Classe médicamenteuse

analogue de l’acide folique | code ATC : L01BA01

Composition

Méthotrexate..................................................................................................................... 25,00 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

2 ml de solution contiennent 50 mg de méthotrexate.

20 ml de solution contiennent 500 mg de méthotrexate.

40 ml de solution contiennent 1000 mg de méthotrexate.

Excipient à effet notoire :

1 ml de solution injectable contient 4,801 mg/ml de sodium (0,208 mmol/ml).

Indications thérapeutiques

Leucémie lymphoblastique aiguë, prophylaxie de la leucémie méningée, lymphomes non hodgkiniens, sarcome ostéogénique, comme adjuvant et dans le cancer du sein avancé, cancer de la tête et du cou métastatique ou récurrent, choriocarcinome et maladies trophoblastiques similaires, cancer avancé de la vessie.

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par ou avoir lieu en consultation avec un médecin ayant une expérience suffisante du traitement cytostatique.

Le méthotrexate peut être administré par voie intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle ou intrathécale. La posologie est généralement calculée par m² de surface corporelle ou en fonction du poids corporel. Des doses de méthotrexate supérieures à 100 mg requièrent toujours l'administration ultérieure d'acide folinique (voir « Supplémentation par le folinate de calcium »).

Les recommandations en matière d'utilisation et de posologie pour l'administration de méthotrexate dans différentes indications varient considérablement. Certaines posologies courantes qui ont été utilisées dans différentes indications sont données ci-dessous. Aucune de ces posologies ne peut actuellement être décrite comme traitement standard. Comme les recommandations en matière d'utilisation et de posologie pour un traitement par méthotrexate à fortes et à faibles doses varient, seules sont données les directives les plus couramment utilisées. Les protocoles actuellement publiés doivent être consultés pour les posologies ainsi que pour la méthode et la séquence d'administration. Le méthotrexate peut être administré sous la forme d'un traitement conventionnel à faible dose, d'un traitement à dose intermédiaire, d'un traitement à forte dose et par voie intrathécale.

Traitement conventionnel à faible dose : 15 à 50 mg/m² de surface corporelle par semaine, par voie intraveineuse ou intramusculaire, en une ou plusieurs doses. 40 à 60 mg/m² de surface corporelle (pour le cancer de la tête et du cou) une fois par semaine en bolus intraveineux.

Traitement à dose intermédiaire : entre 100 mg/m² et 1000 mg/m² de surface corporelle en dose unique. Dans le carcinome épidermoïde avancé et le cancer de la vessie, des doses intermédiaires de méthotrexate allant jusqu'à 100 à 200 mg/m² peuvent être utilisées. (Voir « Supplémentation par le folinate de calcium »).

Traitement à dose élevée : dans plusieurs affections malignes, dont le lymphome malin, la leucémie lymphoblastique aiguë, le sarcome ostéogénique et le choriocarcinome métastatique, des doses de méthotrexate de 1000 mg ou plus par m² de surface corporelle peuvent être utilisées, administrées sur une période de 24 heures. L'administration d'acide folinique doit commencer avec 10 à 15 mg (6 à 12 mg/m²) à administrer 12 à 24 heures après le début du traitement par méthotrexate (Référez-vous aux protocoles thérapeutiques, voir « Supplémentation par le folinate de calcium »).

Supplémentation par le folinate de calcium

Comme le schéma posologique de la supplémentation par le folinate de calcium dépend fortement de la posologie et du mode d'administration du méthotrexate à dose intermédiaire ou à dose élevée, le protocole du méthotrexate dictera le schéma posologique de la supplémentation par le folinate de calcium. Dès lors, il est préférable de se référer au protocole du méthotrexate à dose intermédiaire ou à dose élevée pour la posologie et le mode d'administration du folinate de calcium.

En plus de l'administration de folinate de calcium, les mesures pour assurer l'excrétion rapide du méthotrexate (maintien d'un débit urinaire élevé et alcalinisation de l'urine) sont parties intégrantes du traitement de supplémentation par le folinate de calcium. La fonction rénale doit être surveillée par des mesures quotidiennes de la créatinine sérique.

Adultes

Leucémies lymphoblastiques aiguës (LLA)

À faibles doses, le méthotrexate est utilisé dans le cadre de protocoles thérapeutiques complexes pour maintenir une rémission chez les adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë. Les doses uniques normales se situent dans l’intervalle de 20 à 40 mg/m² de méthotrexate. La dose d'entretien pour la LLA est de 15 à 30 mg/m² une ou deux fois par semaine.

Autres exemples :

- 3,3 mg/m² en association à d'autres agents cytostatiques une fois par jour pendant 4 à 6 semaines;

- 2,5 mg/kg chaque semaine ;

- Schéma à dose élevée entre 1 et 12 g/m² (en I.V. en 1 à 6 heures) répété toutes les 1 à 3 semaines;

- 20 mg/m² en association à d'autres agents cytostatiques une fois par semaine.

