Classe médicamenteuse

antimycobactérien, antituberculeux | code ATC : J04AM05

Composition

Rifampicine.......................................................................................................................... 120 mg

Isoniazide.............................................................................................................................. 50 mg

Pyrazinamide........................................................................................................................ 300 mg

Pour un comprimé enrobé.

Excipient à effet notoire : saccharose

Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la rifampicine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées au traitement de toutes les formes de tuberculose, notamment la tuberculose pulmonaire.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Posologie et mode d'administration

a) Principes de traitement :

La notion de traitement correct et bien suivi est, avec la négativation durable des examens bactériologiques, le critère de guérison essentiel.

Quel que soit le contexte, on ne commencera le traitement qu'une fois obtenue la preuve bactériologique de la tuberculose. L'examen bactériologique comprend systématiquement l'examen direct, la mise en culture et l'antibiogramme.

Toutefois, s'il y a urgence ou si les lésions sont typiques et la bacilloscopie négative malgré sa répétition (4 à 6 prélèvements), le traitement peut être institué et sera reconsidéré lorsque l'on disposera des résultats de la culture.

Pour être efficace, ce traitement doit :

- associer plusieurs antituberculeux :

• trois ou quatre jusqu'aux résultats de l'antibiogramme pour tenir compte d'une éventuelle résistance primaire (et de toute façon pendant au moins 2 mois),

• au moins deux ensuite pour éviter l'apparition d'une résistance acquise ;

- utiliser les antituberculeux les plus actifs (bactéricides) à des doses efficaces (mais adaptées, pour éviter tout surdosage).

Le schéma habituel recommandé pour le traitement de la tuberculose pulmonaire non compliquée, à bacilles sensibles, est une trithérapie initiale : rifampicine, pyrazinamide, isoniazide, pendant 2 mois. Celle-ci peut être remplacée par une quadrithérapie initiale incluant l'éthambutol en cas de rechute, de suspicion de résistance ou d'antécédents de tuberculose.

Ce traitement initial est suivi d'une phase de consolidation de 4 mois, associant rifampicine et isoniazide (durée totale du traitement : 6 mois).

Si le malade n'a pas reçu de pyrazinamide à la phase initiale, la phase de consolidation doit être poursuivie 7 mois (durée totale du traitement : 9 mois).

A la phase de consolidation (à partir du 3^ème mois), l'association rifampicine + isoniazide peut être prescrite de façon intermittente 2 ou 3 fois par semaine. Ce mode d'administration rentre surtout dans le cadre des traitements supervisés et nécessite l'augmentation de la prise unitaire d'isoniazide.

b) Posologie :

Les posologies et schémas posologiques peuvent différer selon les diverses recommandations officielles.

La posologie de RIFATER, comprimé enrobé chez l’adulte est établie en fonction du poids corporel :

La phase intensive du traitement doit être poursuivie pendant 2 mois. D'autres antituberculeux tels l'éthambutol ou la streptomycine peuvent être ajoutés au traitement.

Après cette phase intensive, le traitement doit être poursuivi avec l'association rifampicine-isoniazide.

Population pédiatrique

Compte tenu des recommandations posologiques pour chaque antituberculeux, RIFATER, comprimé enrobé n’apparait pas adapté à une utilisation chez l’enfant considérant la dose requise pour chaque substance active composant le comprimé.

RIFATER, comprimé enrobé ne devrait être utilisé chez l’enfant à partir de 6 ans que dans certains cas particuliers après un examen attentif des doses journalières recommandées pour chacun des composants.

Mode d’administration

Voie orale.

RIFATER, comprimé enrobé est réservé aux adultes et aux enfants à partir de 6 ans.

Voie d'administration

orale

Contre-indications

- Chez l’enfant en dessous de 6 ans en raison du risque de fausse route.

- Hypersensibilité aux rifamycines, à l’isoniazide et au pyrazinamide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Insuffisance hépatique.

- Sujets hyperuricémiques ou insuffisants rénaux (compte tenu de l'effet inhibiteur du pyrazinamide sur l'excrétion de l'acide urique).

- Porphyries.

- Intervention avec anesthésie générale.

- En association avec bictégravir, cobicistat, daclatasvir, dasabuvir, délamanid, grazoprévir/elbasvir, les inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir, isavuconazole, lédipasvir, lurasidone, midostaurine, ombitasvir/paritaprévir, praziquantel, rilpivirine, sofosbuvir, velpatasvir, voriconazole, voxilaprévir (voir rubrique 4.5).

Mise en garde et précautions d'emploi

Mises en garde

- L'hépatotoxicité des 3 composants se cumule (voir paragraphe « Précautions d'emploi »).

