Classe médicamenteuse Composition Indications thérapeutiques Posologie et mode d'administration Voie d'administration Contre-indications Mise en garde et précautions d'emploi Condition de prescription Groupe générique Forme pharmaceutique Divers

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EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 600 mg/200 mg/245 mg, comprimé pelliculé

antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de l’infection par le VIH, association de substances | code ATC : J05AR06

Efavirenz.............................................................................................................................. 600 mg

Emtricitabine........................................................................................................................ 200 mg

Ténofovir disoproxil (sous la forme de fumarate)................................................................... 245 mg

Pour un comprimé pelliculé

EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 600 mg/200 mg/245 mg, comprimé pelliculé est une association fixe d’éfavirenz, d’emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil, indiquée pour le traitement de l’infection par le virus-1 de l’immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes âgés de 18 ans et plus contrôlés virologiquement (avec un taux d’ARN-VIH-1 < 50 copies/mL) par une association d’antirétroviraux en cours depuis plus de trois mois. Les patients ne doivent pas avoir présenté d’échec virologique avec un traitement antirétroviral antérieur et il doit être établi que ces patients n’ont pas archivé, avant l’initiation de leur premier traitement antirétroviral, de souches virales mutantes conférant une résistance significative à l’un des trois composants d’efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.4 et 5.1).

La démonstration du bénéfice d’efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil est principalement basée sur les données à 48 semaines d’une étude clinique dans laquelle les patients présentant un contrôle virologique stable, traités par association d’antirétroviraux, ont changé leur traitement pour efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir rubrique 5.1). Aucune donnée issue d’études cliniques n’est actuellement disponible avec efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients naïfs de tout traitement ou lourdement prétraités.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’association d’efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec d’autres agents antirétroviraux.

Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes

La dose recommandée d’EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW est d’un comprimé à prendre une fois par jour par voie orale.

Si un patient oublie de prendre une dose d’EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW et s’en aperçoit dans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle, il doit prendre EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW dès que possible, et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose d’EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/ TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW et s’en aperçoit plus de 12 heures après, et que l’heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.

Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise d’EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW, il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d’une heure après la prise d’EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW, il est inutile qu’il prenne une autre dose.

Il est recommandé de prendre EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l’exposition à l’efavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 4.8). Afin d’améliorer la tolérance de l’efavirenz en termes d’effets indésirables sur le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).

Il est attendu qu’après administration d’efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à jeun, l’exposition au ténofovir (ASC) sera inférieure d’environ 30 % à celle du composant individuel ténofovir disoproxil pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). On ne dispose pas de données sur les conséquences cliniques de la diminution de l’exposition pharmacocinétique. Chez les patients virologiquement contrôlés, on peut s’attendre à ce que la pertinence clinique de cette diminution soit limitée (voir rubrique 5.1).

Si l’arrêt de l’administration de l’un des composants d’EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des formulations individuelles d’éfavirenz, d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

En cas d’arrêt du traitement par efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, il faut tenir compte de la longue demi-vie de l’efavirenz (voir rubrique 5.2) ainsi que des longues demi-vies intracellulaires du ténofovir et de l’emtricitabine. En raison de la variabilité interindividuelle de ces paramètres et en raison de la possibilité du développement de résistances, les recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique du VIH doivent être consultées, et le motif de l’arrêt du traitement doit être pris en considération.

Adaptation posologique : Une administration supplémentaire d’efavirenz de 200 mg/jour (800 mg au total) peut être envisagée lorsque la rifampicine est co-administrée avec EFAVIRENZ/ EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW chez les patients pesant 50 kg ou plus (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Personnes âgées

EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW doit être administré avec prudence chez les patients âgés (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent une adaptation de l’intervalle d’administration de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l’association fixe (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique d’efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte (CPT), classe A) peuvent être traités par la posologie habituellement recommandée d’efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Les effets indésirables, notamment ceux liés à l’efavirenz affectant le système nerveux, devront être suivis avec attention chez ces patients (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Si EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Les comprimés d’EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW doivent être avalés en entier avec de l’eau, une fois par jour.

orale

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance hépatique sévère (CPT, classe C) (voir rubrique 5.2).

Co-administration avec la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l’ergot de seigle (par exemple, l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’ergonovine et le méthylergonovine). La fixation compétitive de l’éfavirenz sur le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est susceptible d’inhiber leur métabolisme et d’engendrer des effets indésirables potentiellement graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (par exemple, troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec elbasvir/grazoprevir en raison des diminutions significatives attendues des concentrations plasmatiques d’elbasvir et du grazoprevir. Cet effet est dû à l’induction du CYP3A4 ou de la P-gp par l’éfavirenz et peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique d’elbasvir/grazoprevir (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec du voriconazole. L’efavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole augmente significativement les concentrations plasmatiques de l’efavirenz. EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW étant une association fixe, la dose d’efavirenz ne peut être modifiée (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l’efficacité clinique de l’éfavirenz (voir rubrique 4.5).

