Classe médicamenteuse

Antinéoplasiques, agents alkylants | code ATC : L01AA09

Composition

Un flacon contient 25 mg de chlorhydrate de bendamustine (sous forme de chlorhydrate de bendamustine monohydraté).

Un flacon contient 100 mg de chlorhydrate de bendamustine (sous forme de chlorhydrate de bendamustine monohydraté).

Après reconstitution conformément à la rubrique 6.6, 1 mL de solution à diluer contient 2,5 mg de chlorhydrate de bendamustine.

Indications thérapeutiques

Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stade B ou C de la classification de Binet) chez les patients pour lesquels une polychimiothérapie comportant la fludarabine n’est pas appropriée.

Traitement en monothérapie des lymphomes non hodgkiniens indolents chez les patients dont la maladie a progressé pendant un traitement par le rituximab ou par un protocole comportant le rituximab ou dans les six mois suivant le traitement.

Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie Salmon) en association avec la prednisone chez les patients âgés de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles à une greffe autologue de cellules souches et qui présentent lors du diagnostic une neuropathie clinique excluant l’utilisation de traitements comportant le thalidomide ou le bortézomib.

Posologie et mode d'administration

Posologie

En monothérapie dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique

100 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2 ; toutes les 4 semaines, jusqu’à 6 fois.

En monothérapie dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens indolents réfractaires au rituximab

120 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2 ; toutes les 3 semaines, au moins pour 6 fois.

Myélome multiple

120 à 150 mg/m² de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine les jours 1 et 2, 60 mg/m² de surface corporelle de prednisone par voie intraveineuse ou orale les jours 1 à 4 ; toutes les 4 semaines, au moins pour 3 fois.

Insuffisance hépatique

Sur la base des données pharmacocinétiques, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubinémie < 1,2 mg/dL). Une réduction de 30 % de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubinémie de 1,2 à 3,0 mg/dL).

Il n’existe pas de données chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie > 3,0 mg/dL) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Sur la base des données pharmacocinétiques, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 mL/min. L’expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du chlorhydrate de bendamustine chez les enfants n’ont pas encore été établies. Les données actuelles disponibles ne sont pas suffisantes pour faire une recommandation sur la posologie.

Patients âgés

Il n’existe pas de données indiquant que des ajustements posologiques sont nécessaires chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubrique 6.6).

La perfusion doit être administrée sous la surveillance d’un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des agents de chimiothérapie.

L’insuffisance médullaire est liée à l’augmentation de la toxicité hématologique induite par la chimiothérapie. Le traitement ne doit pas être instauré si les taux de leucocytes et/ou de plaquettes ont diminué à < 3 000/μL ou < 75 000/μL respectivement (voir rubrique 4.3).

Le traitement doit être interrompu ou différé si les taux de leucocytes et/ou de plaquettes ont diminué à < 3 000/µL ou < 75 000/µL respectivement. Le traitement peut être repris lorsque les taux de leucocytes et de plaquettes ont augmenté à > 4 000/µL et > 100 000/µL respectivement.

Les nadirs leucocytaire et plaquettaire sont atteints entre le 14^e et le 20^e jour, avec une récupération en 3 à 5 semaines. Une surveillance stricte de la numération sanguine est recommandée entre les cycles de traitement (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicité non hématologique, les réductions de dose doivent être basées sur les grades CTC les plus sévères au cours du cycle précédent. Une réduction de 50 % de la dose est recommandée en cas de toxicité de grade 3 des CTC. Une interruption du traitement est recommandée en cas de toxicité de grade 4 des CTC.

Si une modification de la dose est nécessaire chez un patient, la dose réduite calculée au cas par cas doit être administrée les jours 1 et 2 du cycle de traitement correspondant.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

- Allaitement,

- Insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie > 3,0 mg/dL),

- Ictère,

- Myélosuppression sévère et anomalies sévères de la numération sanguine (diminution des taux de leucocytes et/ou de plaquettes à < 3 000/µL ou < 75 000/µL respectivement),

- Intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début du traitement,

- Infections, en particulier en cas de leucopénie,

- Vaccination contre la fièvre jaune.

Mise en garde et précautions d'emploi

Myélosuppression

Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent présenter une myélosuppression. En cas de myélosuppression liée au traitement, les taux de leucocytes, de plaquettes, d’hémoglobine et de polynucléaires neutrophiles doivent être contrôlés au moins une fois par semaine. Avant le début du prochain cycle de traitement, les valeurs suivantes sont recommandées : leucocytes > 4 000/µL et/ou plaquettes > 100 000/µL.

Infections

Des cas d’infections graves et fatales sont survenus avec le chlorhydrate de bendamustine, notamment des infections bactériennes (sepsis, pneumonie) et des infections opportunistes incluant pneumonie à pneumocystis jirovecii (PPJ), virus de la varicelle et du zona (VZV) et cytomégalovirus (CMV). Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés après l’utilisation de la bendamustine, particulièrement en association avec le rituximab ou l’obinutuzumab. Le traitement par le chlorhydrate de bendamustine peut causer une lymphocytopénie prolongée (< 600/μL) et un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs (lymphocytes T auxiliaires) (< 200/μL) pendant au moins 7 – 9 mois après l’arrêt du traitement. La lymphopénie et l'appauvrissement des cellules T CD4-positifs sont plus prononcés lorsque la bendamustine est associée au rituximab. Les patients présentant une lymphopénie et un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs suivant le traitement par le chlorhydrate de bendamustine sont plus sensibles aux infections (opportunistes). En cas d’un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs (< 200/μL), un traitement prophylactique en prévention d’une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PJP) doit être envisagé. Les signes et symptômes respiratoires de l’ensemble des patients doivent être surveillés pendant toute la durée du traitement. Conseiller aux patients de signaler rapidement tout nouveau signe d’infection, y compris la survenue de fièvre ou de symptômes respiratoires. L'arrêt du chlorhydrate de bendamustine doit être envisagé s'il existe des signes d'infections (opportunistes).

