Classe médicamenteuse

Anti-épileptiques | code ATC : N03AF02

Composition

Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d’oxcarbazépine.

Indications thérapeutiques

TRILEPTAL est indiqué dans le traitement des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire.

TRILEPTAL est indiqué en monothérapie ou en association chez l'adulte et l'enfant à partir de 6 ans.

Posologie et mode d'administration

Posologie

En monothérapie comme en association, le traitement par TRILEPTAL débute par une dose cliniquement efficace, répartie en deux prises par jour. La dose peut être augmentée selon la réponse clinique du patient. Lorsqu'on substitue TRILEPTAL à un autre antiépileptique, la dose de ce dernier doit être réduite progressivement lors de l’instauration du traitement. Lors d'associations, la charge médicamenteuse antiépileptique globale du patient étant accrue, il peut être nécessaire de réduire la dose de l'antiépileptique associé et/ou d’augmenter plus lentement la dose de TRILEPTAL (voir rubrique 4.5).

Surveillance du traitement

L’effet thérapeutique de l’oxcarbazépine est principalement exercé par le métabolite actif de l’oxcarbazépine, le dérivé 10-monohydroxy (DMH) (voir rubrique 5).

La surveillance de la concentration plasmatique de l’oxcarbazépine ou du DMH n’est pas justifiée en pratique courante. Cependant, cela peut être utile dans les situations où une altération de la clairance du DMH est attendue (voir rubrique 4.4). Dans ces situations, la dose de TRILEPTAL peut être ajustée (en se basant sur les concentrations plasmatiques mesurées 2-4 heures après la prise de dose) pour maintenir un pic plasmatique de DMH < 35 mg/L.

Adultes

Monothérapie

Dose initiale recommandée

TRILEPTAL devrait être instauré avec une dose de 600 mg/jour (8-10 mg/kg/jour), répartie en deux prises.

Dose d’entretien

Si cela est cliniquement nécessaire, la dose initiale pourra être augmentée de 600 mg/jour au maximum, à intervalles d’environ une semaine, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée. Un effet thérapeutique est observé entre 600 mg/jour et 2 400 mg/jour.

Des essais cliniques contrôlés en monothérapie ont montré que la dose de 1 200 mg/jour est efficace chez des patients non traités par d'autres antiépileptiques. Néanmoins, une dose de 2 400 mg/jour s'est révélée efficace dans les épilepsies réfractaires de patients dont le traitement par d'autres antiépileptiques a été substitué par TRILEPTAL en monothérapie.

Dose maximale recommandée

Chez des patients hospitalisés, la posologie a pu être augmentée jusqu'à 2 400 mg/jour sur une période de 48 heures.

Traitement en association à un autre traitement antiépileptique

Dose initiale recommandée

Lors d'essais cliniques contrôlés avec des traitements associés, des posologies journalières de 600 à 2 400 mg se sont avérées efficaces. Cependant, la majorité des patients n'a pu tolérer la dose de 2 400 mg/jour sans une réduction de la posologie des antiépileptiques associés, essentiellement en raison des effets indésirables sur le système nerveux central.

Dans les études cliniques, des posologies quotidiennes supérieures à 2 400 mg/jour n'ont pas été étudiées de façon systématique.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Aucune recommandation spécifique de dose n’est nécessaire chez les sujets âgés car les doses thérapeutiques sont ajustées individuellement. Les ajustements de doses sont recommandés chez les sujets âgés présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) (voir les informations ci-dessous concernant le dosage en cas d’altération de la fonction rénale). Une surveillance étroite des taux sériques de sodium est nécessaire chez les patients à risque d’hyponatrémie (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une altération de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d'altération légère à modérée de la fonction hépatique. TRILEPTAL n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une surveillance est donc nécessaire chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une altération de la fonction rénale

En cas d'altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), le traitement par TRILEPTAL doit débuter à une posologie réduite de moitié par rapport à la posologie initiale habituelle (soit 300 mg/jour), la dose sera ensuite augmentée avec des intervalles d'au moins une semaine afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée (voir rubrique 5.2).

L'augmentation de la posologie chez l'insuffisant rénal peut nécessiter une surveillance accrue.

Population pédiatrique

En monothérapie comme en association, TRILEPTAL devrait être instauré avec une dose de 8-10 mg/kg/jour, répartie en deux prises.

Lors d’essais cliniques avec une utilisation en association, une dose d’entretien de 30-46 mg/kg/jour, maintenue pendant plus de deux semaines, s’est montrée efficace et bien tolérée chez les enfants. Des effets thérapeutiques ont été observés avec une dose d’entretien médiane d’environ 30 mg/kg/jour.

Si ceci est cliniquement nécessaire, la dose initiale pourra être augmentée de 10 mg/kg/jour au maximum, à intervalles d’environ une semaine, jusqu’à un maximum de 46 mg/kg/jour, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée (voir rubrique 5.2).

TRILEPTAL est recommandé chez l’enfant de 6 ans et plus. La sécurité d’emploi et l’efficacité ont été évaluées lors d’essais cliniques contrôlés incluant approximativement 230 enfants âgés de moins de 6 ans (à partir de 1 mois). TRILEPTAL n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 6 ans compte-tenu que la sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été suffisamment démontrées.

Toutes ces recommandations posologiques (adultes, sujets âgés, enfants) sont basées sur les doses étudiées lors des essais cliniques portant sur tous les groupes d’âge. Néanmoins, des doses initiales plus faibles peuvent être envisagées si adaptées.

Mode d’administration

Les comprimés portent une barre de cassure et peuvent être coupés en deux afin d'être avalés plus facilement. Cependant, le comprimé ne peut être divisé en deux demi-doses égales. Pour les enfants qui ne peuvent pas avaler les comprimés ou quand les doses nécessaires ne peuvent pas être administrées en utilisant les comprimés, la présentation TRILEPTAL suspension buvable est disponible.

TRILEPTAL peut être pris avec ou sans aliments.

Voie d'administration

orale

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à l’eslicarbazépine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Mise en garde et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de classe I (immédiate) incluant éruptions cutanées, prurit, urticaire, angioedème et des réactions anaphylactiques ont été rapportées lors de la post-commercialisation. Des cas d’anaphylaxie et d’angioedème touchant le larynx, la glotte, les lèvres et les paupières ont été rapportés chez des patients après la première prise ou après plusieurs prises de TRILEPTAL. Si un patient présente ces réactions lors d’un traitement par TRILEPTAL, le traitement doit être arrêté et un traitement alternatif doit être instauré.

En cas d'antécédents de réaction d’hypersensibilité à la carbamazépine, les patients doivent être avertis d'un risque de réaction d’hypersensibilité (ex : réactions cutanées sévères) à TRILEPTAL dans environ 25-30 % des cas (voir rubrique 4.8).

Des réactions d'hypersensibilité y compris des réactions d’hypersensibilité systémique peuvent également survenir chez des patients sans antécédent d'hypersensibilité à la carbamazépine. Ces réactions peuvent être cutanées, hépatiques, sanguines, lymphatique ou affecter d’autres organes, de façon isolée ou ensemble dans un contexte de réaction systémique (voir rubrique 4.8). En général, si des signes et symptômes évocateurs de réactions d’hypersensibilité apparaissent, le traitement par TRILEPTAL doit être immédiatement arrêté.

Réactions dermatologiques

Des réactions dermatologiques sévères, incluant syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (Syndrome de Lyell) et érythème polymorphe ont été très rarement signalés lors de l’utilisation de TRILEPTAL. Ces réactions dermatologiques sévères peuvent nécessiter une hospitalisation car elles peuvent menacer le pronostic vital et très rarement s’avérer fatales. Ces cas associés au TRILEPTAL se sont produits chez l’enfant et chez les adultes. Le temps moyen d’apparition était de 19 jours. Plusieurs cas isolés de réapparition de ces réactions cutanées sévères ont été signalés lors d’une reprise du traitement par TRILEPTAL. Si un patient développe une réaction cutanée avec TRILEPTAL, il faudra envisager l’arrêt immédiat de TRILEPTAL (à moins que l’étiologie de l’éruption ne soit pas clairement liée au médicament) et la prescription d’un autre médicament antiépileptique doit être envisagée afin d’éviter l’apparition de convulsions.

Le traitement par TRILEPTAL ne doit pas être re-instauré chez les patients qui l’ont arrêté à cause d’une réaction d’hypersensibilité (voir rubrique 4.3).

Allèle HLA-B*1502 – chez les sujets d’origine chinoise (Han) ou thaïlandaise et chez d’autres populations asiatiques

Les porteurs de l’allèle HLA-B*1502 d’origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque élevé d’apparition de réactions cutanées sévères telles que le Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/ nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell) au cours d’un traitement par carbamazépine.

La structure chimique de l’oxcarbazépine est apparentée à celle de la carbamazépine, et il est possible que les patients porteurs de l’allèle HLA-B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ/NET après traitement par oxcarbazépine.

Il existe des données qui suggèrent qu’une telle association existe pour l’oxcarbazépine.

La prévalence de porteurs de HLA-B*1502 est d’environ 10% dans les populations chinoises Han et thaïlandaises.

Lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence de cet allèle chez ces sujets avant l’instauration d’un traitement par carbamazépine ou autre composé chimiquement apparenté.

Chez les patients ayant ces origines pour lesquelles la recherche de l’allèle HLA-B*1502 est positive, l’utilisation de l’oxcarbazépine peut être envisagée si les bénéfices semblent être supérieurs aux risques.

Du fait de la prévalence de cet allèle dans d’autres populations asiatiques (par exemple, au-dessus de 15% aux Philippines et en Malaisie), la recherche de l’allèle HLA-B*1502 chez les populations à risque peut être envisagée.

La prévalence de l’allèle HLA-B*1502 est négligeable, par exemple, chez les descendants européens, africains, chez les populations hispaniques étudiées, et chez les japonais et les coréens (< 1%).

Les fréquences alléliques se réfèrent au pourcentage de chromosomes dans la population qui porte un allèle donné. Comme une personne porte deux exemplaires de chaque chromosome, mais qu’une seule copie de l'allèle HLA-B*1502 peut être suffisant pour augmenter le risque de SSJ, le pourcentage de patients qui peuvent être à risque est presque égal à deux fois la fréquence de l'allèle.

Allèle HLA-A*3101 – Descendants européens et populations japonaises

Des données suggèrent que la présence de l’allèle HLA-A*3101 chez les descendants européens et les populations japonaises est associé à un risque majoré d’apparition des réactions cutanées induites par la carbamazépine, tels que le Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia) ou les moins sévères comme la pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (AGEP) et l’éruption maculopapuleuse généralisée.

La fréquence de l’allèle HLA-A*3101 varie de manière importante selon les populations. L’allèle HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes et d’environ 10% dans la population japonaise.

Il est possible que la présence de l’allèle HLA-A*3101 augmente le risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine (principalement les moins sévères) de 5,0% dans la population générale à 26% chez les sujets d’origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5,0% à 3,8%.

Allèle HLA-A*3101 – Autres descendants

La fréquence de cet allèle est estimée à moins de 5% dans la majorité des populations d’Australie, d’Asie, d’Afrique et d’Amérique du Nord avec quelques exceptions entre 5 à 12%. Une fréquence supérieure à 15% a été estimée dans quelques groupes ethniques d’Amérique du Sud (Argentine et Brésil), Amérique du Nord (Navajo et Sioux aux Etats-Unis et Sonora Seri au Mexique) et d’Inde du Sud (Tamil Nadu) et entre 10% et 15% dans d’autres ethnies natives de ces mêmes régions.

Les fréquences alléliques se réfèrent au pourcentage de chromosomes dans la population qui porte un allèle donné. Comme une personne porte deux exemplaires de chaque chromosome, mais qu’un seul exemplaire de l'allèle HLA-A*3101 peut être suffisant pour augmenter le risque de SSJ, le pourcentage de patients qui peuvent être à risque est presque égal à deux fois la fréquence de l'allèle.

Il n’y pas assez de données disponibles pour recommander un dépistage systématique de l’allèle HLA-A*3101 avant de débuter un traitement par carbamazépine, ou par un composé chimiquement apparenté.

Si la présence de l’allèle HLA-A*3101 est connue chez des patients d’origine européenne ou japonaise, l’utilisation de carbamazépine ou d’un composé apparenté peut être envisagée si les bénéfices semblent être supérieurs aux risques.

Limites du dépistage génétique

Les résultats du dépistage génétique ne doivent jamais se substituer à une vigilance clinique appropriée et à un suivi du patient.

Beaucoup de patients asiatiques positifs pour l’allèle HLA-B*1502 et traités par TRILEPTAL ne développeront pas de SSJ/TEN et les patients négatifs pour l’allèle HLA-B*1502 de toute origine ethnique peuvent toujours développer un SSJ/TEN. Ceci est également vrai pour l’allèle HLA-A*3101 par rapport au risque de SSJ, TEN, DRESS, AGEP ou d’éruption maculopapuleuse. Le développement de ces effets indésirables cutanés sévères et de leur morbidité lié à d’autres facteurs possibles tels que la dose d’antiépileptique, l’observance, les traitements concomitants, les co-morbidités, et le niveau de surveillance dermatologique n’ont pas été étudiés.

Information destinée aux professionnels de santé

Si le dépistage de l’allèle HLA-B*1502 est réalisé, un « génotypage HLA-B*1502 » en haute résolution est recommandé. Le dépistage est positif si un ou deux allèles HLA-B*1502 sont détectés et négatif si aucun allèle HLA-B*1502 n’est détecté. De même, si le dépistage de l’allèle HLA-A*3101 est réalisé, un « génotypage HLA-A*3101 » en haute-résolution est recommandé. Le dépistage est positif si un ou deux allèles HLA-A*3101 sont détectés, et négatif si aucun allèle HLA-A*3101 n’est détecté.

Risque d’aggravation des crises épileptiques

Un risque d’aggravation des crises épileptiques a été rapporté avec TRILEPTAL. Le risque d’aggravation des crises épileptiques a été particulièrement observé chez les enfants mais il peut aussi se produire chez les adultes. En cas d’aggravation des crises épileptiques, TRILEPTAL doit être arrêté.

Hyponatrémie

Des hyponatrémies, avec des taux sériques de sodium inférieurs à 125 mmol/l, généralement asymptomatiques et n’ayant pas nécessité d’ajustement thérapeutique, ont été rapportées chez 2,7 % des patients traités par TRILEPTAL. L’expérience acquise au cours des études cliniques montre que la natrémie se normalise après réduction de la dose, arrêt du traitement ou mise en œuvre d’un traitement symptomatique (par exemple restriction hydrique). En cas d’affection rénale préexistante associée à une natrémie basse (ex : syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique) ou chez les patients recevant de façon concomitante des traitements hyponatrémiants (ex : diurétiques, desmopressine) ou des AINS (ex : indométacine), la natrémie devra être contrôlée avant l’instauration du traitement. Par la suite, la natrémie devra être contrôlée après environ deux semaines, puis tous les mois pendant les 3 premiers mois du traitement ou selon les besoins. Ces facteurs de risque peuvent s'appliquer en particulier au sujet âgé.

