Classe médicamenteuse

Thrombolytiques | code ATC : B01AD02

Composition

Un flacon de poudre contient :

Altéplase................................................................................. 10 mg (correspondant à 5 800 000 UI)

ou

Altéplase............................................................................... 20 mg (correspondant à 11 600 000 UI)

Altéplase.............................................................................. 50 mg (correspondant à 29 000 000 UI),

respectivement.

L’altéplase est produite par la technique de l’ADN recombinant dans une lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois.

L'activité spécifique de la substance de référence interne est de 580 000 UI/mg, cette valeur étant confirmée par comparaison avec le deuxième standard international de l'OMS pour le tPA. La spécification pour l'activité spécifique de l’altéplase est de 522 000 à 696 000 UI/mg.

Indications thérapeutiques

Traitement thrombolytique à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde

- Schéma thérapeutique dit "accéléré" (90 minutes) (voir rubrique 4.2) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes.

- Schéma thérapeutique dit "des 3 heures" (voir rubrique 4.2) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté entre 6 et 12 heures après l'apparition des symptômes, à condition que l'indication soit évidente.

L'altéplase permet de réduire le taux de mortalité à 30 jours après infarctus du myocarde.

Traitement thrombolytique après embolie pulmonaire massive à la phase aiguë avec instabilité hémodynamique

Le diagnostic devra être confirmé dans la mesure du possible par des méthodes objectives (angiographie, scanner).

Il n'existe pas de preuve d'un bénéfice en termes de morbi-mortalité dans cette indication.

Traitement fibrinolytique de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

Le traitement doit être instauré le plus tôt possible dans le délai des 4h30 suivant l’apparition des symptômes d’accident vasculaire cérébral et après avoir exclu une hémorragie intracrânienne par des techniques appropriées d’imagerie (par exemple, tomodensitométrie cérébrale ou autre méthode d’imagerie sensible pour le diagnostic d’une hémorragie). L’effet du traitement est temps-dépendant ; par conséquent, plus le traitement est administré précocement, plus la probabilité de résultat clinique favorable est élevée.

Posologie et mode d'administration

Le traitement par ACTILYSE devra être instauré aussitôt que possible après l'apparition des symptômes. Les recommandations suivantes concernant la posologie doivent être appliquées :

Infarctus du myocarde à la phase aiguë

Posologie

a) Schéma posologique dit "accéléré" (90 minutes) adapté aux patients à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde pouvant être traités dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes.

Chez les patients de poids corporel ≥ 65 kg :

Chez les patients de poids corporel < 65 kg, la dose totale doit être adaptée en fonction du poids selon le schéma d’administration suivant :

b) Schéma posologique dit "des 3 heures" adapté aux patients souffrant d’un infarctus du myocarde en phase aiguë, chez qui le traitement est mis en œuvre entre la 6^e et la 12^e heure suivant l'apparition des symptômes.

Chez les patients de poids corporel < 65 kg :

Traitements associés

Un traitement adjuvant anti-thrombotique est recommandé conformément aux recommandations internationales actuelles concernant la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST.

Mode d’administration

La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse et doit être utilisée immédiatement.

Le flacon de 2 mg d’altéplase n’est pas adapté pour une utilisation dans cette indication. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Embolie pulmonaire massive à la phase aiguë

Posologie

Une dose totale de 100 mg d’altéplase doit être administrée en 2 heures. L'expérience acquise porte essentiellement sur le schéma posologique suivant :

Traitement associé

Après le traitement par ACTILYSE, une héparinothérapie doit être instaurée (ou reprise) si la valeur du TCA est inférieure à deux fois la limite supérieure de la normale. La perfusion doit être ajustée afin d'obtenir un TCA de 50 à 70 secondes (1,5 à 2,5 fois la valeur de référence).

Accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

L’instauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité d’un médecin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire (voir rubriques 4.3 et 4.4).

La posologie totale recommandée est de 0,9 mg d’altéplase/kg de poids corporel (dose maximale de 90 mg), en commençant par 10% de la dose totale devant être administrée comme bolus intraveineux initial, suivi immédiatement par une perfusion intraveineuse sur 60 minutes de la dose totale restante.

*administré à une concentration de 1 mg/ml sur 60 minutes, en perfusion à débit constant.

