Classe médicamenteuse

Agents antinéoplasiques et agents immunomodulateurs. Immunosuppresseurs. Autres Immunosuppresseurs | Code ATC : L04AX01

Composition

Chaque comprimé pelliculé sécable contient 50 mg d’azathioprine.

Indications thérapeutiques

L’azathioprine est indiqué, en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs, dans la prophylaxie du rejet aigu de greffe allogénique de rein, foie, cœur, poumon, pancréas.

L’azathioprine est habituellement indiqué dans les régimes immunosuppresseurs comme complément aux agents immunosuppresseurs de base.

L’azathioprine est indiqué dans les maladies suivantes, chez les patients intolérants aux stéroïdes ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante malgré un traitement utilisant de fortes doses de stéroïdes :

- Polyarthrite rhumatoïde sévère ne pouvant pas être contrôlée par des traitements moins toxiques ;

- Maladie intestinale inflammatoire chronique sévère ou modérément sévère (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) ;

- Lupus érythémateux aigu disséminé ;

- Dermatomyosite ;

- Hépatite auto-immune ;

- Polyartérite noueuse ;

- Pemphigus ;

- Anémie hémolytique auto-immune réfractaire au traitement due à des anticorps chauds ;

- Purpura thrombopénique idiopathique chronique réfractaire.

Posologie et mode d'administration

Posologie

Le traitement doit être initié par un médecin ayant une connaissance particulière des maladies immunitaires et de leur traitement.

Greffes

En fonction du régime immunosuppresseur adopté, une posologie d'attaque pouvant atteindre 5 mg/kg de masse corporelle/jour maximum, administrée par voie orale est habituellement donnée. La posologie d'entretien peut varier entre 1 et 4 mg/kg de masse corporelle/jour et elle peut être ajustée en fonction des exigences cliniques et de la tolérance hématologique. Il existe des preuves indiquant que le traitement peut être poursuivi indéfiniment, même si seulement de faibles doses sont nécessaires, en raison du risque de rejet.

Hépatite chronique auto-immune active

La dose initiale est généralement comprise entre 1,0 et 1,5 mg/kg de poids corporel/jour et la dose d'entretien peut atteindre 2 mg/kg de poids corporel/jour.

Autres conditions

En général, la dose de départ est comprise entre 1 et 3 mg/kg de masse corporelle/jour et elle doit être ajustée en fonction de la réponse clinique (qui risque de ne se manifester qu'après plusieurs semaines ou mois) et de la tolérance hématologique.

Quand la réponse thérapeutique est évidente, il faut envisager de baisser la dose d'entretien jusqu'à la dose la plus basse qui est compatible avec le maintien de ce résultat. Si l'état du patient ne s'améliore pas dans un délai allant de trois mois à quatre mois, il faut envisager d'interrompre l'administration de ce médicament. La dose d'entretien requise peut varier entre 1 mg/kg de masse corporelle/jour et 3 mg/kg de masse corporelle/jour, en fonction de la pathologie traitée et de la réponse individuelle du patient, ainsi que de la tolérance hématologique.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique et/ou rénales :

Chez les insuffisants rénaux et/ou hépatiques, les doses administrées doivent se situer dans la fourchette inférieure des limites normales (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

On manque de données pour recommander l'utilisation de l'azathioprine pour le traitement de l'arthrite idiopathique juvénile, du lupus érythémateux disséminé, de la dermatomyosite et de la périartérite noueuse (chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans).

Pour les autres indications, les recommandations posologiques fournies s'appliquent aux enfants et aux adolescents comme aux adultes.

Population pédiatrique avec surpoids

Les enfants considérés en surpoids peuvent nécessiter des doses situées dans le haut de la plage posologique ; une étroite surveillance de la réponse au traitement est donc recommandée (voir rubrique 5.2).

Utilisation chez les personnes âgées

Aucune information spécifique n'est disponible quant à la tolérance de l'azathioprine par les personnes âgées.

