Classe médicamenteuse

antinéoplasiques, analogues des purines | code ATC : L01B

Composition

Phosphate de fludarabine ..................................................................................................... 25 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion.

2 ml de solution contiennent 50 mg de phosphate de fludarabine.

Excipients à effet notoire : Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Indications thérapeutiques

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients adultes en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression..

Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine/m² de surface corporelle, administrée chaque jour pendant 5 jours consécutifs, tous les 28 jours, par voie intraveineuse (voir aussi rubrique 6.6).

La dose requise (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) de solution reconstituée est aspirée dans une seringue. Pour l’injection en bolus intraveineux, cette dose est ensuite diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Autrement, si le produit est administré au moyen d’une perfusion, la dose requise prélevée dans une seringue peut être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et perfusée sur une période approximative de 30 minutes.

La durée du traitement dépend de l’efficacité de ce dernier et de la tolérance du patient à l’égard du médicament.

Chez les patients atteints de LLC, la fludarabine doit être administrée jusqu’à l’obtention de la meilleure réponse (rémission totale ou partielle, normalement 6 cycles de traitement), après quoi le traitement doit être interrompu.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale

Il convient d’ajuster la posologie chez les patients présentant une fonction rénale réduite. Si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml/min, la posologie doit être réduite jusqu’à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité (voir rubrique 4.4).

Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (voir rubrique 4.3).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucune donnée n’est disponible en ce qui concerne l’utilisation de la fludarabine chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Chez ce groupe de patients, la fludarabine doit être utilisée avec prudence (voir aussi rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de la fludarabine chez l’enfant de moins de 18 ans n’ont pas été établies. L’utilisation de la fludarabine n’est donc pas recommandée chez les enfants.

Patients âgés

Les données sur l’utilisation de la fludarabine chez les personnes âgées (de plus de 75 ans) étant limitées, la prudence s’impose lors de l’administration de fludarabine chez ces patients (voir aussi rubrique 4.4).

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, il convient de mesurer la clairance de la créatinine (voir « patients atteints d’insuffisance rénale » et rubrique 4.4).

Mode d’administration

La fludarabine doit être administrée sous la surveillance d’un médecin spécialisé ayant l’expérience de l’utilisation des chimiothérapies cytotoxiques.

La fludarabine doit exclusivement être administrée par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration paraveineuse de fludarabine. Cependant une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.

Précautions à prendre avant manipulation du produit

Pour les instructions concernant la manipulation et la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/mn.

- Anémie hémolytique décompensée.

- Allaitement.

Mise en garde et précautions d'emploi

Myélosuppression

Des cas de dépression médullaire sévère, notamment d’anémie, de thrombocytopénie et de neutropénie ont été rapportés chez des patients traités par la fludarabine. Lors d’une étude de phase I sur l’administration intraveineuse de fludarabine à des patients adultes ayant des tumeurs solides, le délai médian de survenue des taux minimaux était de 13 jours (intervalle : 3 – 25 jours) pour les granulocytes et de 16 jours (intervalle : 2 - 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients présentaient initialement une atteinte hématologique liée soit à la maladie, soit à un traitement myélosuppresseur antérieur.

Une myélosuppression cumulative peut être observée. Alors que la myélosuppression induite par la chimiothérapie est souvent réversible, l’administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance attentive des paramètres hématologiques.

Le phosphate de fludarabine est un agent anticancéreux puissant qui peut avoir des effets indésirables toxiques potentiellement significatifs. Les patients traités doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler les symptômes de toxicité hématologique et non hématologique.

Il est recommandé de contrôler régulièrement l’hémogramme périphérique afin de détecter l’apparition éventuelle d’une anémie, d’une neutropénie ou d’une thrombocytopénie.

Plusieurs cas d’hypoplasie ou d’aplasie médullaire atteignant les 3 lignées, entraînant une pancytopénie, parfois d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients adultes. La durée de la cytopénie cliniquement significative chez les cas rapportés variait d’environ 2 mois à environ 1 an. Ces épisodes sont survenus aussi bien chez les patients qui avaient reçu un traitement antérieur que chez les patients qui n’avaient jamais été traités auparavant.

Comme avec les autres cytotoxiques, la prudence s’impose avec le phosphate de fludarabine lorsqu’on envisage le prélèvement d’échantillons supplémentaires de cellules souches hématopoïétiques.

Affections auto-immunes

Indépendamment de la présence d’antécédents d’affections auto-immunes ou des résultats du test de Coombs, des phénomènes auto-immuns mettant en danger le pronostic vital et parfois d’issue fatale (voir rubrique 4.8) ont été signalés pendant ou après le traitement par la fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique ont récidivé après un nouvel essai de traitement par la fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent faire l’objet d’une surveillance attentive visant à déceler les signes éventuels d’une hémolyse.

En cas d’hémolyse, il est recommandé d’arrêter le traitement par la fludarabine. Les traitements les plus couramment utilisés en cas d’anémie hémolytique auto-immune sont la transfusion sanguine (de sang irradié, voir ci-dessous) et l’administration de préparations de corticostéroïdes.

Insuffisance hépatique

Le phosphate de fludarabine doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique en raison du risque de toxicité hépatique. Le phosphate de fludarabine ne doit être administré que si les bénéfices escomptés sont supérieurs au risque potentiel. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter toute toxicité excessive, et dans ce cas, la posologie devra être modifiée ou le traitement arrêté si cela est indiqué (voir rubrique 4.2).

