Classe médicamenteuse

Agents anti-agregants plaquettaires, heparine exclue, code ATC : B01AC21

Composition

1 ml de solution contient 10 mg de tréprostinil sous forme de tréprostinil sodique

Chaque flacon de 20 ml de solution contient 200 mg de tréprostinil sous forme de tréprostinil sodique (sel de sodium formé in situ pendant la fabrication du produit fini).

Excipient : sodium : 74,85 mg par flacon de 20 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire dans le but d’améliorer la tolérance à l’effort et les symptômes de la maladie chez les patients en classe fonctionnelle III selon la New York Heart Association (NYHA).

Posologie et mode d'administration

REMODULIN s’administre en perfusion sous-cutanée ou intraveineuse continue. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, en particulier les infections graves systémiques, la perfusion sous-cutanée (non diluée) est le mode d'administration préconisé et la perfusion intraveineuse continue ne devra être envisagée que chez des patients stabilisés par perfusion sous-cutanée de tréprostinil mais qui ne tolèrent plus la voie sous-cutanée et si le niveau du risque encouru par la voie intraveineuse centrale est jugé acceptable.

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hypertension pulmonaire.

Adulte

Initiation du traitement chez les patients non traités antérieurement par prostacyclines :

Le traitement sera initié sous surveillance médicale intensive dans une structure médicale avec possibilité d’assurer des soins de réanimation.

Le débit de perfusion préconisé pour la mise en route du traitement est de 1,25 ng/kg/min. Si cette dose initiale est mal tolérée le débit de perfusion sera réduit à 0,625 ng/kg/min.

Ajustements de la posologie :

Le débit de la perfusion sera augmenté sous surveillance médicale, par paliers de 1,25 ng/kg/min par semaine pendant les quatre premières semaines de traitement, puis de 2,5 ng/kg/min par semaine.

La posologie sera ajustée individuellement et sous contrôle médical de façon à atteindre pour le traitement au long cours la dose assurant l’amélioration des symptômes avec une tolérance acceptable pour le patient.

Dans les principaux essais d’une durée de 12 semaines l’efficacité n’était maintenue qu’avec une augmentation de la dose 3 à 4 fois par mois en moyenne. L’objectif recherché par l’adaptation au long cours de la posologie est d’établir la dose avec laquelle une amélioration des symptômes d’hypertension artérielle pulmonaire est obtenue tout en minimisant les effets pharmacodynamiques excessifs.

Les effets indésirables tels que rougeurs, céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées sont en général dépendants de la dose de tréprostinil administrée. Ils peuvent disparaître avec la poursuite du traitement, mais s’ils persistent ou sont intolérables pour le patient, le débit de perfusion devra être réduit pour diminuer leur intensité.

Au cours des phases de suivi des essais cliniques, les doses moyennes atteintes ont été de 26 ng/kg/min après 12 mois de traitement, 36 ng/kg/min après 24 mois et 42 ng/kg/min après 48 mois.

Pour les patients obèses (excès de poids ³ 30 % par rapport au poids idéal théorique), la dose initiale et les augmentations de doses suivantes doivent être basées sur le poids corporel idéal.

Un arrêt ou une diminution brutale de la perfusion de REMODULIN peut provoquer un rebond de l'hypertension artérielle pulmonaire. Il est donc recommandé de ne pas interrompre la perfusion de REMODULIN et de la reprendre dès que possible après une diminution ou une interruption brutale ou accidentelle. Dans ce cas, les modalités pour réinstaurer la perfusion seront déterminées au cas par cas par un personnel soignant qualifié. Dans la majorité des cas, si la durée de l’interruption s’est limitée à quelques heures, la perfusion pourra être reprise avec le même débit. Les interruptions pendant de plus longues périodes peuvent nécessiter une nouvelle phase d’initiation et d’ajustement de la dose.

Personnes âgées

Les études cliniques réalisées avec REMODULIN n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients de 65 ans et plus pour déterminer si la réponse au traitement est différente chez les sujets âgés. Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population ont mis en évidence une diminution de 20 % de la clairance plasmatique du tréprostinil chez les sujets âgés. D’une façon générale, en raison de la fréquence d’altération des fonctions hépatiques, rénales ou cardiaques, de maladies intercurrentes ou de traitements médicamenteux associés, la dose doit être adaptée avec la plus grande prudence chez les sujets âgés.

Enfants et adolescents

Il existe peu de données concernant les patients de moins de 18 ans. Les études cliniques disponibles ne permettent pas d’établir si l’efficacité et la sécurité du schéma posologique préconisé chez l’adulte sont extrapolables aux enfants et adolescents.