Traitement associé

La tolérance et l’efficacité de ce protocole d’administration en association avec l’héparine ou un antiagrégant plaquettaire comme l’acide acétylsalicylique au cours des 24 premières heures suivant l’apparition des symptômes n’ont pas été suffisamment étudiées. Par conséquent, l’administration d’héparine par voie intraveineuse ou d’un antiagrégant plaquettaire comme l’acide acétylsalicylique doit être évité au cours des premières 24 heures suivant l’administration d’ACTILYSE en raison d’un risque d’hémorragie augmenté. Si l’administration d’héparine est rendue nécessaire pour d’autres indications (par exemple en prévention de thrombose veineuse profonde), la posologie ne doit pas dépasser 10 000 UI par jour, par voie sous-cutanée.

Population pédiatrique

L’expérience de l’utilisation d’ACTILYSE chez les enfants et les adolescents est limitée. ACTILYSE est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 16 ans pour le traitement de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë (voir rubrique 4.3). La dose pour les adolescents âgés de 16-17 ans est la même que celle pour les adultes (voir rubrique 4.4 pour les recommandations sur les techniques d’imageries à utiliser en amont).

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Contre-indications dans l’infarctus du myocarde à la phase aiguë, dans l’embolie pulmonaire massive à la phase aiguë et dans l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

ACTILYSE est contre-indiqué dans tous les cas associés à un risque hémorragique élevé :

- trouble hémorragique significatif actuel ou au cours des six derniers mois,

- diathèse hémorragique connue,

- traitement concomitant par des anticoagulants oraux à dose efficace (par exemple warfarine avec un INR>1,3) (voir rubrique 4.4),

- hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, manifeste ou récente,

- antécédents ou suspicion d’hémorragie intracrânienne,

- suspicion d’hémorragie sous-arachnoïdienne ou antécédent d’hémorragie sous-arachnoïdienne liée à un anévrisme,

- antécédents de lésion sévère du système nerveux central (par exemple néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intra-rachidienne),

- massage cardiaque externe traumatique récent (moins de 10 jours), accouchement, ponction récente d'un vaisseau non accessible à la compression (par exemple, ponction de la veine sous-clavière ou jugulaire),

- hypertension artérielle sévère non contrôlée,

- endocardite bactérienne, péricardite,

- pancréatite aiguë,

- ulcères gastro-intestinaux documentés au cours des 3 derniers mois, varices œsophagiennes, anévrisme artériel, malformations artérielles ou veineuses,

- néoplasie majorant le risque hémorragique,

- hépatopathie sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices œsophagiennes) et hépatite évolutive,

- intervention chirurgicale ou traumatismes importants au cours des 3 derniers mois.

Contre-indications complémentaires dans l’indication d’infarctus du myocarde à la phase aiguë

- tout antécédent connu d’accident vasculaire cérébral hémorragique ou d’origine inconnue,

- antécédents connus d’accident vasculaire cérébral ischémique ou d’accident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents, sauf si l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë est survenu dans les 4h30 précédentes.

Contre-indications complémentaires dans l’indication d’embolie pulmonaire massive à la phase aiguë

- tout antécédent connu d’accident vasculaire cérébral hémorragique ou d’origine inconnue,

- antécédents connus d’accident vasculaire cérébral ischémique ou d’accident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents, sauf si l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu est survenu dans les 4h30 précédentes.

Contre-indications complémentaires dans l’indication d’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

- symptômes d’accident vasculaire cérébral ischémique apparus plus de 4h30 avant l’initiation du traitement ou dont l’heure d’apparition est inconnue et pourrait potentiellement être supérieure à 4h30 (voir rubrique 5.1),

- déficit neurologique mineur ou symptômes s’améliorant rapidement avant l’initiation du traitement,

- accident vasculaire cérébral jugé sévère cliniquement (par exemple NIHSS > 25) et/ou par imagerie,

- crise convulsive au début de l’accident vasculaire cérébral,

- signes d’hémorragie intracrânienne (HIC) au scanner,

- symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même en l’absence d’anomalie au scanner,

- administration d’héparine au cours des 48 heures précédentes avec TCA (temps de céphaline + activateur) dépassant la limite supérieure de la normale,

- patient diabétique présentant des antécédents d’accident vasculaire cérébral,

- antécédent d’accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois,

- plaquettes inférieures à 100 000/mm³,

- pression artérielle systolique > 185 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 110 mm Hg, ou traitement d’attaque (par voie intraveineuse) nécessaire pour réduire la pression artérielle à ces valeurs seuils,

- glycémie inférieure à 50 mg/dl ou supérieure à 400 mg/dl (< 2,8mmol/l ou > 22,2 mmol/l).