Administration à des patients ayant :

- des antécédents familiaux de mort subite ou d’allongement congénital de l’intervalle QTc sur les électrocardiogrammes, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l’intervalle QTc ;

- des antécédents d’arythmies cardiaques symptomatiques, une bradycardie cliniquement pertinente ou une insuffisance cardiaque congestive s’accompagnant d’une réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ;

- des troubles sévères de l’équilibre électrolytique, par exemple une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Co-administration avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (proarythmiques). Ces médicaments incluent :

- les antiarythmiques de classes IA et III,

- les neuroleptiques, les antidépresseurs,

- certains antibiotiques y compris certains agents appartenant aux classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole,

- certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole),

- le cisapride,

- le flécaïnide,

- certains antipaludiques,

- la méthadone (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1).

Co-administration avec d’autres médicaments

En tant qu’association médicamenteuse fixe, EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant les mêmes composants actifs que la préparation, à savoir l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l’efavirenz à moins qu’une adaptation posologique ne soit nécessaire, par exemple avec la rifampicine (voir rubrique 4.2). En raison de similarités avec l’emtricitabine, EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW ne doit pas être co-administré avec d’autres analogues de la cytidine, tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.

La co-administration d’EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW et de didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

La co-administration d’EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n’est pas recommandée étant donné que la concentration plasmatique de velpatasvir et de voxilaprévir pourrait diminuer en cas de co-administration avec l’efavirenz, entraînant une diminution de l’effet thérapeutique de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir rubrique 4.5).Il n’y a pas de données disponibles concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité d’efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil administré en association avec d’autres agents antirétroviraux.

L’utilisation concomitante d’extraits de Ginkgo biloba n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Changement depuis un traitement antirétroviral à base d’IP

Les données actuellement disponibles montrent que, chez les patients recevant un traitement antirétroviral à base d’IP, le changement de traitement pour efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil pourrait entraîner une diminution de la réponse thérapeutique (voir rubrique 5.1). Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d’une augmentation de la charge virale et d’effets indésirables, puisque le profil de sécurité d’emploi de l’efavirenz diffère de celui des inhibiteurs de protéase.

Infections opportunistes

Le développement d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’infection par le VIH reste possible sous EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH et les maladies associées demeure donc nécessaire.

Transmission du VIH

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Effet de la nourriture

L’administration d’efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec de la nourriture peut augmenter l’exposition à l’efavirenz (voir rubrique 5.2) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de prendre EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW à jeun, de préférence au coucher.

Maladie hépatique

La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et l’efficacité d’efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2). EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3) et n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Étant donné que l’efavirenz est principalement métabolisé par le système du CYP, EFAVIRENZ/ EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère.

Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d’effets indésirables liés à la prise d’efavirenz, en particulier les symptômes affectant le système nerveux. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique de ces patients (voir rubrique 4.2).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. En cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique ou d’élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l’intérêt de maintenir un traitement par efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être réévalué en prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l’interruption ou l’arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).

Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d’autres médicaments présentant une toxicité hépatique.

Événements hépatiques

Des cas d’insuffisance hépatique rapportés après commercialisation ont également été observés chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez tous les patients indépendamment de troubles préexistants de la fonction hépatique ou d’autres facteurs de risque.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B (VHB) ou C (VHC)

Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.

En cas de co-administration d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n’ont pas été étudiées dans le traitement de l’infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l’emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs sur le VHB (voir rubrique 5.1). Une expérience clinique limitée suggère que l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d’une association antirétrovirale pour contrôler l’infection par le VIH. L’arrêt du traitement par efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et biologique pendant au moins quatre mois après l’arrêt d’un traitement par efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car l’exacerbation post-traitement de l’hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.

Allongement de l’intervalle QTc

Un allongement de l’intervalle QTc a été observé avec l’utilisation de l’efavirenz (voir rubriques 4.5 et 5.1). Pour les patients à risque accru de torsades de pointes ou qui sont traités par des médicaments présentant un risque connu de torsade de pointes, il convient d’envisager d’autres médicaments qu’EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW.

Symptômes psychiatriques

Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités par l’efavirenz. Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques semblent présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables psychiatriques graves. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez les patients présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, de décès par suicide, de délires, de comportements pseudo-psychotiques et de catatonie ont également été rapportés après commercialisation.

