Classe médicamenteuse Composition Indications thérapeutiques Posologie et mode d'administration Voie d'administration Contre-indications Mise en garde et précautions d'emploi Condition de prescription Groupe générique Forme pharmaceutique Divers

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MICROPAKINE L.P. 750 mg, granulés à libération prolongée en sachet-dose

ANTIEPILEPTIQUE | code ATC : N03AG01

Valproate de sodium........................................................................................................ 750,00 mg

Sous forme de valproate de sodium................................................................................. 500,06 mg

Et d'acide valproïque....................................................................................................... 217,75 mg

Pour 1 sachet-dose.

Ce médicament contient du sodium (voir rubrique 4.4).

Chez l'adulte :

Soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique :

- traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques et syndrome de Lennox-Gastaut.

- traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l'enfant :

- prévention de la récidive de crises après une ou plusieurs convulsions fébriles, présentant les critères de convulsions fébriles compliquées, en absence d'efficacité d'une prophylaxie intermittente par benzodiazépines.

Enfants de sexe féminin et femmes en âge de procréer

Le traitement par valproate doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie.

Le valproate ne doit pas être utilisé chez les enfants de sexe féminin et les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements. Dans ce cas, le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention de la grossesse du valproate (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Adolescents et hommes en âge de procréer

Il est recommandé que le traitement par valproate soit instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie (voir rubriques 4.4 et 4.6).

MICROPAKINE L.P. est une forme pharmaceutique adaptée particulièrement à l'enfant (quand il est capable d'avaler des aliments mous) et à l'adulte ayant des problèmes de déglutition.

MICROPAKINE L.P. est une formulation à libération prolongée de DEPAKINE qui réduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus régulières dans le nycthémère.

Parmi les formes pharmaceutiques orales, les formes sirop, solution buvable et granulés LP sont particulièrement adaptées à l’administration chez les enfants de moins de 11 ans.

Posologie

La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mg/kg, puis les doses sont augmentées jusqu'à la posologie optimale (voir Mise en route du traitement).

La posologie moyenne est de 20 à 30 mg/kg par jour. Cependant, quand le contrôle des crises n'est pas obtenu à cette posologie, la dose peut être augmentée et les patients doivent être étroitement suivis.

Chez le nourrisson et l'enfant, la posologie usuelle est de 30 mg/kg par jour.

Chez l'adulte, la posologie usuelle est de 20 à 30 mg/kg par jour.

Chez la personne âgée, la posologie doit être déterminée en fonction du contrôle des crises.

La posologie quotidienne doit être établie en fonction de l'âge et du poids corporel ; cependant, la large variabilité de la sensibilité individuelle au valproate doit être prise en compte.

Il n'a pas été établi une bonne corrélation entre la dose journalière, les concentrations sériques et l'effet thérapeutique : la posologie doit être déterminée essentiellement en fonction de la réponse clinique. La détermination des taux plasmatiques d'acide valproïque peut être considérée en plus du suivi clinique quand le contrôle des crises n'est pas obtenu ou quand des effets indésirables sont suspectés. La fourchette d'efficacité thérapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mg/l (300 à 700 µmol/l).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, il peut s’avérer nécessaire de diminuer la posologie, et chez les patients sous hémodialyse, il pourra être nécessaire de l’augmenter. Le valproate de sodium est dialysable (voir la rubrique 4.9). La posologie doit être modifiée selon la surveillance clinique du patient (voir la rubrique 4.4).

Mode d’administration

Voie orale.

La dose quotidienne est à administrer en 1 ou 2 prises de préférence au cours du repas.

L'administration en une prise unique est possible dans le cas d'épilepsie bien équilibrée.

MICROPAKINE L.P. doit être administré en saupoudrant sur un aliment mou ou une boisson, froid ou à température ambiante (yaourt, jus d'orange, compote…).

MICROPAKINE L.P. ne doit pas être administré avec des aliments chauds ou boissons chaudes (soupe, café, thé…).

MICROPAKINE L.P. ne doit pas être administré dans un biberon car les granulés peuvent boucher la tétine.

Lorsque MICROPAKINE L.P. est pris avec des liquides, des granulés pouvant rester collés, il est recommandé de rincer le verre avec un peu d'eau et de la boire.