Il est conseillé de surveiller les fonctions rénales et hépatiques et d’envisager une réduction de dose s’il y a un impact fonctionnel (voir rubrique 4.2).

Il est recommandé d'utiliser les doses limites inférieures (pour les contrôles hématologiques, voir rubrique 4.4).

Interactions avec des inhibiteurs de xanthine oxydases

En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la xanthine oxydase tels que l’allopurinol, l’oxipurinol ou le thiopurinol, la dose d'azathioprine doit être réduite à 25 % de la dose initiale, car l'allopurinol, l'oxipurinol et le thiopurinol réduisent le métabolisme de l'azathioprine (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Utilisation chez les patients déficients en TPMT

Les patients présentant des problèmes héréditaires d’activité faible ou inexistante activité de la thiopurine S méthyltransférase (TPMT) sont au risque accru de toxicité sévère de l'azathioprine à des doses conventionnelles, et nécessitent généralement une réduction significative de la dose. La dose initiale optimale pour les patients homozygotes ayant un déficit en TPMT n'a pas été établie (voir rubriques 4.4 et 5.2).

La plupart des patients présentant un déficit en TPMT hétérozygote tolèrent la dose recommandée en azathioprine, mais certains d'entre eux peuvent nécessiter une réduction de dose. Les tests de génotype et de phénotype en TPMT sont disponibles (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par l’azathioprine (voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent généralement une réduction posologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.4). Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant la mise en œuvre d’un traitement par l’azathioprine. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Arrêt :

L'azathioprine doit toujours être arrêtée progressivement, sous surveillance étroite.

Mode d’administration

Les comprimés d’AZATHIOPRINE VIATRIS sont destinés à la voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec un verre d’eau (200 mL minimum). Les comprimés d’AZATHIOPRINE VIATRIS doivent être pris au moment des repas. L’azathioprine doit être prise au moins une heure avant ou deux heures après l'ingestion d’un repas ou de lait (voir rubrique 5.2).

La division du comprimé doit être évitée sauf en cas d’arrêt progressif. Si nécessaire, pour des posologies à long terme, le dosage à 25 mg doit être utilisé (voir rubriques 4.4 et 6.6).

Voie d'administration

orale

Contre-indications

- Hypersensibilité à l'azathioprine, à la 6-mercaptopurine (métabolite de l'azathioprine) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

Mise en garde et précautions d'emploi

Vaccination

La vaccination avec des vaccins vivants peut provoquer une infection chez les patients immunodéprimés Il est donc recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants aux patients sous azathioprine et jusqu'au moins trois mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.5).

Si des vaccins inactivés ou toxoïdes sont appliqués avec l'azathioprine, la réponse immunitaire doit toujours être contrôlée par détermination du titre.

Ribavirine

L'administration de ribavirine en association avec l'azathioprine n'est pas recommandée. La ribavirine peut réduire l'effet et peut augmenter la toxicité de l'azathioprine (voir rubrique 4.5).

Surveillance du traitement

L’initiation du traitement par l’azathioprine pour les infections graves préexistantes, les troubles graves de la fonction du foie et de la moelle osseuse ainsi que la présence de pancréatite ne doit être effectuée qu’avec un examen attentif des avantages-risques et des précautions décrites ci-dessous.

Une prudence particulière doit être exercée chez les patients présentant des infections aiguës non traitées.

L'usage des comprimés pelliculés d'azathioprine implique des risques éventuels et, de ce fait, ils ne doivent être prescrits que s'il est possible de suivre convenablement le patient pendant tout le traitement afin de détecter l'apparition de tout effet toxique.

Une attention particulière doit être mise en place pour surveiller la réponse hématologique et réduire la dose d’entretien au minimum requis pour une réponse clinique.