- L'isoniazide peut provoquer des crises convulsives, en cas de surdosage (acétyleurs lents) ou sur terrain prédisposé. Une surveillance étroite et l'administration concomitante d'anticonvulsivants sont essentielles.

- L'isoniazide peut accroître les taux sanguins de phénytoïne et entraîner des signes toxiques avec nystagmus, ataxie, confusion. L'association est déconseillée ou impose de surveiller les taux sanguins de phénytoïne et d'adapter la posologie en conséquence.

- Des cas de syndrome cérébelleux (incluant ataxie cérébelleuse, dysdiadococinésie, troubles de la parole, troubles de l’équilibre, nystagmus, dysmétrie) ont été rapportés avec l’utilisation de l’isoniazide, principalement chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique (voir rubrique 4.8). Une réversibilité des symptômes du syndrome cérébelleux a été observée après l’arrêt du traitement avec ou sans administration d’un traitement correcteur. Par conséquent, le professionnel de santé doit déterminer si une interruption et/ou une réduction de la dose d’isoniazide est nécessaire.

- Des hépatites sévères et parfois fatales peuvent survenir lors de traitement par isoniazide et ce même après plusieurs mois de traitement. Le risque de développer une hépatite est lié à l’âge.

- Le traitement doit être arrêté immédiatement si des signes et des symptômes d’atteintes hépatiques apparaissent tels que : fatigue, faiblesse, malaises, anorexie, nausées ou vomissements. La poursuite du traitement peut provoquer des atteintes hépatiques sévères. Une surveillance étroite doit être mise en place lors de l’administration d’isoniazide chez les patients ayant une maladie hépatique chronique ou souffrants d’une insuffisance rénale sévère.

- Voir rubrique 4.4 « Précautions d’emploi », paragraphe « 1) Fonctions hépatiques perturbées et/ou facteur de risque hépatique ».

- Des cas de cholestases modérées à sévères ont été rapportés sous traitement avec de la rifampicine. Les patients doivent être informés de contacter immédiatement leur médecin s’ils ressentent des symptômes tels que des démangeaisons, une perte d’appétit, des nausées, des vomissements, une douleur abdominale, une coloration jaune des yeux ou de la peau ou des urines foncées. Si une cholestase est confirmée, ce médicament doit être interrompu.

- Réactions bulleuses graves : des cas de réactions bulleuses graves, telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique ou NET) parfois fatals ont été rapportés lors de l’utilisation de ce médicament (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être avertis des signes et symptômes des réactions cutanées et doivent être surveillés étroitement. Si des signes ou symptômes de SJS ou de NET (éruption cutanée progressive souvent accompagnée de bulles et de lésions des muqueuses) se développent, il convient d’indiquer au patient de consulter immédiatement son médecin. Le traitement par ce médicament doit être arrêté définitivement en l’absence d’une étiologie identifiée.

- En cours de traitement, l'émergence de mutants résistants, en particulier de staphylocoques, est possible. En conséquence, une telle acquisition de résistance devra être recherchée lors d'un échec thérapeutique afin, le cas échéant, de modifier l'antibiothérapie.

- Des cas de réactions d’hypersensibilité systémique sévères, incluant des cas fatals tels que des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS « Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms »), ont été observés sous traitement antituberculeux (voir rubrique 4.8).

- Il est important de noter que des symptômes précoces des manifestations d’hypersensibilité, comme la fièvre, une lymphadénopathie ou des anomalies biologiques (incluant une hyperéosinophilie, des anomalies hépatiques), peuvent survenir, bien que l’éruption ne soit pas évidente.

Si de tels signes ou symptômes surviennent, il convient d’indiquer au patient de consulter immédiatement son médecin.

- Le traitement par RIFATER, comprimé enrobé doit être interrompu si la raison de la survenue des signes et des symptômes ne peut être établie.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé :

- en association avec l’abiratérone, l’apixaban, l’atovaquone, le rivaroxaban, l’aprémilast l'aprépitant, l’atorvastatine, la bédaquiline, le bosentan, certains médicaments utilisés pour fluidifier le sang tels que le clopidogrel (pour les antivitamines K, voir rubrique 4.5, paragraphe « Associations faisant l’objet de précautions d’emploi »), la carbamazépine, le cyclophosphamide, la cyprotérone, le dabigatran, le disulfirame, le docétaxel, le dolutégravir (uniquement en cas de résistance aux inhibiteurs d’intégrases), la dronédarone, l’étoposide, le fentanyl, le fluconazole, l’idélalisib, le dutastéride, le finastéride, les inhibiteurs des tyrosine kinases métabolisés, l’irinotécan, l’itraconazole, l’ivacaftor, le kétoconazole, le macitentan ,la miansérine, le midazolam, le naloxégol, la névirapine, le nimodipine, l’olaparib, l’oxycodone, la paclitaxel, le posaconazole, la quétiapine, la quinine, le raltégravir, la ranolazine, le régorafénib, le rolapitant, la sertraline, la simvastatine, le ténofovir alafénamide, le ticagrélor, la télithromycine, l’ulipristal, les oestroprogestatifs et progestatifs contraceptifs, le vémurafénib, les vinca-alcaloïdes cytotoxiques, le vismodégib et la zidovudine (voir rubrique 4.5) ;

- au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.6).