Utilisation chez l’enfant, l’adolescent

ACTILYSE n’est pas indiqué pour le traitement de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë chez les enfants âgés de moins de 16 ans (pour les adolescents âgés de 16 ans ou plus, voir rubrique 4.4).

Mise en garde et précautions d'emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

La présentation appropriée d’ACTILYSE doit être choisie soigneusement et en accord avec l’utilisation prévue. Le flacon de 2 mg d’altéplase n’est pas adapté pour une utilisation à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, de l’embolie pulmonaire massive à la phase aiguë ou de l’accident vasculaire cérébral ischémique (en raison d’un risque de sous-dosage important). Seuls les flacons de 10 mg, 20 mg et 50 mg sont indiqués pour ces utilisations.

Tout traitement thrombolytique/fibrinolytique nécessite une prise en charge adaptée. ACTILYSE ne doit être utilisé que sous la responsabilité et le suivi de médecins formés et expérimentés dans l’utilisation des agents thrombolytiques et disposant des moyens de surveillance adéquats. Il est recommandé d’administrer ACTILYSE au sein de structures disposant en permanence d’équipements et de traitements de réanimation.

Hypersensibilité

Les réactions d’hypersensibilité à médiation immunitaire associées à l’administration d’ACTILYSE peuvent être induites par la substance active altéplase ou à l’un des excipients.

Aucune formation durable d’anticorps dirigés contre la molécule recombinante d’activateur tissulaire du plasminogène humain n’a été observée après le traitement. Il n’y a pas de données relatives à une réadministration d’ACTILYSE.

Il existe également un risque de réactions d’hypersensibilité, médiées par un mécanisme non immunologique.

La réaction d’hypersensibilité la plus fréquemment rapportée avec ACTILYSE est l’œdème de Quincke. Le risque peut être accru dans le cas d’un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë et/ou par la prise d’un traitement concomitant à base d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (voir rubrique 4.5). Le risque d’œdème de Quincke doit être surveillé chez les patients traités quel que soit l’indication autorisée, pendant la perfusion et dans les 24 heures suivant la perfusion.

En cas d’apparition d’une réaction d’hypersensibilité sévère (par ex. œdème de Quincke), la perfusion doit être interrompue et un traitement approprié instauré immédiatement. Cela peut inclure l’intubation.

Hémorragies

La complication la plus fréquemment rencontrée pendant le traitement par ACTILYSE est le saignement. L’utilisation concomitante d’autres substances actives agissant sur la coagulation ou la fonction plaquettaire peut contribuer aux saignements. Durant le traitement par ACTILYSE, la fibrine est lysée, pouvant causer des saignements aux sites de ponction récente. Ainsi, tout traitement thrombolytique nécessite une attention particulière à tous les sites potentiels de saignements (incluant ceux faisant suite à l’insertion d’un cathéter, points de ponction artérielle ou veineuse, sièges d’incision et points de piqûre). L’utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et interventions non essentielles doivent être évitées durant le traitement par ACTILYSE.

Le traitement fibrinolytique et le traitement concomitant par de l’héparine doit être interrompu immédiatement en cas de survenue d'une hémorragie potentiellement dangereuse, en particulier d’une hémorragie cérébrale. En général, il n'est cependant pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation en raison de la courte demi-vie de l'altéplase et de ses faibles effets sur ces facteurs de coagulation systémiques. Dans la plupart des cas, les saignements peuvent être contrôlés par une interruption des traitements thrombolytique et anticoagulant, par l’administration d’une solution de remplissage vasculaire ou par une pression manuelle sur le vaisseau lésé. On peut envisager de recourir à la protamine en cas d'administration d'héparine dans les 4 heures précédant la survenue de l’hémorragie. Chez les rares patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, l’utilisation appropriée de produits de transfusion peut être envisagée. Une transfusion de cryoprécipité, de plasma frais congelé ou de plaquettes peut être envisagée en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipité est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique.