Durant les huit premières semaines de traitement, la numération sanguine et la formule leucocytaire, ainsi que la numération plaquettaire, doivent être déterminées au moins une fois par semaine. Les contrôles doivent être plus fréquents :

- en cas d'utilisation de doses élevées,

- en cas d’utilisation chez les patients âgés,

- en cas d'insuffisance rénale, la dose doit être réduite si la toxicité hématologique se développe (voir rubriques 4.2 et 5.2),

en cas d'insuffisance hépatique (voir aussi les rubriques 4.2 et 5.2), des tests de fonction hépatique doivent être effectués régulièrement, et la dose doit être réduite si la toxicité hépatique ou hématologique se développe.

La fréquence des contrôles hématologiques peut être diminuée après 8 semaines. Il est recommandé de répéter chaque mois une numération sanguine complète ou au moins à des intervalles ne dépassant pas 3 mois.

Au premier signe d'une diminution anormale de la numération sanguine, le traitement doit être immédiatement arrêté car les leucocytes et les plaquettes peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement.

Les patients doivent avoir pour consigne d'informer immédiatement leur médecin s'ils présentent des ulcérations de la gorge, une fièvre, une infection, des hématomes, des saignements ou d'autres signes d'aplasie médullaire. La suppression de la moelle osseuse est réversible si l'azathioprine est arrêtée assez tôt.

Une surveillance étroite des paramètres hématologiques est nécessaire quand l'azathioprine est administrée concomitamment avec :

- De l'allopurinol, de l'oxipurinol ou du thiopurinol (voir rubriques 4.2 et 4.5) ;

- Des dérivés de l'acide aminosalicylique comme la mésalazine, l'olsalazine ou la sulfasalazine (voir rubrique 4.5) ;

- Des inhibiteurs de l'ECA, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, la cimétidine ou l'indométacine (voir rubrique 4.5) ;

- Des agents possédant des propriétés cytotoxiques ou myélosuppressives (voir rubrique 4.5).

En général, une attention particulière est recommandée lors de l’administration de l’azathioprine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, comme des atteintes hépatiques potentiellement mortelles ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Il s’agit en particulier de patients présentant un dysfonctionnement hépatique grave et l’azathioprine devrait être employée dans ce cas seulement après une évaluation bénéfice-risque, L'azathioprine est hépatotoxique et des tests de la fonction hépatique doivent être effectués systématiquement pendant le traitement ; une augmentation de ces paramètres peut nécessiter une réduction de la dose ou un arrêt temporaire. Une surveillance plus fréquente est recommandée chez les patients atteints de troubles hépatiques préexistants, ou chez les patients recevant de façon concomitante d'autres traitements potentiellement hépatotoxiques. Les patients doivent être invités à interrompre immédiatement l'azathioprine s’ils développent un ictère.

Thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)

Un fort pourcentage de patients (10 %) présente un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT) secondaire à un polymorphisme génétique. C'est pourquoi, ils peuvent métaboliser l'azathioprine de façon incomplète, et sont de ce fait exposés à un effet myélotoxique plus élevé.

Une attention particulière est recommandée lors d'administration simultanée avec des dérivés de l'acide aminosalicylique (dont l’olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine), qui sont des inhibiteurs de l'enzyme TPMT. Il est souhaitable d'établir le phénotype et le génotype du patient, quand cela est possible et approprié, avant l'administration de l'azathioprine, à la recherche d'un déficit possible en thiopurine méthyltransférase. Il y a eu des rapports d'un lien possible entre la diminution de l’activité de la TPMT et les leucémies et myélodysplasies secondaires chez les patients recevant la 6-mercaptopurine en association avec d'autres médicaments cytotoxiques (voir rubrique 4.8). Certains laboratoires offrent des tests pour le déficit en TPMT, bien que ces tests n'aient pas été indiqués pour identifier tous les patients à risque de toxicité sévère. Une surveillance étroite de la numération sanguine est donc encore nécessaire.

Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par l’azathioprine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines. Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.2). La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilité ethnique d’environ 10 % chez les personnes originaires d’Asie de l’Est, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Agents myélosuppresseurs

Il peut être nécessaire de réduire la dose d'azathioprine lorsque cet agent est combiné avec d'autres médicaments dont la toxicité primaire ou secondaire est la myélosuppression (voir rubrique 4.5).

Fonctions rénale et/ou hépatique

La prudence est recommandée lors de l'administration d’azathioprine chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique. Il faudrait envisager de réduire la dose chez ces patients et surveiller étroitement la réponse hématologique (voir rubrique 4.2).

Syndrome de Lesch-Nyhan

Des données peu nombreuses indiquent que l'azathioprine n'est pas bénéfique chez les patients ayant un déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan). C'est pourquoi, et considérant que le métabolisme chez ces patients est anormal, l'utilisation de l'azathioprine ne peut pas être recommandée chez ces patients.

Infection par le virus Varicelle-Zona

L'infection par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et zona) peut devenir grave en cas d'administration concomitante avec des immunosuppresseurs. Il faut être prudent, en particulier en ce qui concerne les points suivants :

- Avant le traitement, le médecin doit se familiariser avec l'historique VZV du patient. Les tests sérologiques peuvent être utiles pour les questions concernant une exposition antérieure au virus.

- Les patients qui n'ont jamais été exposés au virus doivent éviter tout contact avec des individus atteints de varicelle ou de zona.

- Si le patient est exposé au VZV, une attention particulière doit être mise en place afin d’éviter que le patient ne développe la varicelle ou le zona, et l'immunisation passive avec des immunoglobulines varicelle-zona (VZIG) doit être envisagée.

- Si le patient est infecté par le VZV, des mesures appropriées doivent être prises, y compris un traitement antiviral et symptomatique.

Mutagénicité

Des anomalies chromosomiques ont été observées chez les femmes et les hommes traités avec l'azathioprine. Cependant, il est difficile d'évaluer le rôle de l'azathioprine dans le développement des anomalies.

Des anomalies chromosomiques qui disparaissent au fil du temps ont été observées dans les lymphocytes chez les enfants de patients traités par l'azathioprine. Sauf dans des cas extrêmement rares, aucun signe d’anomalies physiques n’a été observé.

L’azathioprine et la lumière UV ont un effet clastogène synergique chez les patients traités par l'azathioprine pour diverses maladies.

Inhibiteurs de la xanthine oxydase

Quand un traitement concomitant avec l’allopurinol, l’oxipurinol et/ou le thiopurinol est instauré, la dose de l’azathioprine doit être réduite et ramenée à 1 quart de la dose initiale (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Anticoagulants

La coagulation doit être étroitement surveillée en cas d'administration concomitante d'anticoagulants de type coumarinique et d'azathioprine (voir rubrique 4.5).

Curarisants

Des précautions particulières doivent être prises en cas d’administration concomitante d’azathioprine et de curarisants comme la tubocurarine, l’atracurium, le rocuronium, le cisatracurium ou le suxaméthonium (également connu sous le nom de succinylcholine) (voir rubrique 4.5). Les anesthésistes doivent vérifier que leurs patients reçoivent l’azathioprine avant l’intervention chirurgicale.

Cancérogénicité

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris l’azathioprine, présentent un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs et d'autres tumeurs malignes, notamment les cancers de la peau (mélanome ou autres), sarcomes (de Kaposi ou autres) et le cancer du col de l’utérus in situ. Le risque accru semble être lié au degré et la durée de l’immunosuppression. Il a été rapporté que l'arrêt de l’immunosuppression peut entraîner une régression partielle de la maladie lymphoproliférative.

Un traitement avec plusieurs immunosuppresseurs (y compris des thiopurines) doit donc être utilisé avec prudence, car cela peut conduire à des troubles lymphoprolifératifs, certains avec décès signalés. Une combinaison de plusieurs immunosuppresseurs, à administration concomitante, augmente le risque de virus d'Epstein-Barr (EBV) associés à des troubles lymphoprolifératifs.

Un nombre accru de tumeurs cutanées a été observé chez les patients recevant de l'azathioprine. Elles se localisaient principalement dans les zones de peau exposée au soleil. Il convient d'avertir les patients d'éviter de s'exposer inutilement au soleil ou aux rayons UV, de porter des vêtements protecteurs et utiliser de la crème solaire à indice de protection élevé et de faire examiner régulièrement leur peau (voir aussi la rubrique 4.8). Les patients recevant plusieurs immunosuppresseurs auront un risque accru de sur-immunosuppression, et la dose chez ces patients devrait donc être la plus basse dose efficace.

Syndrome d'activation des macrophages

Le syndrome d'activation des macrophages (MAS) est connu comme un trouble potentiellement mortel pouvant se développer chez des patients souffrant de maladies auto-immunes, en particulier de la maladie inflammatoire de l'intestin (MII), dont la susceptibilité accrue pourrait être augmentée suite à l'utilisation de l’azathioprine. Si le MAS se produit ou est soupçonné, l'évaluation et le traitement doivent être commencés le plus tôt possible, et le traitement par l'azathioprine doit être interrompu. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d’infections telles que l’EBV et le cytomégalovirus (CMV), car ceux-ci sont connus comme déclencheurs du MAS.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

La LEMP, une infection opportuniste causée par le virus JC, a été rapportée chez des patients prenant de l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs. Les traitements immunosuppresseurs doivent être interrompus dès les premiers signes ou symptômes évocateurs d’une LEMP et l'évaluation appropriée est nécessaire pour établir un diagnostic (voir rubrique 4.8).

Hépatite B (voir section 4.8)

Les porteurs d’hépatite B (définis comme patients positifs pour l’antigène de surface de l’hépatite B [HBsAg] pour plus de 6 mois) ou les patients atteints d’une infection passée au VHB, qui reçoivent des immunosuppresseurs, sont à risque de réactivation de la réplication de HBV, avec des augmentations asymptomatiques des niveaux d’ADN de HBV et de ALT. Des recommandations locales peuvent être envisagées, y compris la thérapie prophylactique avec des agents anti-VHB oraux.

Tératogénicité / mesures contraceptives

Il y a des résultats contradictoires chez l’Homme au sujet du potentiel tératogène de l’azathioprine, les hommes et femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives tout en prenant de l’azathioprine. Les hommes ne doivent pas procréer pendant le traitement et ce, jusqu’à 6 mois après la fin du traitement. Cela s’applique également aux patients avec une fécondité réduite due à l’urémie chronique, car la fertilité reproductrice revient généralement à la normale.

Il a été rapporté que l'azathioprine interfère dans l'efficacité des dispositifs de contraception intra-utérins. Il est donc recommandé que des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires soient utilisées (voir rubrique 4.6).

Symptômes de sevrage observés à l'arrêt du traitement azathioprine

L'arrêt de l'azathioprine peut entraîner une aggravation sévère de la maladie, par exemple du lupus érythémateux systémique avec atteinte néphritique, de la maladie de Crohn, de la recto-colite ulcéro-hémorragique ou de l'hépatite auto-immune.

L'arrêt de l'azathioprine doit toujours se dérouler progressivement et sous surveillance étroite.

En cas d'administration de vaccins inactivés ou de toxines vaccinales en même temps que l'azathioprine, la réponse immunitaire doit toujours être contrôlée par une détermination du titre d'anticorps.

Note sur la manipulation du médicament :

L'azathioprine est mutagène et potentiellement carcinogène. Des précautions appropriées sont nécessaires pour manipuler cette substance, surtout par les infirmières enceintes (voir rubrique 6.6).

Si le comprimé pelliculé doit être fractionné, il convient d'éviter tout contact de la peau avec la poussière du comprimé ou la partie rompue (voir les rubriques 4.2 et 6.6).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est à dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Condition de prescription

liste I

Groupe générique

AZATHIOPRINE 50 mg - IMUREL 50 mg, comprimé sécable

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : plaquette(s) PVC-Aluminium de 100 comprimé(s)

Prix : 21.07

Taux de remboursement : 100%

Titulaire : VIATRIS SANTE