraux et ascites devraient être drainés avant l'initiation du traitement par le méthotrexate (voir rubrique 5.2).

Des diarrhées et stomatites ulcéreuses peuvent être toxiques et nécessiter l'interruption du traitement, en raison du risque d’une entérite hémorragique et de décès dûs à une perforation intestinale.

Des préparations vitaminiques ou d'autres produits contenant de l'acide folique, acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate.

Pour le traitement du psoriasis, le méthotrexate doit être limité aux formes récalcitrantes sévères, invalidantes qui ne répondent pas bien à d'autres formes de thérapie, mais seulement lorsque le diagnostic a été établi par biopsie et / ou après consultation dermatologique.

Des encéphalopathies / leucoencéphalopathies ont été rapportées chez des patients recevant du méthotrexate dans une indication oncologique et ne peuvent pas être exclues chez les patients recevant du méthotrexate dans une indication non oncologique.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci, et une altération de la fertilité, affectant la spermatogenèse et l'ovogenèse durant la période de son administration ‑ effets qui semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité – risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des malformations fœtales chez les humains. Par conséquent, les risques possibles d’effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes fertiles (voir rubrique 4.6). L’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser METHOTREXATE ACCORD. Si des femmes en âge de procréer sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique 4.6.

METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Population pédiatrique

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 3 ans compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité du produit chez cette population (voir rubrique 4.2).

Condition de prescription

liste I

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Modéré

Présentation : 1 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,15 ml avec aiguille(s) avec système de sécurité avec tampon(s) alcoolisé(s)

Prix : 11.26

Taux de remboursement : 65%

Titulaire : ACCORD HEALTHCARE FRANCE