Réaction paradoxale

Après une amélioration initiale de la tuberculose sous traitement avec RIFATER comprimé enrobé, les symptômes peuvent s’aggraver à nouveau. Chez ces patients, une détérioration clinique ou radiologique des lésions tuberculeuses existantes ou le développement de nouvelles lésions ont été observés. Ces réactions ont été observées pendant les premières semaines ou premiers mois après l’initiation du traitement antituberculeux. Les cultures sont habituellement négatives et de telles réactions n’indiquent habituellement pas un échec du traitement.

La cause de cette réaction paradoxale est encore incertaine, mais une réaction immunitaire exagérée est suspectée comme cause possible. Dans le cas où une réaction paradoxale est suspectée, un traitement symptomatique pour supprimer la réaction immunitaire excessive doit être initié si nécessaire. De plus, il est recommandé de poursuivre le traitement antituberculeux planifié.

Il faut recommander aux patients de demander immédiatement un avis médical si leurs symptômes s’aggravent. Les symptômes sont généralement spécifiques des tissus atteints. Les symptômes généraux possibles incluent toux, fièvre, fatigue, essoufflement, maux de tête, perte d’appétit, perte de poids ou faiblesse (voir rubrique 4.8).

Maladie pulmonaire interstitielle (ILD)/pneumonie

Des cas de maladies pulmonaires interstitielles (ILD) ou de pneumonies ont été rapportés chez des patients prenant RIFATER, comprimé enrobé dans le traitement de la tuberculose (voir rubrique 4.8). L’ILD/ la pneumonie sont des affections potentiellement létales. Une évaluation minutieuse de tous les patients présentant une apparition soudaine et/ou une aggravation inexpliquée des symptômes pulmonaires (dyspnée accompagnée d’une toux sèche) et de la fièvre doit être réalisée pour confirmer le diagnostic d’ILD/pneumonie. Si une ILD/pneumonie est diagnostiquée, RIFATER, comprimé enrobé doit être arrêté de façon permanente en cas de manifestations sévères (insuffisance respiratoire et syndrome de détresse respiratoire aigüe) et un traitement approprié doit être mis en place si nécessaire.

Excipients à effet notoire

- Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase.

- Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Précautions d'emploi

- Ce médicament ne doit être utilisé que dans les cas où une surveillance clinique et biologique régulière est possible.

- Le traitement ne sera entrepris qu'après un bilan initial (bilan hépatique, rénal et uricémie) permettant d'éliminer une insuffisance hépatique ou rénale et une hyperuricémie. Le bilan rénal et l'uricémie seront faits régulièrement tous les mois.

- La rifampicine est un inducteur puissant et bien connu des transporteurs et des enzymes responsables du métabolisme des médicaments. Elle pourrait diminuer ou augmenter l’exposition aux médicaments associés et par conséquent leur efficacité et leur sécurité (voir rubrique 4.5). Il est donc recommandé aux patients de ne pas prendre d’autres médicaments sans avis médical.

1) Fonctions hépatiques perturbées et/ou facteurs de risque hépatique (éthylisme, antécédents d'hépatite) (voir rubrique 4.8)

Des patients présentant une fonction hépatique perturbée ne devraient recevoir ce médicament qu'en cas de nécessité absolue (en particulier tuberculose multirésistante) et ce, avec précaution et sous surveillance médicale stricte.

La toxicité hépatique accrue par l'association de l'isoniazide, de la rifampicine et du pyrazinamide doit entraîner une surveillance régulière :

- de l'hémogramme + plaquettes par exemple, au 8^e jour, à la fin du 1^er mois, puis de façon plus espacée (2 mois) ;

- des fonctions hépatiques (transaminases, bilirubine).

Le bilan hépatique est répété tous les 8 jours dans les premières semaines du traitement, puis tous les 15 jours.

L'élévation des transaminases au-delà de 3 fois la normale :

- dans le cadre d'une utilisation de courte durée, impose une surveillance hépatique accrue par dosages plus fréquents : l'élévation progressant à 2 examens successifs impose l'interruption du traitement ;

- dans le cadre d'une utilisation de longue durée, impose l'arrêt du traitement. Un tel arrêt précoce est un paramètre important pour une normalisation du bilan hépatique.