Le risque d'hémorragie intracrânienne est augmenté chez le sujet âgé, par conséquent, il y a lieu d'évaluer avec soin le rapport bénéfice/risque chez ce type de patient.

Comme pour tous les agents thrombolytiques, l'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier dans les cas suivants :

- traumatismes mineurs récents, tels que biopsies, ponction de gros vaisseaux, injections intramusculaires, massage cardiaque lors d'une réanimation,

- pathologie susceptible d'accroître un risque hémorragique et ne figurant pas à la rubrique 4.3.

En cas de traitement concomitant par des anticoagulants oraux :

L’utilisation d’ACTILYSE peut être envisagée lorsque la dose ou le délai depuis la dernière prise de traitement anticoagulant rend peu probable un effet résiduel, et que ceci est confirmé par un ou des test(s) approprié(s) de l’activité anticoagulante pour le(s) produit(s) concerné(s) ne montrant pas d’activité cliniquement significative sur le système de la coagulation (par exemple INR ≤ 1,3 pour les antagonistes de la vitamine K, ou si le ou les autre(s) test(s) approprié(s) pour les autres anticoagulants oraux ne dépassent pas la limite supérieure de la normale).

Population pédiatrique

Il y a peu d'expérience de l'utilisation d’ACTILYSE chez les enfants et les adolescents.

Lorsque ACTILYSE est envisagé comme traitement de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë chez des adolescents âgés de 16 ans ou plus, sélectionnés avec attention, le bénéfice du traitement doit être attentivement évalué de manière individuelle, par rapport aux risques encourus. Ce choix doit être discuté avec le patient et les parents ou le tuteur le cas échéant. Les adolescents âgés de 16 ans ou plus doivent être traités selon les instructions du RCP données pour les patients adultes, après une technique d’imagerie appropriée permettant d’exclure les pathologies mimant l’accident vasculaire cérébral et confirmant l’occlusion artérielle, correspondant au déficit neurologique (voir rubrique 5.1).

Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi complémentaires dans l’indication d’infarctus du myocarde à la phase aiguë et d’embolie pulmonaire massive à la phase aiguë

Ne pas administrer une dose d'altéplase supérieure à 100 mg en raison de la majoration du risque d'hémorragie intracrânienne.

Des précautions particulières doivent être prises pour s’assurer que la dose d’altéplase administrée est telle que décrite dans la rubrique 4.2.

L’utilisation de l’altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier chez les patients dont la pression artérielle systolique est supérieure à 160 mm Hg (voir rubrique 4.3) et chez les personnes d’un âge avancé car cela peut augmenter le risque d’hémorragie intracérébrale. Le bénéfice thérapeutique étant tout de même positif pour les patients âgés, une évaluation du rapport bénéfice/risque doit être menée avec attention.

Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa : l’administration concomitante d’un antagoniste du récepteur GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique.

Mises en gardes spéciales et précautions particulières d’emploi en cas d’infarctus du myocarde à la phase aiguë

Arythmies :

Une thrombolyse coronarienne peut entraîner une arythmie de reperfusion.

Une arythmie de reperfusion peut causer un arrêt cardiaque, engager le pronostic vital et nécessiter l’utilisation de thérapies antiarythmiques conventionnelles.

Thromboembolie :

L’utilisation de thrombolytiques peut augmenter le risque d’événements thromboemboliques chez les patients présentant un thrombus au cœur gauche, comme par exemple une sténose de la valve mitrale ou une fibrillation auriculaire.

Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi complémentaires en cas d’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

Précautions particulières d’emploi

L’instauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité d’un médecin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire. Pour la vérification du choix de traitement, des mesures de diagnostic à distance (télémédecine) peuvent être considérées comme appropriées (voir rubrique 4.1).

Mises en garde spéciales / Populations ayant une diminution du rapport bénéfice/risque

L’hémorragie intracérébrale représente l’effet indésirable majeur du traitement de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë (jusqu’à 15 % des patients sans augmentation de la mortalité globale et sans augmentation significative du critère combiné mortalité globale + handicap majeur, c’est-à-dire présentant un score sur l’échelle de Rankin modifiée (mRS) de 5 et 6).