Population à risque

Insuffisance hépatique

L’exposition systémique au tréprostinil mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée (ASC), augmente de 260 % à 510 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). Une diminution de la clairance plasmatique du tréprostinil allant jusqu’à 80 % a été observée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d’insuffisance hépatique, la prudence est recommandée en raison du risque d’augmentation de l’exposition systémique susceptible d’être à l’origine d’une moindre tolérance et d’une augmentation des effets indésirables dose-dépendants.

Par conséquent, la dose d’initiation de REMODULIN sera diminuée à 0,625 ng/kg/min et la plus grande prudence est préconisée à chaque ascension de dose.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Le tréprostinil n'est pas éliminé par dialyse [voir Propriétés pharmacocinétiques (5.2)].

Relais pour un traitement par époprosténol intraveineux

Lorsque le passage à un traitement par époprosténol par voie intraveineuse est nécessaire, la phase de transition de REMODULIN doit être réalisée sous surveillance médicale attentive et adaptée au cas par cas. Le schéma suivant est préconisé à titre indicatif. Dans un premier temps, la perfusion de tréprostinil sera lentement diminuée jusqu’à la limite de 2,5 ng/kg/min. Après maintien pendant une heure minimum à cette nouvelle dose de tréprostinil, le traitement par époprosténol intraveineux pourra être initié à la dose maximale de 2 ng/kg/min. La dose de tréprostinil sera ensuite diminuée à intervalles successifs de 2 heures minimum tout en augmentant progressivement la dose d'époprosténol après avoir maintenu la dose d’initiation pendant une heure minimum.

Mode d’administration

Perfusion sous-cutanée continue

REMODULIN est administré en perfusion sous-cutanée continue par un cathéter sous-cutané à l’aide d’une pompe pour perfusion ambulatoire.

Afin d’éviter l’interruption de l’administration du médicament, le patient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matériel pour perfusion de remplacement en cas de dysfonctionnement du dispositif d’administration.

La pompe ambulatoire utilisée pour l’administration en perfusion sous-cutanée de REMODULIN non dilué doit :

1) être de petite taille et de faible poids,

2) permettre des ajustements du débit par paliers d’environ 0,002 ml/h,

3) être munie d’une alarme pour les obstructions, le déchargement de la pile, les erreurs de programmation et les défauts de fonctionnement du moteur,

4) permettre une précision d’au moins ± 6 % par rapport au débit programmé,

5) fonctionner par pression positive (continue ou pulsatile).

Le réservoir doit être en chlorure de polyvinyle, en polypropylène ou en verre.

Les patients devront recevoir les instructions adaptées sur le mode d’utilisation et de programmation de la pompe d’administration, ainsi que sur les modalités de branchement et d’entretien du matériel de perfusion.

Le rinçage de la tubulure de la pompe alors que celle-ci est branchée sur le patient peut entraîner un surdosage accidentel.

Les débits de perfusion  (ml/h) sont calculés selon la formule suivante :

D = dose prescrite exprimée en ng/kg/min

P = poids corporel du patient exprimé en kg

REMODULIN existe aux concentrations de 1 ; 2,5 ; 5 et 10 mg/ml.

Pour la perfusion sous-cutanée, le contenu des flacons de REMODULIN est administré non dilué selon le débit calculé (ml/h) en fonction du poids corporel du patient (kg), de la dose prescrite (ng/kg/min), et de la concentration du flacon utilisé (mg/ml). La solution du flacon de REMODULIN non diluée introduite dans le réservoir de la pompe à perfusion peut être administrée sur une durée allant jusqu'à 72 heures maximum maintenue à la température de 37 ºC. Le débit de perfusion sous-cutanée est calculé à l'aide de la formule suivante :

*Facteur de conversion de 0,00006 = 60 minutes/heure x 0,000001 mg/ng.

Des calculs pour la perfusion sous-cutanée sont donnés ci-dessous à titre d’exemple :

Exemple 1 :

Calcul du débit de perfusion pour une dose initiale de 1,25 ng/kg/min chez un sujet de 60 kg de poids corporel en utilisant la solution REMODULIN en flacon concentrée à 1 mg/ml :

Exemple 2 :

Calcul du débit de perfusion pour une dose prescrite de 40 ng/kg/min chez un sujet de 65 kg de poids corporel en utilisant la solution REMODULIN en flacon concentrée à 5 mg/ml :

A titre indicatif, le tableau 1 ci-dessous présente les débits de perfusion sous-cutanée avec les flacons de REMODULIN 10 mg/ml en fonction du poids corporel du patient et de la dose prescrite jusqu'à 155 ng/kg/minute.

Tableau 1

Perfusion intraveineuse continue (avec une pompe ambulatoire externe)

REMODULIN est administré en perfusion intraveineuse continue par un cathéter veineux central à l’aide d’une pompe externe pour perfusion ambulatoire.