Neurotoxicité

On ne connaît pas l’effet d’une administration chronique de fludarabine sur le système nerveux central. En revanche, les patients ont toléré la dose recommandée lors de certaines études pendant des temps de traitement relativement longs (jusqu’à 26 cycles de traitement).

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive visant à déceler les signes d’éventuels effets neurologiques.

Lors d’études de détermination de posologie, l’administration de doses élevées de fludarabine intraveineuse à des patients atteints de leucémie aiguë a été associée à des effets neurologiques sévères, dont une cécité, un coma et le décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après l’administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère touchant le système nerveux central est survenue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse avec des doses environ quatre fois supérieures (96 mg/m2/jour pendant 5 - 7 jours) à la posologie recommandée. Chez les patients traités par des doses comprises dans l’intervalle de doses recommandé pour la LLC, les cas de neurotoxicité sévère étaient rares (coma, convulsions et agitation) ou peu fréquents (confusion) (voir rubrique 4.8).

L’expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.

L’administration de fludarabine peut être associée à une leucoencéphalopathie (LE), une leucoencéphalopathie toxique aigüe (ATL) ou un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS).

Cela peut se produire :

- à la dose recommandée,

- quand la fludarabine est administrée en association ou après des traitements connus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS,

- ou quand la fludarabine est administrée chez des patients ayant d’autres facteurs de risques tels qu’une irradiation de la tête ou du corps entier, une greffe de cellule souches hématopoïétiques, une maladie du greffon contre l’hôte, une atteinte de la fonction rénale ou une encéphalopathie hépatique,

- à des doses supérieures à la dose recommandée.

Les symptômes de LE, ATL ou RPLS peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D’autres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire et incontinence.

Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, menacer le pronostic vital ou être fatals.

Dès qu’une LE, ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par fludarabine doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et un examen d’imagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM. Si le diagnostic est confirmé, le traitement par fludarabine doit être interrompu de manière définitive.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une charge tumorale importante. La fludarabine pouvant induire une réponse dès la première semaine du traitement, il convient de prendre des précautions chez les patients présentant un risque de développer cette complication et une hospitalisation peut être recommandée pour ces patients durant le premier cycle de traitement.

Maladie « du greffon contre l’hôte » post-transfusionnelle

La maladie « du greffon contre l’hôte » post-transfusionnelle (une réaction des lymphocytes immunocompétents contre l’hôte) a été observée après la transfusion de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine. La fréquence des issues fatales liées à cette maladie est élevée. Par conséquent, afin de minimiser le risque de maladie « du greffon contre l’hôte » post-transfusionnelle, les patients nécessitant une transfusion sanguine et qui sont traités, ou ont été traités par la fludarabine, ne peuvent recevoir que du sang irradié.

Cancer de la peau

L’aggravation ou l’activation de lésions cancéreuses préexistantes de la peau, ainsi que l’apparition d’un nouveau cancer de la peau ont été rapportées chez certains patients pendant ou après le traitement par la fludarabine.

Altération de l’état de santé

Chez les patients dont l’état de santé est altéré, il convient d’administrer la fludarabine avec prudence et après avoir soigneusement évalué le rapport risques/bénéfices. Ceci s’applique en particulier aux patients présentant une altération sévère de la fonction médullaire (thrombocytopénie, anémie, et/ou granulocytopénie), une immunodéficience, ou aux patients qui ont des antécédents d’infection opportuniste.

Insuffisance rénale

La clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique, le 2-F-ara-A, est corrélée à la clairance de la créatinine, ce qui indique l’importance de la voie d’excrétion rénale pour l’élimination du composé. Les patients ayant une altération de la fonction rénale ont présenté une augmentation de l’exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A). Les données cliniques sont limitées pour les patients présentant une atteinte de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 70 ml/min).

La fludarabine doit être administrée avec prudence aux patients insuffisants rénaux. Chez les patients présentant une atteinte modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite de jusqu’à 50 % et le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubrique 4.2). Le traitement par fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est < 30 ml/min (voir rubrique 4.3).

Patients âgés

Les données disponibles sur l’utilisation de la fludarabine chez les personnes âgées (de plus de 75 ans) étant limitées, la prudence s’impose en cas d’administration de fludarabine chez ces patients (voir aussi rubrique 4.2).

Il convient de mesurer la clairance de la créatinine avant d’instaurer le traitement chez les patients âgés de 65 ans ou plus, voir « Insuffisance rénale » et rubrique 4.2.

Grossesse

Ne pas utiliser la fludarabine pendant la grossesse sauf en cas d’absolue nécessité (p. ex., dans les situations potentiellement fatales, lorsqu’aucun traitement plus sûr n’est disponible pour obtenir le même bénéfice thérapeutique, lorsque le traitement ne peut être évité).

La fludarabine est susceptible de provoquer des effets délétères pour le fœtus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Les prescripteurs devront uniquement envisager son utilisation si les bénéfices éventuels justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par fludarabine.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées à propos du risque potentiel pour le fœtus.

Contraception

Les femmes en âge de procréer et les hommes fertiles doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Vaccination

L’administration de vaccins vivants doit être évitée pendant et après le traitement par fludarabine.

Options de reprise du traitement après le traitement initial par la fludarabine

Il faut éviter de passer d’un traitement initial par la fludarabine à un traitement par chlorambucil chez les non-répondeurs car la plupart des patients résistants à la fludarabine se sont également avérés résistants au chlorambucil.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 1 flacon(s) en verre de 2 ml

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : ACCORD HEALTHCARE FRANCE