Classe médicamenteuse

anthracyclines et apparentés | code ATC : L01DB03

Composition

Chlorhydrate d'épirubicine ....................................................................................................... 2 mg

Pour 1 ml

Excipient(s) à effet notoire : sodium

Indications thérapeutiques

Les indications thérapeutiques sont limitées à :

- carcinomes mammaires,

- cancers de l'ovaire,

- lymphomes malins non hodgkiniens, maladie de Hodgkin,

- cancers microcellulaires du poumon,

- sarcomes des parties molles,

- cancers de l'œsophage, de l'estomac, du pancréas, cancers hépatocellulaires,

- cancers épidermoïdes de la sphère oto-rhino-laryngologique.

Posologie et mode d'administration

Posologie

- Posologie moyenne de 40 à 100 mg/m² de chlorhydrate d’épirubicine par cycle, chaque cycle étant séparé du précédent par une période de 3 à 4 semaines, les cycles pouvant être répétés jusqu'à une dose cumulative maximale de 900 mg/m² de chlorhydrate d’épirubicine.

- Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestations toxiques et notamment de toxicité hématologique.

- En cas d'atteinte hépatique (bilirubinémie > 35 micromoles/l), la dose administrée sera réduite selon le schéma suivant :

- En cas d'insuffisance rénale, la dose administrée sera réduite, compte tenu de la possibilité d'accumulation.

- Carcinomes mammaires : des posologies jusqu'à 120 mg/m² de chlorhydrate d’épirubicine par cycle en association toutes les 3 à 4 semaines ont été évaluées notamment dans le traitement de 1^re ligne du carcinome mammaire métastatique et suggèrent un rapport bénéfice/risque favorable.

Mode d’administration

Administration intraveineuse stricte.

Injection lente dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de glucose isotonique.

La perfusion de solution de glucose isotonique doit être poursuivie pendant quelques minutes après l’injection de ce médicament afin de rincer la veine.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

- hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux autres anthracyclines ou aux anthracènediones,

- allaitement (voir rubrique 4.6),

- aplasie médullaire persistante,

- insuffisance hépatique sévère,

- insuffisance myocardique sévère,

- infarctus du myocarde récent,

- arythmies sévères,

- traitements antérieurs avec des doses cumulées maximales d’épirubicine et/ou d’autres anthracyclines et anthracènediones (voir rubrique 4.4),

- infections systémiques aiguës,

- angor instable,

- cardiomyopathie,

- cardiopathies inflammatoires aiguës.

Mise en garde et précautions d'emploi

Générales

L’épirubicine ne doit être administrée que sous la surveillance de médecins qualifiés ayant l’expérience de l’utilisation des traitements cytotoxiques.

Les patients doivent récupérer des toxicités aiguës (telles que stomatite, mucite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées) du traitement cytotoxique antérieur avant le début du traitement par l’épirubicine.

Bien que le traitement par le chlorhydrate d’épirubicine à doses élevées (par exemple ≥ 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) provoque des effets indésirables généralement comparables à ceux observés aux doses conventionnelles (< 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie et de la stomatite/mucite peut être majorée. En cas de traitement par le chlorhydrate d’épirubicine à doses élevées, il convient d’être particulièrement vigilant aux possibles complications cliniques dues à l’aplasie médullaire sévère.

Fonction cardiaque

La cardiotoxicité est un risque du traitement par anthracycline qui peut se manifester par des effets précoces (c’est-à-dire aigus) ou tardifs (c’est-à-dire retardés).

Effets précoces (aigus) :

La cardiotoxicité précoce de l’épirubicine consiste essentiellement en tachycardie sinusale et/ou en anomalies de l’électrocardiogramme (ECG) telles que des modifications non spécifiques du segment ST et de l’onde T. Des tachyarythmies, incluant extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire et bradycardie, ainsi qu’un bloc auriculo-ventriculaire et un bloc de branche ont également été rapportés. Ces effets ne prédisent généralement pas l’apparition ultérieure d’une cardiotoxicité retardée, sont rarement cliniquement importants et sont généralement transitoires, réversibles et ne justifient pas l’arrêt du traitement par l’épirubicine.

