Classe médicamenteuse

Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs | code ATC : L04AX07

Composition

Fumarate de diméthyle.......................................................................................................... 120 mg

Pour une gélule gastro-résistante.

Indications thérapeutiques

DIMETHYL FUMARATE TEVA SANTE est indiqué dans le traitement des adultes et des patients pédiatriques âgés de 13 ans et plus atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR).

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose en plaques.

Posologie

La dose initiale est de 120 mg deux fois par jour. Après 7 jours de traitement, la dose doit être augmentée à la dose d’entretien recommandée de 240 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

En cas d’oubli d’une dose, le patient ne doit pas prendre de dose double. Il ne peut prendre la dose oubliée qu’en respectant un intervalle de 4 heures entre les doses. Sinon, le patient doit attendre et prendre la dose suivante au moment habituel.

Une réduction temporaire de la dose à 120 mg deux fois par jour peut permettre de réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux. Il convient de revenir à la dose d’entretien recommandée de 240 mg deux fois par jour au cours du mois suivant.

DIMETHYL FUMARATE TEVA SANTE doit être pris au moment des repas (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux ou des bouffées congestives, la prise de DIMETHYLE FUMARATE TEVA SANTE au moment des repas peut améliorer la tolérance (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

Populations particulières

Personnes âgées

Les études cliniques réalisées avec le fumarate de diméthyle ont concerné un nombre limité de patients âgés de 55 ans et plus ainsi qu’un nombre insuffisant de patients âgés de 65 ans et plus, ce qui n’a pas permis de déterminer si cette population de patients répondait différemment à ce médicament par rapport à des patients plus jeunes (voir rubrique 5.2). Compte tenu du mécanisme d’action de la substance active, il n’y a théoriquement aucune raison de modifier la posologie chez les personnes âgées.

Insuffisants rénaux et hépatiques

Le fumarate de diméthyle n’a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Selon les études de pharmacologie clinique, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Le traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère ou hépatique sévère doit être instauré avec prudence (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La posologie est la même chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 13 ans et plus.

Les données disponibles chez les enfants âgés de 10 à 12 ans sont limitées. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

La sécurité et l’efficacité du fumarate de diméthyle chez les enfants âgés de moins de 10 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

DIMETHYL FUMARATE TEVA SANTE doit être administré par voie orale.

La gélule doit être avalée entière. Ne pas écraser, ouvrir, dissoudre, sucer ou mâcher la gélule ou son contenu car le pelliculage gastro-résistant des mini-comprimés (présents à l’intérieur de l’enveloppe de la gélule) évite les effets irritants sur le tractus gastro-intestinal.

Voie d'administration

orale

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) suspectée ou confirmée.

Mise en garde et précautions d'emploi

Analyses de sang/biologiques

Fonction rénale

Des modifications des résultats des analyses biologiques rénales ont été observées chez des patients ayant été traités par fumarate de diméthyle au cours des essais cliniques (voir rubrique 4.8). Les conséquences cliniques de ces modifications ne sont pas connues. Il est recommandé d’évaluer la fonction rénale (par exemple, créatinine, azotémie et analyse d’urine) avant l'instauration du traitement, après 3 et 6 mois de traitement, puis tous les 6 à 12 mois par la suite, et en présence de signes cliniques.

Fonction hépatique

Le traitement par fumarate de diméthyle peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une élévation des taux d’enzymes hépatiques (≥ 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et une élévation des taux de bilirubine totale (≥ 2 x LSN). Le délai d’apparition peut aller de quelques jours à plusieurs semaines ou être plus long. Une résolution des effets indésirables a été observée après l’arrêt du traitement. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases sériques (par exemple, alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT]) et de bilirubine totale avant l’instauration du traitement et pendant le traitement si le tableau clinique le justifie.

Lymphocytes

Les patients traités par fumarate de diméthyle peuvent développer une lymphopénie (voir rubrique 4.8). Avant d’instaurer un traitement par fumarate de diméthyle, une numération formule sanguine (NFS) complète incluant une numération des lymphocytes, doit être effectuée.

Si le taux des lymphocytes est inférieur à la limite de la normale, il est nécessaire de rechercher de façon approfondie les causes possibles avant l’instauration du traitement. Le fumarate de diméthyle n’a pas été étudié chez des patients présentant un faible taux de lymphocytes pré-existant ; la prudence s’impose donc lors du traitement de ces patients. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant une lymphopénie sévère (nombre de lymphocytes < 0,5 × 10⁹/L).

Après le début du traitement, une NFS complète incluant une numération des lymphocytes doit être effectuée tous les 3 mois.

Une vigilance accrue en raison d’un risque majoré de LEMP est recommandée chez les patients présentant une lymphopénie comme suit :

- Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant une lymphopénie sévère et prolongée (nombre de lymphocytes < 0,5 × 10⁹/L) persistant pendant plus de 6 mois.

- Chez les patients présentant des réductions modérées et durables du nombre de lymphocytes ≥ 0,5 × 10⁹/L à < 0,8 × 10⁹/L pendant plus de 6 mois, le rapport bénéfice/risque du traitement par fumarate de diméthyle doit être réévalué.

- Chez les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN) telle que définie par l’intervalle de référence du laboratoire local, une surveillance régulière du nombre absolu de lymphocytes est recommandée. D’autres facteurs susceptibles d’augmenter davantage le risque individuel de LEMP doivent être pris en compte (voir la sous-rubrique sur la LEMP ci-dessous).

Le nombre de lymphocytes doit être surveillé jusqu’à normalisation (voir rubrique 5.1). Lors du retour à la normale et en l’absence d’alternatives thérapeutiques, la décision concernant la reprise ou non du traitement par fumarate de diméthyle après l’arrêt devra alors reposer sur le jugement clinique.

Imagerie par résonance magnétique (IRM)

Avant l’instauration d’un traitement par fumarate de diméthyle, une IRM initiale de référence doit être disponible (datant de moins de 3 mois). La surveillance par des examens d’IRM supplémentaires doit être conforme aux recommandations nationales et locales. Envisager la réalisation d’une IRM dans le contexte d’un suivi renforcé chez les patients à risque plus élevé de LEMP. En cas de suspicion clinique de LEMP, une IRM devra être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par fumarate de diméthyle (voir rubrique 4.8). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus de John Cunningham (JCV) qui peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère.

Des cas de LEMP sont survenus avec le fumarate de diméthyle et d’autres médicaments contenant des fumarates dans le cadre de lymphopénies (nombre de lymphocytes inférieur à la LIN). La lymphopénie modérée à sévère prolongée semble augmenter le risque de LEMP avec le fumarate de diméthyle. Cependant, le risque ne peut être exclu chez les patients présentant une lymphopénie légère.

D'autres facteurs pouvant contribuer à augmenter le risque de LEMP dans le cadre d’une lymphopénie incluent :

- la durée du traitement par fumarate de diméthyle. Des cas de LEMP sont apparus après environ 1 à 5 ans de traitement, bien que le lien exact avec la durée du traitement ne soit pas connu,

- une diminution importante du nombre de lymphocytes T CD4+ et surtout CD8+, qui sont importants pour la défense immunologique (voir rubrique 4.8), et

- un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur préalable (voir ci-dessous).

Les médecins doivent évaluer leurs patients afin de déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, si c’est le cas, s’ils sont caractéristiques de la SEP ou évocateurs d’une LEMP.

Au premier signe ou symptôme évocateur d’une LEMP, le traitement par fumarate de diméthyle doit être interrompu et les examens appropriés, y compris la détection de l’ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien (LCR) par la méthode quantitative d’amplification en chaîne par polymérase (PCR), doivent être réalisés. Les symptômes de la LEMP peuvent être similaires à ceux d’une poussée de SEP. Les symptômes caractéristiques de la LEMP sont divers, tels qu’une faiblesse progressive d’un côté du corps ou un manque de coordination des membres, des troubles visuels et des troubles de la pensée, de la mémoire et de l’orientation entraînant une confusion et des modifications de la personnalité. La progression de ces symptômes évolue sur une durée allant de quelques jours à quelques semaines. Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs d’une LEMP que le patient peut ne pas remarquer. Il est également conseillé aux patients d’informer leur partenaire ou leurs soignants de leur traitement, car ceux-ci peuvent identifier des symptômes dont le patient n’est pas conscient.

La LEMP ne peut survenir qu’en présence d’une infection causée par le JCV. Il convient de considérer que l’influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum n’a pas été étudiée chez les patients traités par fumarate de diméthyle. Il convient également de noter qu’un test de détection des anticorps anti-JCV négatif (en présence de taux normaux de lymphocytes) n’exclut pas la possibilité d’une infection ultérieure par le JCV.

Si un patient développe une LEMP, le fumarate de diméthyle doit être arrêté définitivement.

Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Il n’existe aucune étude évaluant l’efficacité et la sécurité du fumarate de diméthyle en relais à d’autres traitements de fond de la maladie.

La contribution d’un traitement immunosuppresseur antérieur sur le développement de la LEMP chez les patients traités par fumarate de diméthyle est possible.

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients ayant auparavant été traités par natalizumab, pour lequel la LEMP est un risque établi. Les médecins doivent être conscients que les cas de LEMP survenant après l’arrêt récent du natalizumab peuvent ne pas présenter de lymphopénie.

En outre, la majorité des cas de LEMP confirmés avec le fumarate de diméthyle sont survenus chez des patients ayant reçu un traitement immunomodulateur antérieur.

En cas de relais d’un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par fumarate de diméthyle, la demi-vie et le mode d’action de l’autre traitement doivent être pris en compte afin d’éviter un effet additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Une NFS complète est recommandée avant d’instaurer le fumarate de diméthyle et régulièrement durant le traitement (voir Analyses de sang/biologiques ci-dessus).

Insuffisances rénale ou hépatique sévères

Le fumarate de diméthyle n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère ; le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Pathologie gastro-intestinale active sévère

Le fumarate de diméthyle n’a pas été étudié chez les patients présentant une maladie gastro-intestinale active sévère ; par conséquent, le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients.

Bouffées congestives

Lors des essais cliniques, 34 % des patients sous fumarate de diméthyle ont présenté des bouffées congestives. Pour la majorité des patients présentant des bouffées congestives, ces dernières étaient de sévérité légère ou modérée. Les données issues d’études menées chez des volontaires sains montrent que les bouffées congestives associées au fumarate de diméthyle sont probablement médiées par les prostaglandines. Un traitement court par de l’acide acétylsalicylique 75 mg en formulation non gastro-résistante peut être bénéfique pour les patients souffrant de bouffées congestives intolérables (voir rubrique 4.5). Ce traitement a réduit la fréquence et la sévérité des bouffées congestives dans deux études menées chez le volontaire sain.

Lors des essais cliniques, 3 patients sur un total de 2 560 patients sous fumarate de diméthyle ont présenté des symptômes de bouffées congestives graves probablement dues à une hypersensibilité ou à des réactions anaphylactoïdes. Sans engager le pronostic vital, ces effets indésirables ont nécessité une hospitalisation. Les prescripteurs et les patients devront être alertés de cette éventualité en cas de bouffées congestives sévères (voir rubriques 4.2, 4.5 et 4.8).

Réactions anaphylactiques

Des cas d’anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l’administration de fumarate de diméthyle depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8). Les symptômes peuvent être : dyspnée, hypoxie, hypotension, angiœdème, rash ou urticaire. Le mécanisme de l’anaphylaxie induite par le fumarate de diméthyle n’est pas connu. Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais peuvent également survenir à tout moment au cours du traitement, être graves et engager le pronostic vital.

Les patients doivent être informés qu’ils doivent arrêter de prendre le fumarate de diméthyle et consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des signes ou symptômes d’anaphylaxie. Le traitement ne doit pas être repris (voir rubrique 4.8).

Infections

Lors des études de phase III contrôlées contre placebo, l’incidence des infections (60 % vs 58 %) et des infections graves (2 % vs 2 %) était similaire chez les patients sous fumarate de diméthyle ou sous placebo, respectivement. Cependant, du fait des propriétés immunomodulatrices du fumarate de diméthyle (voir rubrique 5.1), si un patient développe une infection grave, l’interruption du traitement par fumarate de diméthyle doit être envisagée et les bénéfices et les risques réévalués avant la reprise du traitement. Les patients sous fumarate de diméthyle doivent être informés de la nécessité de signaler les symptômes d’infection à un médecin. Chez les patients présentant des infections graves, le traitement par ce médicament ne doit débuter qu’après la résolution de la ou des infections.

Aucune augmentation de l’incidence d’infections graves n’a été observée chez les patients ayant un taux de lymphocytes < 0,8 × 10⁹/L ou < 0,5 × 10⁹/L (voir rubrique 4.8). Si le traitement est poursuivi en présence d’une lymphopénie prolongée, modérée à sévère, le risque d’infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ne peut être exclu (voir rubrique 4.4, sous-rubrique LEMP).

Infections zostériennes (zona)

Des cas de zona ont été rapportés avec le fumarate de diméthyle (voir rubrique 4.8). La majorité des cas étaient sans gravité. Cependant, des cas graves incluant zona disséminé, zona ophtalmique, zona otitique, infection neurologique zostérienne, méningoencéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne ont été rapportés. Ces effets indésirables peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter tout signe ou symptôme du zona, surtout lorsqu’une lymphocytopénie concomitante est rapportée. En cas de survenue d’un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. L’interruption du traitement doit être envisagée chez les patients atteints d’infections graves jusqu’à leur résolution (voir rubrique 4.8).

Instauration du traitement

Le traitement doit être débuté progressivement pour réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2).

Syndrome de Fanconi

Des cas de syndrome de Fanconi ont été rapportés avec un médicament contenant du fumarate de diméthyle associé à d’autres esters de l’acide fumarique. Le diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et l’arrêt du traitement par fumarate de diméthyle sont primordiaux pour prévenir l’apparition d’une insuffisance rénale et d’une ostéomalacie, car le syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont les suivants : protéinurie, glycosurie (avec glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement associée à une hypophosphatémie). La progression peut impliquer des symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse musculaire proximale. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique accompagnée de douleurs osseuses non localisées, une phosphatase alcaline sérique élevée et des fractures de fatigue peuvent survenir. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut survenir sans élévation des taux de créatinine ou sans diminution du débit de filtration glomérulaire. En cas de symptômes peu clairs, le syndrome de Fanconi doit être envisagé et des examens appropriés effectués.

Condition de prescription

prescription réservée aux spécialistes et services NEUROLOGIE

Groupe générique

FUMARATE DE DIMETHYLE 120 mg - TECFIDERA 120 mg, gélule gastro-résistante

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : 14 plaquettes prédécoupées unitaires OPA : polyamide orienté aluminium PVC-Aluminium de 1 gélule

Prix : 89.00

Taux de remboursement : 65%

Titulaire : TEVA SANTE