Cancer du sein

Une combinaison cyclique de cyclophosphamide, méthotrexate et fluorouracile a été utilisée comme traitement adjuvant à la mastectomie radicale dans le cancer du sein primaire avec ganglions lymphatiques axillaires positifs. La dose de méthotrexate est de 40 mg/m² par voie intraveineuse le premier et le huitième jour du cycle. Le traitement est répété à intervalles de 3 semaines. Le méthotrexate, par voie intraveineuse, à des doses de 10 à 60 mg/m², pourrait être inclus dans des schémas combinés cycliques avec d'autres médicaments cytotoxiques dans le traitement du cancer du sein avancé.

Ostéosarcome

Une chimiothérapie adjuvante efficace nécessite l'administration de plusieurs médicaments chimiothérapeutiques cytotoxiques. En plus du méthotrexate à dose élevée et de la supplémentation par le folinate de calcium, on peut administrer de la doxorubicine, du cisplatine et une association de bléomycine, de cyclophosphamide et de dactinomycine (BCD). Le méthotrexate est utilisé à doses élevées (8000 à 12000 mg/m²) une fois par semaine. Si la dose est insuffisante pour obtenir une concentration sérique réelle de 10-3 mol/l à la fin de la perfusion, la dose peut être portée à 15 g/m² pour le traitement ultérieur. Une supplémentation par le folinate de calcium est nécessaire. Le méthotrexate a également été utilisé en monothérapie dans des cas d'ostéosarcome métastatique.

Sujets âgés

Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients âgés, du fait de la diminution des fonctions hépatique et rénale et de l’appauvrissement des réserves de folates qui surviennent avec l'âge.

Patients avec atteinte de la fonction rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Les schémas posologiques doivent être ajustés en fonction de la clairance de la créatinine et des taux sériques de méthotrexate.

- Si la clairance de la créatinine (ml/min) est > 50, on peut administrer 100% de la dose de MTX ;

- Si la clairance de la créatinine (ml/min) est comprise entre 20 et 50, on peut administrer 50% de la dose de MTX ;

- Si la clairance de la créatinine (ml/min) est < 20, on ne doit pas administrer de MTX.

Patients avec atteinte de la fonction hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de prudence, voire évité, chez les patients atteint ou à antécédent de maladie hépatique, en particulier si elle est due à l'alcool. Le méthotrexate est contre-indiqué si les taux de bilirubine sont > 5 mg/dl (85,5 μmol/l).

Population pédiatrique

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients pédiatriques. Le traitement doit suivre les protocoles thérapeutiques actuellement publiés pour les enfants (voir rubrique 4.4).

Voie d'administration

intraartérielle;intramusculaire;intrathécale;intraveineuse

Contre-indications

- hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ;

- altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2) ;

- abus d'alcool ;

- altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min, voir rubrique 4.2) ;

- dyscrasies sanguines préexistantes telles qu'hypoplasie de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie importante ;

- infections aiguës ou chroniques graves telles que tuberculose et infection à VIH ;

- ulcères de la cavité buccale et ulcère gastro-intestinal actif connu ;

- allaitement (voir rubrique 4.6) ;

- vaccination concomitante par des vaccins à virus vivants.

Mise en garde et précautions d'emploi

Des cas de toxicité fatale ont été rapportés avec le méthotrexate en association par voie intraveineuse et intrathécale, en raison d'un mauvais calcul de la dose. Une prudence particulière est de mise lors du calcul de la dose (voir rubrique 4.2).

En raison du risque de réactions toxiques sévères (qui peuvent être fatales), le méthotrexate ne doit être utilisé que dans des maladies néoplasiques potentiellement létales. Des décès ont été rapportés pendant le traitement d'affections malignes avec du méthotrexate. Le médecin doit informer le patient des risques du traitement, et le patient doit être constamment surveillé par le médecin.

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altération de la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci, affectant la spermatogénèse et l'ovogenèse durant la période de son administration - effets qui semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité – risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des anomalies fœtales chez les humains. Par conséquent, les effets potentiels sur la reproduction, les fausses couches et les malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6). Pour des indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser METHOTREXATE ACCORD.

Si des femmes en âge de maturité sexuelle sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique 4.6.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

Syndrome de lyse tumorale

Comme les autres agents cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un syndrome de lyse tumorale chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Un traitement symptomatique et des mesures pharmacologiques appropriés peuvent prévenir ou atténuer ces complications.

Méthotrexate et AINS

Une myélosuppression sévère (y compris fatale) inattendue, une anémie aplastique et une toxicité gastro-intestinale ont été rapportées lorsque le traitement par méthotrexate (habituellement à dose élevée) était administré concomitamment à un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) (voir rubrique 4.5).

Un traitement concomitant par méthotrexate et radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

L'administration intrathécale et intraveineuse de méthotrexate peut entraîner une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë dont l’issue peut être fatale. Des cas d’hernie cérébrale chez des patients présentant un lymphome périventriculaire du SNC ayant reçu du méthotrexate par voie intrathécale ont été rapportés.

Méthotrexate et épanchement pleural / ascite

Le méthotrexate est éliminé lentement des collections liquidiennes (par ex., épanchement pleural, ascite). Cela se traduit par une demi-vie terminale allongée et une toxicité inattendue. Chez les patients présentant des collections liquidiennes importantes, un drainage du liquide avant le début du traitement et une surveillance des taux plasmatiques de méthotrexate sont recommandés.

S'il se produit une stomatite, une diarrhée, une hématémèse ou des selles noires, le traitement par méthotrexate doit être arrêté en raison du danger d'entérite hémorragique ou de décès par perforation intestinale ou déshydratation (voir rubrique 4.8).

Les affections dans lesquelles existe une carence en acide folique peuvent augmenter le risque de toxicité du méthotrexate.

En cas d'administration intrathécale ou de traitement à dose élevée, le méthotrexate ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant des conservateurs (voir également rubrique 6.6).

Les solutions de méthotrexate qui contiennent de l'alcool benzylique comme conservateur ne sont pas recommandées chez les nourrissons. Un syndrome d’halètement d’issue fatale a été rapporté chez des nourrissons traités par voie intraveineuse avec des solutions de méthotrexate contenant de l'alcool benzylique comme conservateur. Les symptômes comportent l'apparition rapide de problèmes respiratoires, une hypotension, une bradycardie et un collapsus cardiovasculaire.

Infection ou affections immunologiques

Le méthotrexate doit être utilisé avec beaucoup de prudence en en cas d’infection active, et il est habituellement contre-indiqué chez les patients présentant une immunodépression manifeste ou une immunodéficience confirmée par des tests de laboratoire.

Une pneumonie (qui peut, dans certains cas, évoluer vers une insuffisance respiratoire) peut survenir. Des infections opportunistes potentiellement fatales, dont une pneumonie à Pneumocystis jirovecii, peuvent survenir avec un traitement par méthotrexate en association. Lorsqu'un patient présente des symptômes pulmonaires, il faut envisager l’éventualité d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (voir rubrique 4.8).

Immunisation

L'immunisation obtenue après une vaccination peut être moins efficace en association avec un traitement par méthotrexate et peut interférer avec le résultat des tests immunologiques. Une prudence particulière s'impose en présence d'infections chroniques inactives (par ex., zona, tuberculose, hépatite B ou C), en raison d'une réactivation possible. Une vaccination par des vaccins à virus vivants n'est pas recommandée.

Toxicité cutanée : en raison du risque de phototoxicité, le patient doit éviter l’exposition à la lumière du soleil et au solarium.

Surveillance du traitement

Les patients sous traitement par méthotrexate doivent être étroitement surveillés de manière à pouvoir détecter immédiatement des effets toxiques. Les analyses réalisées avant le traitement doivent comporter une numération formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire, les enzymes hépatiques, des tests pour les infections par l'hépatite B et C, un test de la fonction rénale et une radiographie des poumons. Des effets toxiques du méthotrexate peuvent se produire même à faibles doses ; il est dès lors important de surveiller soigneusement les patients traités. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés tôt.

Une surveillance est nécessaire après l'initiation du traitement ou lors d’une modification de dose, ou dans les circonstances ou l’élévation du taux de méthotrexate est attendue (par ex., en cas de déshydratation).

Si nécessaire, il faut pratiquer une biopsie de la moelle osseuse.

Une surveillance du taux sérique de méthotrexate peut significativement réduire la toxicité du méthotrexate, et un contrôle de routine du taux sérique de méthotrexate est nécessaire selon la posologie ou le protocole thérapeutique.

Une leucopénie et une thrombocytopénie se produisent habituellement 4 à 14 jours après l'administration de méthotrexate. Dans de rares cas, une récidive de la leucopénie peut survenir 12 à 21 jours après l'administration de méthotrexate. Le traitement par méthotrexate ne doit être poursuivi que si le bénéfice dépasse le risque de myélosuppression sévère (voir rubrique 4.2).

Pancytopénie : une pancytopénie induite par le méthotrexate peut survenir subitement et à des doses thérapeutiques. En cas de réduction importante du nombre de leucocytes ou de plaquettes, le traitement doit être arrêté immédiatement et un traitement symptomatique adapté doit être instauré. Il faut demander aux patients de signaler tous signe ou symptôme évocateur d'une infection. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par ex., du léflunomide), les numérations globulaire et plaquettaire doivent être étroitement surveillées.