Envisager une LEMP dans le diagnostic différentiel chez les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, ou une aggravation de ces signes et symptômes. En cas de suspicion d’une LEMP, procéder à des évaluations appropriées du diagnostic et interrompre le traitement jusqu’à l’exclusion de la LEMP.

Réactivation de l’hépatite B

Une réactivation de l’hépatite B a été observée chez des patients porteurs chroniques de ce virus ayant été traités par du chlorhydrate de bendamustine. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une issue fatale. Le dépistage du VHB doit être effectué avant l’instauration du traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Des spécialistes des pathologies hépatiques et du traitement de l’hépatite B doivent être consultés avant l’initiation du traitement chez les patients présentant un résultat positif au dépistage du virus de l’hépatite B (y compris lorsque la maladie est active) et pendant le traitement si les résultats s’avèrent positifs au cours du traitement. Les patients ayant des antécédents d’infection par le VHB doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes d’une infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement, et ce plusieurs mois après la fin du traitement (voir section 4.8).

Réactions cutanées

Différentes réactions cutanées ont été rapportées. Ces événements consistaient notamment en rash, réactions cutanées graves et exanthème bulleux. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET), et de syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), parfois fatals, ont été rapportés avec l’utilisation du chlorhydrate de bendamustine. Les médecins doivent informer leurs patients des signes et des symptômes de ces réactions et doivent également les prévenir de consulter immédiatement en cas de leur survenue. Certains événements sont survenus lorsque le chlorhydrate de bendamustine était administré en association avec d’autres agents anticancéreux et la relation précise est donc incertaine. En cas de survenue de réactions cutanées, celles-ci peuvent être progressives et devenir plus sévères lors des administrations ultérieures. En cas de progression des réactions cutanées, le traitement par BENDAMUSTINE MEDAC doit être suspendu ou arrêté. Quand le traitement par le chlorhydrate de bendamustine est suspecté d’avoir induit des réactions cutanées sévères, il doit être interrompu.

Cancer de la peau non-mélanome

Dans des études cliniques, une augmentation du risque de cancer de la peau non-mélanome (carcinome basocellulaire et cancer épidermoïde) a été observée chez les patients recevant des traitements contenant de la bendamustine. Il est recommandé de procéder à un examen périodique de la peau chez tous les patients, particulièrement chez ceux présentant des facteurs de risque pour le cancer de la peau.

Affections cardiaques

La kaliémie des patients présentant des affections cardiaques doit être surveillée étroitement pendant le traitement par le chlorhydrate de bendamustine ; lorsque la kaliémie est < 3,5 mEq/L, une supplémentation en potassium doit être administrée et un ECG doit être réalisé.

Des cas fatals d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés avec le traitement au chlorhydrate de bendamustine. Les patients présentant de manière concomitante une pathologie cardiaque ou présentant des antécédents de pathologie cardiaque doivent être surveillés attentivement.

Nausées, vomissements

Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique des nausées et vomissements.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale (SLT) associé au traitement par le chlorhydrate de bendamustine a été rapporté chez des patients dans les études cliniques. Il a tendance à survenir dans les 48 heures suivant la première administration de chlorhydrate de bendamustine et sans intervention, il peut entraîner une insuffisance rénale aiguë, voire le décès. Les mesures préventives telles que le maintien d’une hydratation adéquate, la surveillance étroite des paramètres de la biochimie sanguine, en particulier des taux de potassium et d’acide urique, et l’utilisation d’agents hypo-uricémiants (allopurinol et rasburicase) doivent être envisagées préalablement au traitement. Quelques cas de syndrome de Stevens Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés lors de l’administration concomitante de bendamustine et d’allopurinol.

Anaphylaxie

Des réactions à la perfusion de chlorhydrate de bendamustine sont survenues fréquemment au cours des études cliniques. Les symptômes sont généralement légers et consistent en fièvre, frissons, prurit et rash. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes sévères sont survenues. Les patients doivent être interrogés sur l’apparition de symptômes évocateurs d’une réaction à la perfusion après leur premier cycle de traitement. Des mesures visant à prévenir des réactions sévères, incluant l’administration d’antihistaminiques, d’antipyrétiques et de corticoïdes, doivent être envisagées lors des cycles suivants chez les patients ayant présenté antérieurement des réactions à la perfusion.

En général, le traitement n’était pas repris chez les patients ayant présenté des réactions de type allergique de grade ≥ 3.

Contraception

Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène.

Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Les hommes ne doivent pas procréer pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement. Ils doivent se faire conseiller sur la conservation du sperme avant le début du traitement par le chlorhydrate de bendamustine en raison de la possibilité de stérilité irréversible.

Extravasation

En cas d’extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. L’aiguille doit être retirée après une aspiration brève et la zone affectée doit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. Le bénéfice de traitements supplémentaires tels que l’administration de corticoïdes n’a pas été clairement établi.

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

CHLORHYDRATE DE BENDAMUSTINE 2,5 mg/mL - LEVACT 2,5 mg/ml, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 5 flacon(s) en verre brun de 25 mg de poudre

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE (ALLEMAGNE)