Les cas d’hépatite associés à l’administration d’isoniazide étant plus fréquents chez les personnes âgées de plus de 35 ans, il est recommandé dans cette population de mesurer les concentrations de transaminases au début du traitement, puis au moins 1 fois par mois au cours du traitement.

Il existe d’autres facteurs augmentant le risque de survenue d’hépatite incluant la consommation quotidienne d’alcool, une maladie hépatique chronique, l’administration de médicament par voie intraveineuse. Les femmes noires ou d’origine hispanique sont plus exposées au risque d’hépatite.

Dans certains cas, une hyperbilirubinémie peut se produire dans les premiers jours de traitement, résultant d’une compétition au niveau cellulaire entre la rifampicine et la bilirubine pour l'excrétion hépatique. Une hyperbilirubinémie isolée et modérée ne constitue pas en soi une indication pour interrompre le traitement ; cette décision devant être prise après répétition des tests, en fonction des tendances observées et en tenant compte de l’état clinique du patient (voir rubrique 4.8).

2) Au plan de l'uricémie

Si l'hyperuricémie dépasse 100 mg/ml (655 µmol/l), un traitement correcteur (à l'exception des inhibiteurs de la xanthine oxydase) est à envisager. Des arthralgies modérées, non goutteuses, répondent habituellement à un traitement symptomatique. La persistance des arthralgies, ou leur caractère goutteux, doit faire arrêter le traitement par RIFATER, comprimé enrobé.

3) Au plan rénal

- Sujets à fonction rénale normale : un bilan rénal mensuel est suffisant.

- Sujets insuffisants rénaux chroniques : s'il y a nécessité absolue, le traitement par RIFATER, comprimé enrobé pourra être utilisé en milieu spécialisé.

4) Neuropathies périphériques

- examen clinique neurologique régulier ;

- prudence particulière d'administration chez l'éthylique ;

- l'administration de pyridoxine (vitamine B6) prévient ou fait régresser les rares cas de neuropathie provoqués par le médicament, tout particulièrement chez les sujets âgés ou malnutris.

5) Troubles de la coagulation (voir rubrique 4.8)

Des cas de troubles de la coagulation ont été rapportés au cours de l'utilisation de rifampicine, notamment associée à des médicaments de la classe des céphalosporines (dont la céfazoline). Une surveillance appropriée doit être mise en place chez les patients à risque (patients présentant des facteurs de risques induisant une déficience en vitamine K ou affectant d'autres mécanismes de la coagulation). Une administration supplémentaire de vitamine K doit être envisagée si appropriée (carence en vitamine K, hypoprothrombinémie).

6) Traitement intermittent

Les manifestations d'hypersensibilité sont fréquemment, voire exclusivement, liées à des administrations intermittentes ou à des arrêts-reprises de la rifampicine (voir rubrique 4.8).

7) Précautions liées aux traitements associés

(voir rubrique 4.5).

8) Au plan surrénal

La prise de RIFATER, comprimé enrobé peut décompenser une insuffisance surrénale latente ou compensée par un traitement corticoïde. Il est donc recommandé de surveiller ces patients et de réaliser les tests de fonction cortico-surrénalienne au moindre doute.

9) Coloration anormale des dents, de l’urine, des crachats et des larmes.

La rifampicine peut entraîner une coloration anormale (jaune, orange, rouge, brune) des dents, de l'urine, de la sueur, des crachats et des larmes ; le patient doit en être informé. Elle peut colorer de façon permanente les lentilles de contact.

10) Interactions avec les examens paracliniques

La rifampicine peut retarder l'excrétion biliaire des produits de contraste utilisés pour l'examen radiographique de la vésicule biliaire.

Les méthodes microbiologiques servant à déterminer la concentration plasmatique de l'acide folique et de la vitamine B12 ne sont pas utilisables pendant le traitement par la rifampicine.

La rifampicine entre en compétition, à titre temporaire, avec la bilirubine et la BSP. Pour éviter les faux résultats positifs, le test à la BSP devra être réalisé le matin avant l'administration de la rifampicine.

La lecture des bandelettes réactives type Acétest, pour la recherche d'une cétonurie est ininterprétable chez les malades traités par le pyrazinamide.

Une réactivité croisée avec fausse positivité urinaire aux opiacés ayant été rapportée chez des patients traités par rifampicine, en particulier lors de la détection par méthode KIMS (Kinetic Interaction of Microparticules in Solution), il est recommandé de vérifier les résultats par des tests tels que chromatographie gazeuse/spectrométrie de masse.

Condition de prescription

liste I

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium PVDC de 60 comprimé(s)

Prix : 21.76

Taux de remboursement : 65%

Titulaire : SANOFI WINTHROP INDUSTRIE