Tests fonctionnels hépatiques : il faut être particulièrement attentif à l'apparition d'une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être arrêté s'il y a une quelconque anomalie des tests fonctionnels hépatiques ou des biopsies hépatiques, ou si elle survient en cours de traitement. Ces anomalies doivent se normaliser en deux semaines, après quoi le traitement peut être repris à la discrétion du médecin. Une investigation plus poussée est nécessaire pour établir si des tests biologiques hépatiques répétés ou le propeptide du collagène de type III peuvent détecter une hépatotoxicité. Cette évaluation doit faire la distinction entre les patients sans facteurs de risque et ceux à risque, sur des facteurs tels que consommation antérieure excessive d'alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, diabète, obésité et contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques, et un traitement prolongé par méthotrexate ou des doses cumulées supérieures ou égales à 1,5 g.

Dépistage des enzymes hépatiques dans le sérum : une augmentation transitoire des taux de transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale a été rapportée avec une fréquence de 13 à 20%. En cas d'élévation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d'arrêter le traitement.

Les patients souffrant de diabète insulino-dépendant doivent être soigneusement surveillés parce qu'une cirrhose hépatique et une augmentation des transaminases peuvent survenir.

En raison de leur effet potentiellement toxique sur le foie, d'autres médicaments hépatotoxiques ne doivent pas être administrés pendant un traitement par méthotrexate, à moins que cela ne soit manifestement nécessaire, et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique 4.5). Un suivi plus strict des enzymes hépatiques doit être réalisé chez les patients qui prennent simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (par ex., du léflunomide). Il en va de même en cas d'administration concomitante de médicaments hématotoxiques.

Des lymphomes malins peuvent apparaître chez des patients recevant de faibles doses de méthotrexate; dans ce cas, le traitement doit être arrêté. Si les lymphomes ne régressent pas spontanément, une thérapie cytotoxique doit être instaurée.

Fonction rénale : chez les patients dont la fonction rénale est altérée, le traitement par méthotrexate doit être surveillé par des tests de la fonction rénale et des analyses d'urine, parce qu'une fonction rénale altérée réduit l'élimination du méthotrexate, ce qui peut se traduire par des effets indésirables sévères.

En cas d'éventuelle atteinte rénale (par ex., chez les patients âgés), une surveillance étroite de la fonction rénale est requise. Ceci s'applique particulièrement à l'administration concomitante de médicaments qui affectent l'élimination du méthotrexate, qui induisent une lésion rénale (par ex., les anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui peuvent provoquer un dysfonctionnement de l’hématopoïèse. Une déshydratation peut aussi augmenter la toxicité du méthotrexate. Une alcalinisation de l'urine et une intensification de la diurèse sont recommandées.

Système respiratoire : une pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut survenir, et des décès ont été rapportés. Les symptômes comportent classiquement une dyspnée, de la toux (en particulier une toux sèche non productive) et de la fièvre ; la température des patients doit être contrôlée lors de chaque visite de suivi. Les patients doivent être informés du risque de pneumopathie et il faut leur conseiller de contacter leur médecin immédiatement si une toux ou une dyspnée persistante apparaissait.

Le méthotrexate doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires, et un examen approfondi (comportant une radiographie du thorax) doit être pratiqué afin d'exclure une infection. Si on soupçonne une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, un traitement par corticostéroïdes doit être instauré et le traitement par méthotrexate ne doit pas être repris.

Les symptômes pulmonaires nécessitent un diagnostic rapide et l'arrêt du traitement par méthotrexate. Une pneumopathie peut se produire à toutes doses.

Les préparations vitaminiques ou d'autres produits contenant de l'acide folique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate.

Enfants

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients pédiatriques. Le traitement doit respecter les protocoles thérapeutiques pédiatriques actuellement publiés. Une neurotoxicité grave, se manifestant fréquemment sous la forme de crises convulsives généralisées ou focales, a été rapportée comme évènement inattendu avec une fréquence augmentée chez des patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traités avec une dose intermédiaire (1 g/m²) de méthotrexate intraveineux. Lors des études d'imagerie diagnostique, on a noté que les patients symptomatiques présentaient fréquemment une leucoencéphalopathie et/ou des calcifications microangiopathiques.

Sujets âgés

En raison de la détérioration des fonctions hépatiques et rénales, ainsi que de la réduction des réserves d'acide folique, les patients âgés doivent recevoir des doses relativement faibles. Ces patients doivent être suivis de près pour détecter des signes précoces de toxicité

Sodium

Ce médicament contient 345,59 mg de sodium par dose journalière maximale recommandée, ce qui équivaut à 17,27 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Condition de prescription

liste I

Groupe générique

METHOTREXATE 50 mg/2 ml - LEDERTREXATE 50 mg, solution injectable.

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 1 flacon(s) en verre de 2 ml

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : ACCORD HEALTHCARE FRANCE