Les patients doivent être informés que s’ils ressentent des symptômes tels qu’une dépression sévère, une psychose ou des idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement, qui évaluera si ces symptômes peuvent être liés à la prise de l’éfavirenz, et dans ce cas, si le risque de poursuivre le traitement l’emporte sur les bénéfices (voir rubrique 4.8).

Symptômes affectant le système nerveux

Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et rêves anormaux sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour d’éfavirenz au cours d’études cliniques. Des sensations vertigineuses ont aussi été observées dans des études cliniques sur l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil. Des céphalées ont été rapportées dans des études cliniques avec l’emtricitabine (voir rubrique 4.8). Les symptômes affectant le système nerveux associés à l’efavirenz apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent en général après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Les patients doivent être informés qu’en cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci ont des chances de s’améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de symptômes psychiatriques plus rares.

Épilepsie

Des convulsions ont été observées chez des patients recevant de l’efavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents connus d’épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs concentrations plasmatiques. Dans une étude d’interaction de médicaments, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l’efavirenz (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d’épilepsie.

Insuffisance rénale

EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d’une adaptation de posologie pour l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l’association fixe (voir rubriques 4.2 et 5.2). L’utilisation d’efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Dans le cas où l’utilisation concomitante d’efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et d’un médicament néphrotoxique (par exemple, les aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir, l’interleukine-2) est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée chaque semaine (voir rubrique 4.5).

Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’altération de la fonction rénale.

Si efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convient d’effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.

Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance rénale, d’augmentation de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l’utilisation de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l’initiation du traitement par EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez les patients présentant un antécédent ou à risque d’altération de la fonction rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ou si la clairance de la créatinine est diminuée à < 50 mL/min chez un patient recevant efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, et devra comporter des dosages de la glycémie, de la kaliémie et de la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale).

Efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil étant une association de médicaments et l’intervalle posologique des composants individuels de l’association ne pouvant être modifié, le traitement par efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être interrompu chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 mL/min ou le taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). L’interruption du traitement par efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée. Si l’arrêt de l’administration de l’un des composants d’efavirenz/emtricitabine/ ténofovir disoproxil est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des formulations individuelles d’efavirenz, d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles.

Effets osseux

Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).

Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une réduction de la densité minérale osseuse (DMO).

Au cours d’une étude clinique contrôlée de 144 semaines (GS-99-903) comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l’efavirenz, chez des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH, de légères diminutions de la DMO au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. À 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l’initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovir disoproxil. Les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n’a pas été augmenté et il n’a pas été constaté d’anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines dans cette étude.

Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risque de fractures, il convient d’envisager d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures.

La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.

Réactions cutanées

Des rashs légers à modérés ont été rapportés avec les composants individuels d’EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW. Les rashs associés à l’efavirenz, régressent généralement avec la poursuite du traitement. L’usage d’antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d’améliorer la tolérance et d’accélérer la résolution des rashs. Des rashs sévères accompagnés de phlyctènes, de desquamation ou d’ulcérations ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités par l’efavirenz (voir rubrique 4.8). L’incidence de l’érythème polymorphe ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ. Le traitement par EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW doit être interrompu chez les patients présentant un rash sévère accompagné de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. L’expérience, chez des patients ayant reçu l’efavirenz après avoir cessé d’utiliser d’autres antirétroviraux de la classe des INNTI, est limitée. EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW n’est pas recommandé chez les patients ayant un antécédent de réaction cutanée menaçant le pronostic vital (par exemple syndrome de Stevens-Johnson) alors qu’ils prenaient un INNTI.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Patients infectés par une souche de VIH-1 présentant des mutations

Efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients porteurs de souches du VIH-1 présentant la mutation K65R, M184V/I ou K103N (voir rubriques 4.1 et 5.1).

Personnes âgées

Efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction hépatique ou rénale diminuée. L’administration d’EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique 4.2).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

prescription initiale hospitalière annuelle

EFAVIRENZ 600 mg + EMTRICITABINE 200 mg + TENOFOVIR DISOPROXIL (FUMARATE DE) équivalant à TENOFOVIR DISOPROXIL 245 mg - EFAVIRENZ 600 mg + EMTRICITABINE 200 mg + TENOFOVIR DISOPROXIL (PHOSPHATE DE) équivalant à TENOFOVIR DISOPROXIL 245 mg - EFAVIRENZ 600 mg + EMTRICITABINE 2

Liste des médicaments de ce groupe de générique.

Non renseigné

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : plaquette(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 30 comprimé(s)

Prix : 226.37

Taux de remboursement : 100%

Titulaire : ARROW GENERIQUES

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