Effets tardifs (retardés) :

La cardiotoxicité retardée se développe généralement en fin de traitement par l’épirubicine ou dans les 2 à 3 mois suivant l’arrêt du traitement, mais des événements plus tardifs (survenant plusieurs mois à plusieurs années après la fin du traitement) ont également été rapportés. La cardiomyopathie retardée se manifeste par une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou par des signes ou symptômes d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et bruit de galop. L’ICC engageant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et constitue la toxicité limitant la dose cumulée du médicament.

Le risque de développement d’une ICC augmente rapidement avec l’augmentation des doses cumulées totales de chlorhydrate d’épirubicine supérieures à 900 mg/m² ; cette dose cumulée ne doit être dépassée qu’avec des précautions extrêmes.

Surveillance de la fonction cardiaque :

La fonction cardiaque doit être évaluée avant le début du traitement par l’épirubicine et doit être surveillée pendant tout le traitement pour minimiser le risque de survenue d’une atteinte cardiaque sévère.

Le risque peut être diminué par la surveillance régulière de la FEVG pendant le traitement, avec l’arrêt rapide de l’épirubicine au premier signe d’atteinte fonctionnelle. Les méthodes quantitatives appropriées pour les évaluations répétées de la fonction cardiaque (détermination de la FEVG) sont l’angiographie isotopique (MUGA) ou l’échocardiographie (ECHO).

Il est recommandé de réaliser un bilan cardiaque par ECG et MUGA ou ECHO avant l’instauration du traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité accrue. Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent être effectuées, en particulier en cas de doses cumulées d’anthracycline plus élevées. La modalité utilisée pour l’évaluation doit être la même pendant tout le suivi.

Du fait du risque de cardiomyopathie, une dose cumulée de 900 mg/m² de chlorhydrate d’épirubicine ne doit être dépassée qu’avec des précautions extrêmes.

La cardiomyopathie induite par les anthracyclines est associée à une réduction persistante du voltage du complexe QRS, à un allongement au-delà des limites normales de l'intervalle de temps systolique (PPE, période de prééjection) et à une diminution de la fraction d’éjection (TEVG, temps d’éjection ventriculaire gauche). Les modifications de l’électrocardiogramme peuvent indiquer une cardiomyopathie induite par les anthracyclines, mais l’ECG n’est pas une méthode sensible ou spécifique pour surveiller la cardiotoxicité des anthracyclines.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont notamment une maladie cardiovasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou concomitante de la région médiastinale/péricardique, un traitement antérieur par d’autres anthracyclines ou par des anthracènediones et l’administration concomitante de médicaments pouvant supprimer la contractilité cardiaque ou de médicaments cardiotoxiques (par exemple trastuzumab) (voir rubrique 4.5), le risque étant majoré chez les patients âgés.

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte chez les patients qui reçoivent des doses cumulées élevées et chez les patients présentant des facteurs de risque. Cependant, la cardiotoxicité de l’épirubicine peut survenir à des doses cumulées plus faibles, en présence ou non de facteurs de risque cardiaque.

Il est probable que la toxicité de l’épirubicine et d’autres anthracyclines ou anthracènediones est additive.

En cas de traitement par EPIRUBICINE MEDAC au cours de la grossesse et compte tenu du profil de toxicité cardiaque des anthracyclines telles que l’épirubicine, il est nécessaire de surveiller le fœtus et/ou nouveau-né afin de détecter une éventuelle cardiotoxicité (voir rubrique 4.6).

Cardiotoxicité en cas d’association avec le trastuzumab :

Une insuffisance cardiaque (classes II à IV de la New York Heart Association [NYHA]) a été observée chez des patients recevant un traitement par le trastuzumab seul ou en association avec des anthracyclines telles que l’épirubicine. Celle-ci peut être modérée à sévère et a été parfois d’issue fatale.

Le trastuzumab et les anthracyclines telles que l'épirubicine ne doivent pas être utilisés actuellement en association, sauf dans le cadre d’une étude clinique bien contrôlée avec surveillance cardiaque. Les patients ayant reçu antérieurement des anthracyclines présentent également un risque de cardiotoxicité lors d’un traitement par le trastuzumab, bien que le risque soit plus faible qu’en cas d’administration concomitante de trastuzumab et d’anthracyclines. La demi-vie rapportée du trastuzumab est longue. Le trastuzumab peut persister dans la circulation jusqu’à 7 mois après l’arrêt du traitement par trastuzumab. Les patients recevant des anthracyclines telles que l’épirubicine après l’arrêt du trastuzumab peuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. Dans la mesure du possible, le prescripteur doit éviter les traitements contenant une anthracycline pendant les 7 mois suivant l’arrêt du trastuzumab. En cas d’utilisation des anthracyclines telles que l’épirubicine au cours de cette période, les patients doivent alors bénéficier d’une surveillance étroite de la fonction cardiaque.

En cas de développement d’une insuffisance cardiaque symptomatique pendant le traitement par le trastuzumab après un traitement par l’épirubicine, celle-ci doit être traitée avec les médicaments habituels dans cette indication.

Toxicité hématologique

Comme les autres agents cytotoxiques, l’épirubicine peut provoquer une aplasie médullaire. Un hémogramme avec formule leucocytaire doit être réalisé avant et pendant chaque cycle de traitement par l’épirubicine. Une leucopénie et/ou une granulopénie (neutropénie) dose-dépendantes, réversibles, sont les principales manifestations de la toxicité hématologique de l’épirubicine et la toxicité aiguë dose-limitante la plus fréquente de ce médicament. La leucopénie et la neutropénie sont généralement plus sévères avec les schémas posologiques à dose élevée, le nadir étant atteint dans la plupart des cas 10 à 14 jours après l’administration du médicament ; cet effet est généralement transitoire, avec une normalisation des taux de leucocytes et de neutrophiles au 21^e jour. Une thrombopénie et une anémie peuvent également survenir. Les conséquences cliniques d’une aplasie médullaire sévère sont notamment : fièvre, infection, sepsis, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire, voire décès.

Leucémie secondaire

Des cas de leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, ont été rapportés chez des patients traités par des anthracyclines, y compris l’épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque ces médicaments sont administrés en association avec des agents antinéoplasiques altérant l’ADN, avec une radiothérapie, lorsque les patients ont été lourdement prétraités par des médicaments cytotoxiques ou lorsque les doses d'anthracyclines ont été augmentées. Le temps de latence de ces leucémies peut être de 1 à 3 ans.

Effets gastro-intestinaux

L’épirubicine est émétisante. Une mucite/stomatite apparaît généralement peu après l’administration du médicament et si elle est sévère, elle peut progresser en quelques jours en ulcérations des muqueuses. Chez la majorité des patients, cet effet indésirable est résolu à la troisième semaine de traitement.

Fonction hépatique

L’épirubicine est éliminée principalement par le système hépatobiliaire. Les taux sériques de bilirubine totale et d’ASAT doivent être déterminés avant et pendant le traitement par l’épirubicine. L’élimination du médicament peut être plus faible chez les patients ayant un taux élevé de bilirubine ou d’ASAT, avec une augmentation de la toxicité générale. Des doses plus faibles sont recommandées chez ces patients. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas recevoir l’épirubicine (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

La créatininémie doit être déterminée avant et pendant le traitement. La posologie doit être ajustée chez les patients ayant une créatininémie > 5 mg/dl.

Effets au site d’injection

L’injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébosclérose. Le respect des procédures d’administration recommandées peut minimiser le risque de phlébite/thrombophlébite au site d’injection.

Extravasation

Une extravasation d’épirubicine pendant l’injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions tissulaires sévères (vésication, cellulite sévère) et une nécrose. En cas d’apparition de signes ou symptômes d’extravasation pendant l’administration intraveineuse d’épirubicine, la perfusion du médicament doit être arrêtée immédiatement. L’effet indésirable de l’extravasation des anthracyclines peut être prévenu ou réduit par l’administration immédiate d’un traitement spécifique, par exemple le dexrazoxane (se reporter aux RCP pertinents). La douleur du patient peut être soulagée en refroidissant la zone et en la tenant fraîche et par application d’acide hyaluronique et de DMSO (diméthylsulfoxyde). Le patient doit être surveillé étroitement par la suite, car une nécrose peut survenir après plusieurs semaines. En cas d’extravasation, un chirurgien plasticien doit être consulté en vue d’une éventuelle excision.

Autres

Comme avec les autres agents cytotoxiques, des cas de thrombophlébite et d’événements thromboemboliques, y compris d’embolie pulmonaire (fatale dans certains cas) ont été rapportés lors de l’utilisation d’épirubicine.

Syndrome de lyse tumorale

L’épirubicine peut provoquer une hyperuricémie en raison du catabolisme important des purines qui accompagne la lyse rapide des cellules cancéreuses induite par le médicament (syndrome de lyse tumorale). Les taux sanguins d’acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être déterminés après le traitement initial. L’hydratation, l’alcalinisation des urines et une prophylaxie par l’allopurinol pour prévenir l’hyperuricémie peuvent minimiser les complications possibles du syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs/augmentation de la sensibilité aux infections

L’utilisation d'un vaccin vivant doit être évitée chez les patients immunodéprimés par des agents de chimiothérapie, y compris l'épirubicine, car cela peut entraîner des infections graves, voire fatales (voir rubrique 4.5). Ceci s’applique aussi pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie. Les vaccins à virus tué ou inactivé peuvent être administrés chez les patients recevant l’épirubicine ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être diminuée. Tout contact avec des personnes récemment vaccinées contre la poliomyélite doit être évité.

Organes de reproduction

En raison du potentiel génotoxique de l’épirubicine (voir rubrique 5.3), les hommes et les femmes traités par EPIRUBICINE MEDAC doivent utiliser une méthode contraceptive appropriée pendant le traitement et pour une période déterminée après le traitement de 4 mois pour les hommes traités et de 7 mois pour les femmes traitées (voir rubrique 4.6). Il doit être recommandé aux patients qui souhaitent procréer après la fin du traitement de consulter le cas échéant un centre de conseil génétique.

Sodium

Ce médicament contient 0,154 mmol (ou 3,54 mg) de sodium par ml de solution pour perfusion. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium. Les différentes présentations d’EPIRUBICINE MEDAC contiennent les quantités de sodium suivantes :

Flacon de 5 ml : Cette présentation contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Flacon de 10 ml : Cette présentation contient 35,42 mg de sodium, ce qui équivaut à 1,77 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Flacon de 25 ml : Cette présentation contient 88,55 mg de sodium, ce qui équivaut à 4,43 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Flacon de 50 ml : Cette présentation contient 177,10 mg de sodium, ce qui équivaut à 8,86 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Flacon de 100 ml : Cette présentation contient 354,21 mg de sodium, ce qui équivaut à 17,71 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Flacon de 200 ml : Cette présentation contient 708,42 mg de sodium, ce qui équivaut à 35,42 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Cette présentation est considérée comme riche en sodium. Ceci devrait être particulièrement pris en compte chez les patients qui suivent un régime pauvre en sel.

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

EPIRUBICINE (CHLORHYDRATE D') 200 mg/100 ml - FARMORUBICINE 200 mg/100 ml, solution pour perfusion (FLACON de 100 ml).

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Faible

Présentation : 1 flacon(s) en verre de 5 ml

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE (ALLEMAGNE)