Dans tous les cas, le mélange doit être avalé immédiatement et ne pas être mâché. Il ne doit pas être conservé pour une utilisation ultérieure.

Compte tenu du procédé à libération prolongée et de la nature des excipients de la formule, la matrice inerte des granulés n'est pas absorbée par le tube digestif ; elle est éliminée dans les selles, les principes actifs ayant été préalablement libérés.

Mise en route du traitement

- · Chez les patients pour lesquels un contrôle adapté a été obtenu avec les formes à libération immédiate ou prolongée de DEPAKINE, en cas de substitution par MICROPAKINE L.P., la dose journalière doit être maintenue.

- · S'il s'agit d'un malade déjà en traitement et recevant d'autres antiépileptiques, introduire progressivement MICROPAKINE L.P. pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ, puis réduire éventuellement les thérapeutiques associées en fonction du contrôle obtenu.

- · S'il s'agit d'un malade ne recevant pas d'autres antiépileptiques, l'augmentation de la posologie s'effectue de préférence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la dose optimale en une semaine environ.

- · En cas de nécessité, l'association d'autres antiépileptiques doit être réalisée de manière progressive (voir rubrique 4.5).

orale

- Femmes enceintes, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubriques 4.4 et 4.6).

- Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).

- Antécédent d’hypersensibilité au valproate, au divalproate, au valpromide ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Hépatite aiguë.

- Hépatite chronique.

- Antécédent personnel ou familial d’hépatite sévère, notamment médicamenteuse.

- Porphyrie hépatique.

- Patient ayant des troubles connus du cycle de l’urée (voir rubrique 4.4).

- Patient présentant une déficience systémique primaire en carnitine, non corrigée (voir rubrique 4.4 « Patients à risque d’hypocarnitinémie »).

- Le valproate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles mitochondriaux connus, causés par des mutations du gène nucléaire codant l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG), par ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans suspectés d’avoir un trouble lié à la POLG (voir la rubrique 4.4).

- Association au millepertuis (voir rubrique 4.5).

Mises en garde spéciales

Programme de prévention de la grossesse

Le valproate est un tératogène puissant entraînant un risque élevé de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero au valproate (voir rubrique 4.6). Le valproate ne doit pas être utilisé chez les enfants de sexe féminin et les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements. Si aucun autre traitement n’est possible, se conformer au programme de prévention de la grossesse ci-après.

MICROPAKINE L.P. est contre-indiqué dans les cas suivants :

- Chez les femmes enceintes, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubriques 4.3 et 4.6).

- Chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Conditions du programme de prévention de la grossesse

Le prescripteur doit s’assurer que :

- les situations individuelles sont évaluées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement, de discuter des options thérapeutiques et de s’assurer qu’elle a compris les risques et les mesures nécessaires pour réduire ces risques ;

- le risque de survenue de grossesse est évalué chez toutes les patientes de sexe féminin ;

- la patiente a bien compris et pris conscience des risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l’ampleur de ces risques pour les enfants exposés in utero au valproate ;

- la patiente comprend la nécessité d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement et pendant le traitement, en tant que de besoin ;

- la patiente a été conseillée en matière de contraception et est capable de se conformer à la nécessité d’utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, voir la sous-rubrique « Contraception » de cet encadré), sans interruption, pendant toute la durée du traitement par valproate ;

- la patiente comprend la nécessité qu’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie réévalue régulièrement (au moins chaque année) le traitement ;

- la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu’elle envisage une grossesse afin d’en discuter en temps voulu et de recourir à des options thérapeutiques alternatives avant la conception, et ceci avant d’arrêter la contraception ;

- la patiente comprend la nécessité de consulter en urgence son médecin en cas de grossesse ;

- la patiente a reçu la brochure d’information patiente ;

- la patiente a reconnu avoir compris les risques et précautions nécessaires associés à l’utilisation du valproate (formulaire annuel d’accord de soins).

Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe des raisons incontestables indiquant qu’il n’y a aucun risque de grossesse.

Enfants de sexe féminin

- Les prescripteurs doivent s’assurer que les parents/soignants des enfants de sexe féminin comprennent la nécessité de contacter le médecin spécialiste aussitôt que les premières menstruations surviennent chez l’enfant de sexe féminin qui utilise du valproate.

- Le prescripteur doit s’assurer que les parents/soignants des enfants de sexe féminin ayant leurs premières menstruations, reçoivent une information complète sur les risques de malformations congénitales et de troubles neuro-développementaux, y compris l’ampleur de ces risques, pour les enfants exposés au valproate in utero.

- Chez les patientes chez lesquelles les premières menstruations sont apparues, le médecin spécialiste prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité du traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être discutées. Tous les efforts doivent être faits par le médecin spécialiste pour passer à un traitement alternatif chez les enfants de sexe féminin, et cela avant la puberté ou l’âge adulte.

Test de grossesse

Une grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement par valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer sans l’obtention d’un test de grossesse négatif (test de grossesse plasmatique d’une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL), confirmé par un professionnel de santé, afin d’éliminer toute possibilité d’utilisation involontaire du produit pendant la grossesse. Ce test de grossesse doit être répété à intervalles réguliers pendant le traitement.

Contraception

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du valproate doivent utiliser une contraception efficace, sans interruption et pendant toute la durée du traitement par valproate. Ces patientes doivent recevoir une information complète sur la prévention de la grossesse, ainsi que des conseils en matière de contraception si elles n’utilisent pas de contraception efficace. Au moins une méthode de contraception efficace (de préférence une méthode dont l’efficacité ne dépend pas de l’utilisateur, telle qu’un dispositif intra-utérin ou un implant), ou deux méthodes de contraception complémentaires incluant une méthode barrière, doivent être utilisées. Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir son engagement et son observance des mesures choisies. L’ensemble des conseils relatifs à une contraception efficace doivent être suivis, même en cas d’aménorrhée.

Médicaments contenant des œstrogènes

Une utilisation concomitante avec des médicaments contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes, peut potentiellement entraîner une diminution de l’efficacité du valproate (voir rubrique 4.5). Les médecins prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle de l’épilepsie) à l’initiation ou à l’arrêt des médicaments contenant des œstrogènes.

A l’inverse, le valproate ne réduit pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux.

Évaluation annuelle du traitement par un médecin spécialiste

Le médecin spécialiste doit réévaluer, au moins chaque année, le traitement par valproate afin de vérifier s’il constitue toujours le traitement le plus approprié pour la patiente.

Le médecin spécialiste doit discuter du formulaire annuel d’accord de soins au moment de l’instauration du traitement et lors de chaque évaluation annuelle et doit s’assurer que la patiente a compris son contenu. Le formulaire d’accord de soins doit être dûment complété et signé par le prescripteur et la patiente (ou son représentant légal).

Planification de grossesse

Chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir rubrique 4.6).

Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.

En cas de grossesse

En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin de réévaluer le traitement par valproate et d’envisager des options alternatives. Les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil (voir rubrique 4.6).

Le pharmacien doit s’assurer que :

- la carte patiente est donnée lors de chaque dispensation de valproate et que les patientes comprennent son contenu ;

- les patientes sont informées de ne pas arrêter d’elles-mêmes le traitement par valproate et de contacter immédiatement un médecin spécialiste si elles envisagent ou suspectent une grossesse.

Documents d’information

Afin d’aider les professionnels de santé et les patientes à éviter toute exposition fœtale au valproate, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché leur fournit des documents d’information visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité (malformations congénitales) et fœtotoxicité (troubles neuro-développementaux) du valproate et de délivrer des recommandations aux femmes en âge de procréer concernant l’utilisation de valproate, ainsi que des détails sur le programme de prévention de la grossesse. Une carte patiente et une brochure d’information patiente doivent être fournies à toutes les patientes qui utilisent du valproate.

Un formulaire annuel d’accord de soins doit être utilisé et dûment complété et signé au moment de l’instauration du traitement et lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par le médecin spécialiste et la patiente (ou son représentant légal).

Utilisation chez les adolescents et hommes en âge de procréer

Une étude observationnelle rétrospective suggère une augmentation du risque de troubles neurodéveloppementaux (TND) chez les enfants dont le père a été traité par valproate dans les 3 mois précédant la conception comparativement à ceux dont le père était traité par lamotrigine ou lévétiracétam (voir rubrique 4.6).