Comparativement aux autres indications, les patients traités par ACTILYSE dans le cadre d’un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë, présentent une augmentation marquée du risque d’hémorragie intracrânienne, les hémorragies survenant préférentiellement dans la zone de l’infarctus.

Cette mise en garde s’applique notamment aux cas suivants :

- Toute situation mentionnée au paragraphe 4.3, et plus généralement, toute situation impliquant un risque hémorragique important.

- Plus le délai de traitement suivant l’apparition des symptômes de l’accident vasculaire cérébral augmente plus le bénéfice clinique net diminue. Par conséquent l’administration d’ACTILYSE ne doit pas être retardée.

- Les patients ayant reçu au préalable un traitement par l’acide acétylsalicylique (AAS) peuvent présenter un risque accru d’hémorragie intracérébrale, en particulier si le traitement par ACTILYSE est mis en place tardivement.

- Par rapport aux patients plus jeunes, les patients ayant un âge avancé (âgés de plus de 80 ans) peuvent présenter de moins bons résultats cliniques indépendamment du traitement. Ils sont également susceptibles de faire davantage d’accident vasculaire cérébral sévère associé à un risque absolu plus élevé d’hémorragie intracérébrale en cas de traitement par thrombolyse par rapport à l’accident vasculaire cérébral modéré traité par thrombolyse ou par rapport aux patients non traités par thrombolyse. Bien que les données disponibles montrent que le bénéfice net d’ACTILYSE chez les patients âgés de plus de 80 ans est plus faible que chez les patients plus jeunes. ACTILYSE peut être utilisé chez les patients âgés de plus de 80 ans sur la base du bénéfice et du risque individuel (voir rubrique 5.1). Les patients ayant un âge avancé doivent être sélectionnés avec attention en prenant en compte à la fois l’état de santé général et le statut neurologique.

- Le bénéfice thérapeutique est diminué chez les patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral (voir également la rubrique 4.3) ou présentant un diabète non contrôlé. Chez ces patients, le rapport bénéfice-risque est jugé moins favorable, mais reste positif.

- Chez les patients présentant une forme très légère d’accident vasculaire cérébral, les risques liés au traitement l’emportent sur le bénéfice attendu (voir rubrique 4.3).

- Les patients ayant fait un accident vasculaire cérébral très sévère, présentent un risque plus important d’hémorragie intracrânienne et de décès et ne doivent pas être traités par ACTILYSE.

- Les patients ayant fait des infarctus étendus ont un risque accru d’évolution défavorable (dont hémorragies sévères et décès). Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez ces patients.

- Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, la probabilité d’évolution favorable diminue avec l’augmentation du délai de traitement depuis l’apparition des symptômes, avec l’âge, avec le degré de sévérité de l’atteinte et avec les taux élevés de la glycémie à l’admission, tandis que le risque de handicap sévère, de décès ou d’hémorragie intracrânienne augmente, indépendamment du traitement.

- Le traitement ne doit pas être initié plus tard que 4,5 heures après l’apparition des symptômes, la balance bénéfice/risque devenant défavorable en raison :

- d’une diminution de l’effet positif du traitement au cours du temps,

- d’un taux de mortalité augmenté, en particulier chez les patients traités précédemment par de l’acide acétylsalicylique,

- d’une augmentation du risque d’hémorragies symptomatiques.

Surveillance de la pression artérielle

Une surveillance de la pression artérielle doit être mise en place lors de l’administration du traitement et doit être maintenue pendant 24 heures. Si la pression artérielle systolique est supérieure à 180 mm Hg ou si la pression artérielle diastolique est supérieure à 105 mm Hg, un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé.

Autres mises en gardes spéciales

La reperfusion de la zone de l’ischémie peut entraîner un œdème cérébral dans la zone de l’infarctus. En raison d’un risque hémorragique accru, aucun traitement antiagrégant plaquettaire ne doit être initié dans les premières 24 heures suivant le traitement thrombolytique par l’altéplase.

Condition de prescription

réservé à l'usage HOSPITALIER

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 1 flacon(s) en verre - 1 flacon(s) en verre de 10 ml

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE