Classe médicamenteuse

Autres immunosuppresseurs | code ATC : L04AX03

Composition

1 stylo injecteur prérempli avec 0,55 mL de solution contient 27,5 mg de méthotrexate.

Indications thérapeutiques

Le méthotrexate est indiqué dans le traitement :

- de la polyarthrite rhumatoïde active chez l’adulte ;

- des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique active sévère, en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS);

- du psoriasis récalcitrant sévère invalidant de l’adulte, ne répondant pas suffisamment à d’autres types de thérapie telles que la photothérapie, la puvathérapie et les rétinoïdes, et des formes sévères du rhumatisme psoriasique chez l'adulte ;

- des formes légères à modérées de la maladie de Crohn, seul ou en association avec des corticostéroïdes, chez les patients adultes réfractaires ou intolérants aux thiopurines.

Posologie et mode d'administration

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate. Si la situation clinique l’autorise, le médecin traitant peut, dans certains cas, déléguer l’administration sous-cutanée au patient lui-même. Les patients doivent être instruits et formés à la technique d’injection adaptée lorsqu’ils s’auto-administrent du méthotrexate. La première injection de méthotrexate doit être réalisée sous surveillance médicale directe.

Le méthotrexate est injecté une fois par semaine.

Le patient doit être informé de façon claire du fait que le méthotrexate doit être administré une fois par semaine seulement. Il est recommandé de choisir un jour de la semaine approprié comme jour d'injection à respecter chaque semaine.

L’élimination du méthotrexate est diminuée chez les patients présentant un espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Chez ces patients, il convient de surveiller étroitement les signes de toxicité et il peut être nécessaire de diminuer la posologie, voire, dans certains cas, d’arrêter le traitement par méthotrexate (voir rubriques 5.2 et 4.4).

Posologie

Posologie chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée. En fonction de l’activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la dose initiale pourra être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine. Une dose hebdomadaire de 25 mg ne pourra en général pas être dépassée. Cependant, les doses supérieures à 20 mg/semaine sont associées à une augmentation significative de la toxicité, notamment de l’aplasie médullaire. La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines de traitement environ. Après obtention du résultat thérapeutique souhaité, la posologie doit être diminuée progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible possible.

Posologie chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans présentant des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Les enfants ayant une surface corporelle inférieure à 0,75 m² ne doivent pas recevoir ce produit. Si des doses inférieures à 7,5 mg sont requises, un autre traitement médical devra être envisagé.

La dose recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle (SC) une fois par semaine. Dans les cas réfractaires au traitement, la posologie hebdomadaire pourrait être augmentée jusqu’à 20 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. Toutefois, une surveillance plus fréquente est indiquée si la dose est augmentée.

Compte tenu des données limitées concernant l’administration intraveineuse chez l’enfant et l’adolescent, l’administration parentérale doit être limitée à la voie sous-cutanée.

Les patients atteints d’AJI doivent toujours être adressés à un rhumatologue spécialisé dans le traitement des enfants et des adolescents.

L’utilisation chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité du produit dans cette population (voir rubrique 4.4).

Posologie chez les patients atteints de psoriasis en plaques ou de rhumatisme psoriasique

Il est recommandé d’administrer une dose test de 5 à 10 mg par voie parentérale une semaine avant le début du traitement pour détecter des effets indésirables idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée. La posologie doit être augmentée progressivement mais en général, elle ne doit pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Les doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, notamment de l’aplasie médullaire. La réponse au traitement est généralement observée dans les 2 à 6 semaines environ suivant le début du traitement. Après obtention du résultat thérapeutique souhaité, la posologie doit être diminuée progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible possible.

Dose hebdomadaire maximale

La dose doit être augmentée selon les besoins mais en général, elle ne doit pas dépasser la dose hebdomadaire maximale recommandée de 25 mg. Dans certains cas exceptionnels, une dose plus élevée peut être cliniquement justifiée, mais elle ne doit pas dépasser une dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate du fait de l’augmentation notable de la toxicité.

Posologie chez les patients atteints de la maladie de Crohn

- Traitement d'induction :

25 mg/semaine administrés par voie sous-cutanée.

La réponse au traitement peut être attendue après 8 à 12 semaines environ.

- Traitement d’entretien :

15 mg/semaine administrés par voie sous-cutanée.

L'expérience chez la population pédiatrique n’est pas suffisante pour que l’utilisation du méthotrexate puisse être recommandée pour le traitement de la maladie de Crohn chez cette population.

Patients ayant une insuffisance rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. La posologie doit être adaptée comme suit :

Voir rubrique 4.3.

Patients ayant une insuffisance hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec une grande prudence, voire évité, chez les patients présentant ou ayant des antécédents d’hépatopathie sévère, en particulier d’origine éthylique. Le méthotrexate est contre-indiqué chez les patients ayant un taux de bilirubine > 5 mg/dL (85,5 µmol/L).

Pour la liste complète des contre-indications, voir rubrique 4.3.

Utilisation chez les patients âgés

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients âgés en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des réserves d’acide folique plus faibles chez ces patients.

Utilisation chez les patients présentant un espace de distribution tiers (épanchement pleural, ascite).

La demi-vie du méthotrexate pouvant être prolongée jusqu’à 4 fois la valeur normale chez les patients qui présentent un espace de distribution tiers, il peut être nécessaire de diminuer la posologie voire, dans certains cas, d’arrêter le traitement par méthotrexate (voir rubriques 5.2 et 4.4).

Durée et mode d’administration

Ce médicament est à usage unique exclusivement.

IZIXATE solution injectable en stylo injecteur prérempli peut uniquement être administré par voie sous-cutanée.

La durée globale du traitement est déterminée par le médecin.

Des instructions concernant l’utilisation d’IZIXATE solution injectable en stylo injecteur prérempli sont disponibles dans la rubrique 6.6. Veuillez noter que la totalité du contenu du stylo injecteur prérempli doit être utilisée lors de chaque administration.

Remarque :

En cas de passage de la voie orale à une administration parentérale, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du fait de la biodisponibilité variable du méthotrexate après administration orale.

Une supplémentation en acide folique peut être envisagée conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur.

Voie d'administration

sous-cutanée

Contre-indications

Le méthotrexate est contre-indiqué dans les cas suivants :

- hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

- insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2) ;

- alcoolisme ;

- insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, voir rubrique 4.2 et rubrique 4.4) ;

- dyscrasies sanguines pré-existantes, telles qu’hypoplasie médullaire, leucopénie, thrombopénie ou anémie sévère ;

- infections graves, aiguës ou chroniques telles que tuberculose, infection par le VIH ou autres syndromes d’immunodéficience ;

- ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive avérée ;

- grossesse, allaitement (voir rubrique 4.6) ;

- administration concomitante de vaccins vivants.

Mise en garde et précautions d'emploi

Les patients doivent être clairement informés que le traitement doit être administré une fois par semaine et non chaque jour.

Les patients sous traitement doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée visant à détecter et évaluer le plus tôt possible d’éventuels signes de toxicité ou effets indésirables. Par conséquent, un traitement par méthotrexate doit uniquement être instauré et supervisé par un médecin connaissant bien les traitements par antimétabolites et ayant l’expérience de leur utilisation. Compte tenu du risque de réactions toxiques sévères voire fatales, le patient doit être pleinement informé par le médecin des risques encourus et des mesures de sécurité recommandées.

Examens et mesures de sécurité recommandés

Avant l’instauration ou la réintroduction du traitement par le méthotrexate après une période de repos

Numération formule sanguine complète comprenant la numération différentielle et plaquettes, enzymes hépatiques, bilirubine, albuminémie, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. Si les circonstances cliniques le justifient, des examens doivent être pratiqués pour écarter la présence d'une tuberculose ou d’une hépatite.

Pendant le traitement (au moins une fois par mois pendant les six premiers mois puis tous les trois mois)

Une surveillance plus fréquente doit également être envisagée en cas d’augmentation de la posologie.

- 1. Examen de la bouche et de la gorge visant à détecter des modifications des muqueuses.

- 2. Numération formule sanguine complète comprenant la numération différentielle et de plaquettes. L’inhibition de l’hématopoïèse causée par le méthotrexate peut survenir subitement et à des doses habituellement sûres. Toute chute sévère du taux de leucocytes ou de plaquettes impose l’arrêt immédiat du médicament et la mise en place d'un traitement symptomatique approprié. Les patients doivent être incités à signaler tous les signes et symptômes évocateurs d’une infection. La numération formule sanguine et les plaquettes doivent être étroitement surveillées chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments hématotoxiques (par ex., du léflunomide).

3. Tests de la fonction hépatique :

Le traitement ne doit pas être initié ou doit être interrompu en cas d'anomalies persistantes ou significatives des tests de la fonction hépatique, d'autres examens non invasifs de la fibrose hépatique ou des biopsies hépatiques.

Des augmentations temporaires des transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez des patients à une fréquence de 13 à 20 %. Une élévation persistante des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère. En cas d'augmentation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d'arrêter le traitement.

Les modifications histologiques, la fibrose et plus rarement la cirrhose du foie peuvent ne pas être précédées de tests anormaux de la fonction hépatique. Il existe des cas de cirrhose où les transaminases sont normales. Par conséquent, des méthodes de diagnostic non invasives pour la surveillance de l'état du foie doivent être envisagées, en plus des tests de la fonction hépatique. La biopsie hépatique doit être envisagée au cas par cas en tenant compte des comorbidités du patient, de ses antécédents médicaux et des risques liés à la biopsie. Les facteurs de risque d'hépatotoxicité comprennent une consommation antérieure excessive d'alcool, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, le diabète sucré, l'obésité et un contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques et un traitement prolongé au méthotrexate.

Des médicaments hépatotoxiques supplémentaires ne doivent pas être administrés pendant le traitement par méthotrexate, sauf en cas de nécessité absolue. La consommation d'alcool doit être évitée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être entreprise chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques.

Une prudence accrue doit être exercée chez les patients atteints de diabète sucré insulino-dépendant, car pendant le traitement par méthotrexate, une cirrhose du foie s'est développée dans des cas isolés sans élévation des transaminases.

- 4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses d’urine (voir rubriques 4.2 et 4.3).

- Le méthotrexate étant éliminé essentiellement par voie rénale, une élévation des concentrations sériques pouvant entraîner des effets indésirables sévères peut être attendue en cas d'insuffisance rénale.

- La surveillance doit être plus fréquente chez les patients dont la fonction rénale peut être altérée (par ex., chez les sujets âgés). Cette précaution s’impose en particulier en cas d’administration concomitante de médicaments qui affectent l’élimination du méthotrexate, qui provoquent une atteinte rénale (par ex., les anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui sont susceptibles de diminuer de l’hématopoïèse. La déshydratation peut également majorer la toxicité du méthotrexate.

- 5. Évaluation de l’appareil respiratoire : il convient de surveiller l'apparition des symptômes d’une insuffisance respiratoire et si nécessaire, de pratiquer des tests de la fonction pulmonaire. Une affection pulmonaire doit être diagnostiquée rapidement et impose l’arrêt du méthotrexate. L’apparition de symptômes pulmonaires (en particulier une toux sèche, non productive) ou d’une pneumopathie non spécifique pendant le traitement par méthotrexate peut être le signe d’une lésion potentiellement dangereuse et impose l’interruption du traitement et des investigations approfondies. Il existe un risque de pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, et des cas fatals ont été rapportés.

- Bien que le tableau clinique soit variable, les symptômes typiques d’une pneumopathie induite par le méthotrexate sont une fièvre, une toux, une dyspnée, une hypoxémie et la présence d’un infiltrat à la radiographie thoracique ; la présence d’une infection doit être écartée. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.

- En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculite et à d’autres comorbidités. Des examens doivent rapidement être envisagés en cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.

- 6. En raison de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et modifier les résultats des tests immunologiques. . Les patients présentant des infections chroniques inactives (par exemple zona, tuberculose, hépatite B ou C) doivent faire l’objet d’une attention particulière en raison d’une activation possible de l’infection. L’administration de vaccins vivants est contre-indiquée pendant le traitement par le méthotrexate.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant le méthotrexate à faible dose, dans ce cas, le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l’instauration d’une chimiothérapiecytotoxique.

De rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë ont été rapportés lors de l’administration concomitante d’antagonistes de l’acide folique tels que le triméthoprime / sulfaméthoxazole.

Les dermatites radio-induites et les érythèmes solaires peuvent réapparaître pendant le traitement par méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver en cas d’irradiation UV et d’administration concomitante de méthotrexate.

L’élimination du méthotrexate est diminuée chez les patients présentant un espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Chez ces patients, il convient de surveiller étroitement les signes de toxicité et il peut être nécessaire de diminuer la posologie, ou, dans certains cas, d’arrêter le traitement par le méthotrexate. Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avant l’instauration du traitement par le méthotrexate (voir rubrique 5.2).

Des diarrhées et une stomatite ulcérative peuvent être des effets toxiques et imposent l’interruption du traitement, en raison du risque d’entérite hémorragique et de décès dû à une perforation intestinale.

Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.

Dans le psoriasis, le traitement par le méthotrexate doit être limité aux formes récalcitrantes sévères, invalidantes qui ne répondent pas suffisamment aux autres formes de thérapie, mais uniquement lorsque le diagnostic a été confirmé par biopsie et/ou après une consultation dermatologique.

Des cas d’encéphalopathie / de leucoencéphalopathie ont été rapportés chez des patients cancéreux recevant un traitement par méthotrexate et leur survenue ne peut être exclue lors d’un traitement par le méthotrexate dans des indications non oncologiques.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate entraîne une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et pendant une brève période après l’arrêt de celui-ci, et une altération de la fertilité, affectant la spermatogenèse et l’ovogenèse durant la période de son administration - effets qui semblent être réversibles après l’interruption du traitement.

Tératogénicité – Risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des malformations fœtales chez les humains. Par conséquent, les risques potentiels d’effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6). L'absence de grossesse doit être confirmé avant d’utiliser IZIXATE solution injectable en stylo injecteur prérempli. Si des femmes en âge de procréer sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique 4.6.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

IZIXATE solution injectable en stylo injecteur prérempli contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Population pédiatrique

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 3 ans compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité du produit chez cette population (voir rubrique 4.2).

Condition de prescription

liste I

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : 1 seringue préremplie en verre de 0,55 mL avec aiguille dans un stylo injecteur

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : ACCORD HEALTHCARE FRANCE