Chez les patients traités par TRILEPTAL et devant commencer un traitement hyponatrémiant les mêmes recommandations devront s'appliquer. De façon générale, s’il apparaît des symptômes cliniques évocateurs d’hyponatrémie lors du traitement par TRILEPTAL (voir rubrique 4.8), le contrôle de la natrémie doit être envisagé. Dans les autres cas, le contrôle de la natrémie fait partie du bilan biologique habituel. Un contrôle régulier du poids de tous les patients présentant une insuffisance cardiaque ou une insuffisance cardiaque secondaire devra être réalisé afin de détecter la survenue d'une rétention liquidienne. En cas de rétention liquidienne ou d'aggravation de l'état cardiaque, la natrémie devra être contrôlée. Si une hyponatrémie est constatée, la restriction hydrique est une mesure thérapeutique importante. Bien que, l’oxcarbazépine ne conduise que très rarement à une altération de la conduction cardiaque, les patients présentant des troubles de la conduction préexistants (par ex. bloc auriculo-ventriculaire, arythmie) devront être surveillés attentivement.

Hypothyroïdie

L’hypothyroïdie est un effet indésirable de l’oxcarbazépine (peu fréquent, voir rubrique 4.8). Compte-tenu de l’importance des hormones thyroïdiennes dans le développement de l’enfant après la naissance, une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée dans la population pédiatrique pendant le traitement par TRILEPTAL.

Fonction hépatique

De très rares cas d'hépatites ont été rapportés dont l'évolution a été favorable dans la plupart des cas. Lorsqu'une anomalie hépatique est suspectée, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé et l'interruption du traitement par TRILEPTAL envisagée. Il faut être prudent lors du traitement de patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2)

Fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min), il faut être prudent durant le traitement par TRILEPTAL, plus particulièrement en ce qui concerne la dose initiale et l’augmentation de dose. Une surveillance des concentrations plasmatiques du DMH peut être envisagée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions hématologiques

De rares cas d’agranulocytose, d’anémie aplasique et de pancytopénie ont été observés après commercialisation chez des patients traités par TRILEPTAL (voir rubrique 4.8).

L’arrêt du traitement doit être envisagé en cas d’apparition des signes importants de dépression de la moelle osseuse.

Risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des médicaments antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation de ce risque pour l’oxcarbazépine.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d’idées et de comportements suicidaires.

Contraceptifs oraux

Les femmes en âge de procréer doivent être averties que la prise de TRILEPTAL peut rendre inefficaces les contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5). Il est recommandé d’utiliser d’autres formes de contraception, non hormonales, pendant le traitement par TRILEPTAL.

Alcool

La prudence est recommandée en cas de consommation d’alcool lors d'un traitement par TRILEPTAL car il y a risque de potentialisation des effets sédatifs.

Arrêt du traitement

Comme pour tous les médicaments antiépileptiques, le traitement par TRILEPTAL doit être arrêté progressivement pour diminuer le risque d’augmentation de la fréquence des crises épileptiques.

Surveillance des concentrations plasmatiques

Bien que les corrélations entre les doses et les concentrations plasmatiques d’oxcarbazépine, et entre les concentrations plasmatiques et l’efficacité clinique ou la tolérance soient ténues, une surveillance des concentrations plasmatiques peut être nécessaire dans les situations suivantes afin d’écarter une non-observance ou dans les situations où une altération de la clairance du DMH est attendue, incluant :

- Modifications de la fonction rénale (voir altération de la fonction rénale dans la rubrique 4.2).

- Grossesse (voir rubriques 4.6 et 5).

- Utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques (voir rubrique 4.5)

Condition de prescription

liste II

Groupe générique

OXCARBAZEPINE 600 mg - TRILEPTAL 600 mg, comprimé pelliculé.

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : plaquette(s) PVC-Aluminium polyéthylène PVDC de 50 comprimé(s)

Prix : 19.69

Taux de remboursement : 65%

Titulaire : NOVARTIS PHARMA