Par mesure de précaution, le prescripteur doit informer les adolescents et hommes en âge de procréer de ce risque potentiel (voir rubrique 4.6)et discuter avec eux :

- de la nécessité de mettre en place des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement par valproate et au moins trois mois après l’arrêt de celui-ci, y compris pour leur partenaire,

- de ne pas faire de don de sperme pendant le traitement par valproate et au moins trois mois après l’arrêt du valproate (voir rubrique 4.6).

Le traitement par valproate chez les adolescents et hommes en âge de procréer doit être régulièrement réévalué par le prescripteur afin de déterminer si le valproate reste le traitement le plus approprié. Pour les patients de sexe masculin prévoyant de concevoir un enfant, des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées et discutées avec les patients. Les situations individuelles doivent être évaluées au cas par cas. Il est recommandé de demander conseil à un médecin spécialisé dans la prise en charge de l’épilepsie.

Des documents de réduction des risques sont disponibles pour les professionnels de santé ainsi que pour les adolescents et hommes en âge de procréer. Un guide patient doit être fourni aux adolescents et hommes en âge de procréer utilisant du valproate.

Convulsions aggravées

Comme avec les autres antiépileptiques, la prise de valproate peut être suivie, au lieu d’une amélioration, d’une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité des convulsions (incluant l’état de mal épileptique) ou de l'apparition de nouveaux types de convulsions chez le patient. En cas de convulsions aggravées, il doit être recommandé au patient de consulter immédiatement son médecin (voir rubrique 4.8).

Ces convulsions sont à distinguer de celles qui peuvent survenir lors d'une interaction pharmacocinétique (voir rubrique 4.5), d'une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie - voir rubriques 4.4 et 4.8) ou d'un surdosage.

Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple : divalproate, valpromide).

Atteintes hépatiques graves

Conditions de survenue

Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement.

Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique congénitale, incluant des troubles mitochondriaux tels qu’une déficience en carnitine, des troubles du cycle de l’urée, des mutations POLG (voir rubriques 4.3 et 4.4) ou une maladie dégénérative d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge.

Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine et, généralement au cours de polythérapie antiépileptique.

Signes évocateurs

Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque (voir conditions de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère :

- d'une part des signes généraux non spécifiques, généralement d’apparitions soudaines telles qu'asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales,

- d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.

Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.

Détection

Une surveillance des fonctions hépatiques doit être effectuée avant le début du traitement et régulièrement pendant les 6 premiers mois du traitement, en particulier chez les patients à risque.

En cas de modification des traitements associés connus pour leur toxicité hépatique (augmentation de la dose ou nouveau traitement), la surveillance hépatique biologique doit être mise en place de nouveau (voir également la rubrique 4.5 sur le risque d'atteinte hépatique avec les dérivés salicylés, les autres anticonvulsivants incluant le cannabidiol).

Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases - voir rubrique « Précautions d’emploi »), doit conduire à arrêter le traitement par ce médicament (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).

Pancréatite

Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été très rarement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge et l'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement exposés à ce risque.

Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.

Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.

En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et en cas d'élévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.

Idées et comportements suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le valproate.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Patients présentant une maladie mitochondriale connue ou suspectée

Le valproate peut déclencher ou aggraver des signes cliniques de la maladie mitochondriale sous-jacente causée par des mutationsde l’ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant l’enzyme mitochondriale polymérase g (POLG).

Notamment, des cas d’insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et des décès liés ont été signalés à un taux plus élevé chez les patients présentant des syndromes héréditaires neurométaboliques causés par des mutations du gène POLG, par ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher.

Des troubles liés à la POLG devraient être soupçonnés chez les patients présentant des antécédents familiaux ou des symptômes évoquant un trouble lié à la POLG, y compris, entre autres, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique à la présentation, des retards développementaux, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensitivo-motrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura occipitale. Pour une évaluation diagnostique de tels troubles, un test des mutations de la POLG devrait être effectué, conformément à la pratique clinique actuelle (voir la rubrique 4.3).

Interactions médicamenteuses

La prise de ce médicament est déconseillée en association à la lamotrigine et/ou aux pénems (carbapénèmes) (voir rubrique 4.5).

Troubles cognitifs ou extrapyramidaux

Des troubles cognitifs ou extrapyramidaux peuvent être associés à une imagerie d’atrophie cérébrale. Un tel tableau clinique peut ainsi être confondu avec une pathologie de type démence ou maladie de Parkinson. Ces troubles sont réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Information liée à la présence de sodium

Ce médicament contient 69 mg de sodium par sachet-dose, ce qui équivaut à 3,5 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte. En tenir compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Précautions d’emploi

Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (voir rubrique 4.3) puis une surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir rubrique 4.4 « Atteintes hépatiques graves - Détection »).

Il est à souligner que comme avec la plupart des antiépileptiques on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l’absence de tout signe clinique.

Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l’évolution des paramètres.

Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, puis à 15 jours et en fin de traitement, ainsi qu’avant une intervention chirurgicale et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés (voir rubrique 4.8).

Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.

Troubles du cycle de l'urée et risque d’hyperammoniémie

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients porteurs d’un déficit enzymatique du cycle de l’urée. Lorsqu'un déficit enzymatique du cycle de l'urée est suspecté, des examens métaboliques doivent être effectués avant le traitement en raison du risque d'hyperammoniémie avec le valproate. Quelques cas d’hyperammoniémie associée à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients (voir rubrique 4.3 et 4.4 « Patients à risque d’hypocarnitinémie et Atteinte sévère du foie »).

Patients à risque d’hypocarnitinémie

L’administration du valproate peut déclencher la survenue ou l’aggravation d’une hypocarnitinémie pouvant entraîner une hyperammoniémie (susceptible de causer une encéphalopathie hyperammoniémique). D’autres symptômes tels qu’une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie incluant une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse, un syndrome de Fanconi ont été observés, principalement chez les patients présentant des facteurs de risque d’hypocarnitinémie ou une hypocarnitinémie préexistante. Les patients présentant un risque accru d’hypocarnitinémie symptomatique lorsqu’ils sont traités par valproate sont les patients présentant des troubles métaboliques, y compris des troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir également la rubrique 4.4 Patients présentant une maladie mitochondriale connue ou suspectée et Troubles du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie), les patients ayant une altération de l’apport nutritionnel en carnitine, les patients de moins de 10 ans, et les patients traités de manière concomitante par des médicaments conjugués au pivalate ou par d’autres antiépileptiques.

Les patients doivent être avertis qu’ils doivent signaler immédiatement tout signe d’hyperammoniémie, tel qu’une ataxie, une altération de la conscience, des vomissements. Une supplémentation en carnitine doit être envisagée lorsque des symptômes d’hypocarnitinémie sont observés.

Les patients présentant une déficience systémique primaire en carnitine et une hypocarnitinémie corrigée ne peuvent être traités par valproate que si les bénéfices du traitement par valproate sont supérieurs aux risques encourus pour ces patients et en l’absence d’une alternative thérapeutique. Chez ces patients, une surveillance de la carnitine doit être mise en place.

Les patients présentant une déficience sous-jacente en carnitine palmitoyltransférase (CPT) de type II doivent être avertis du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate. Une supplémentation en carnitine doit être envisagée chez ces patients. Voir aussi les rubriques 4.5, 4.8 et 4.9.

Bien que ce médicament soit reconnu comme n’entraînant qu’exceptionnellement des manifestations d’ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.

A l’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.

L’excrétion du valproate est essentiellement urinaire, en partie sous forme de corps cétoniques, la recherche de cétonurie peut donner des faux positifs chez les patients diabétiques.

La prise d’alcool est déconseillée pendant la durée du traitement par MICROPAKINE L.P.

Enfants

Chez l’enfant de moins de 3 ans, il est recommandé de n’utiliser le valproate qu’en monothérapie, après avoir évalué l’intérêt thérapeutique par rapport au risque d’hépatopathie et de pancréatite chez les patients de cette classe d’âge avant l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4 « Atteintes hépatiques graves » et également rubrique 4.5).

Chez l'enfant de moins de 3 ans, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés compte tenu du risque d'hépatotoxicité (voir également rubrique 4.4) et du risque hémorragique.

Chez les enfants présentant des antécédents hépato-digestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l'enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par le valproate.

prescription réservée aux spécialistes et services NEUROLOGIE

Non renseigné

Non renseigné

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 30 sachet(s)-dose(s) papier aluminium complexe résine(s)

Prix : 22.42

Taux de remboursement : 65%

Titulaire : SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

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