De façon temporaire, il peut également être administré par voie veineuse périphérique en utilisant une veine de large calibre. La perfusion veineuse périphérique pendant plus de quelques heures expose à un risque accru de thrombophlébites (voir rubrique 4.8).

Afin d'éviter l’interruption de l’administration du médicament, le patient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matériel pour perfusion de remplacement en cas de dysfonctionnement du dispositif d’administration.

La pompe externe ambulatoire utilisée pour l'administration par voie veineuse de REMODULIN dilué doit :

1) être de petite taille et de faible poids,

2) permettre des ajustements du débit par paliers d’environ 0,05 ml/heure. Les débits doivent se situer entre 0,4 ml et 2 ml/heure,

4) permettre une précision d’au moins ± 6 % de la dose horaire,

5) fonctionner par pression positive.

REMODULIN doit être dilué dans de l'eau stérile pour préparations injectables ou dans une solution du chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion et sera administré en perfusion continue par un cathéter veineux central à demeure mis en place chirurgicalement ou, de façon temporaire, par voie veineuse périphérique, à l'aide d'une pompe pour perfusion intraveineuse.

En utilisant une pompe ambulatoire externe à perfusion munie du réservoir adapté, le débit de perfusion prédéterminé sera sélectionné pour assurer la perfusion dans les délais choisis. La durée maximale d'utilisation de la solution de REMODULIN diluée ne doit pas dépasser 24 heures (voir rubrique 6.3).

Le volume des réservoirs standard des dispositifs pour perfusion intraveineuse sont de 20, 50 ou 100 ml. Après avoir déterminé le débit de perfusion intraveineuse (ml/h) requis, la dose (ng/kg/min) et le poids (kg) du patient, la concentration de REMODULIN intraveineux dilué (mg/ml) peut être calculée en utilisant la formule suivante :

Étape 1

La quantité de REMODULIN nécessaire pour obtenir la concentration de la solution diluée destinée à être administrée par voie intraveineuse en fonction de la taille du réservoir peut être calculée en utilisant la formule suivante :

Étape 2

Cette quantité est ensuite versée dans le réservoir dans lequel sera ajouté le volume du diluant (eau stérile pour préparations injectables ou solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion) afin d’obtenir le volume total de solution destinée à être injectée qui sera contenue dans le réservoir.

Exemples de calculs pour la perfusion intraveineuse :

Exemple 3 :

Calcul de la concentration de la solution de REMODULIN dilué pour administration intraveineuse pour un sujet de 60 kg correspondant à une dose de 5 ng/kg/min, avec un débit de perfusion intraveineuse prédéterminé de 1 ml/h et un réservoir de 50 ml :

Calcul de la quantité de REMODULIN (en utilisant un flacon de 1 mg/ml) nécessaire pour obtenir une concentration totale de REMODULIN dilué de 0,018 mg/ml et un volume total de 50 ml :

La concentration de REMODULIN dilué pour perfusion intraveineuse pour le sujet de l'exemple 3 sera donc préparée en ajoutant 0,9 ml de REMODULIN 1 mg/ml dans un réservoir adapté avec un volume de diluant suffisant pour obtenir un volume total de 50 ml dans le réservoir. Dans cet exemple, le débit de la pompe sera de 1 ml/h.

Exemple 4 :

Calcul de la concentration de la solution de REMODULIN dilué pour administration intraveineuse pour un sujet de 75 kg correspondant à une dose de 30 ng/kg/min, avec un débit de perfusion intraveineuse prédéterminé de 2 ml/h et un réservoir de 100 ml :

Calcul de la quantité de REMODULIN (en utilisant un flacon de 2,5 mg/ml) nécessaire pour obtenir une concentration totale de REMODULIN dilué de 0,0675 mg/ml et un volume total de 100 ml :

La concentration de REMODULIN dilué pour perfusion intraveineuse pour le sujet de l'exemple 4 sera donc préparée en ajoutant 2,7 ml de REMODULIN 2,5 mg/ml dans un réservoir adapté avec un volume de diluant suffisant pour obtenir un volume total de 100 ml dans le réservoir. Dans cet exemple, le débit de la pompe sera de 2 ml/h.

A titre indicatif, le tableau 2 ci-dessous présente pour les flacons de REMODULIN 10 mg/ml, le volume (ml) de REMODULIN à diluer dans les réservoirs de 20 ml, 50 ml ou 100 ml (débit de perfusion de 0,4 ; 1 ou 2 ml/h, respectivement) en fonction du poids corporel du patient et de la dose prescrite jusqu'à 100 ng/kg/minute.

Tableau 2