Classe médicamenteuse

inhibiteurs de la kinase de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) | code ATC : L04AH02

Composition

Evérolimus........................................................................................................................... 0,1 mg

pour un comprimé dispersible

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé dispersible contient 1 mg de lactose monohydraté et 72 mg de lactose anhydre.

Indications thérapeutiques

Transplantations rénale et cardiaque

CERTICAN est indiqué pour la prévention du rejet d’organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une allogreffe rénale ou cardiaque. En transplantation rénale et cardiaque, CERTICAN doit être utilisé en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes.

Transplantation hépatique

CERTICAN est indiqué pour la prévention du rejet d’organe chez les patients adultes recevant une transplantation hépatique. En transplantation hépatique, CERTICAN doit être utilisé en association avec du tacrolimus et des corticoïdes.

Posologie et mode d'administration

Le traitement par CERTICAN doit être initié et suivi exclusivement par des médecins ayant l’expérience des traitements immunosuppresseurs dans le cadre des transplantations d’organes et ayant accès au suivi des concentrations de l’évérolimus dans le sang total.

Posologie

Adultes

La posologie initiale recommandée pour la population générale de patients transplantés rénaux et cardiaques est de 0,75 mg deux fois par jour co-administré avec de la ciclosporine, à débuter dès que possible après la transplantation.

La posologie de 1,0 mg deux fois par jour co-administré avec du tacrolimus est recommandée pour la population de patients transplantés hépatiques, la dose initiale devant être administrée environ 4 semaines après la transplantation.

Les patients recevant CERTICAN peuvent nécessiter des adaptations posologiques en fonction des concentrations sanguines atteintes, de la tolérance, de la réponse individuelle, d’une modification des médicaments associés et de la situation clinique. Les ajustements de posologie peuvent être réalisés à 4‑5 jours d’intervalle (cf. Suivi des concentrations thérapeutiques).

Populations particulières

Patients noirs

L’incidence des épisodes de rejets aigus confirmés par biopsie a été significativement plus élevée chez les patients transplantés rénaux noirs que chez les autres patients. Les données disponibles indiquent que les patients noirs peuvent nécessiter une dose plus élevée de CERTICAN pour obtenir une efficacité similaire à celle des autres patients (voir rubrique 5.2). Les données d’efficacité et de sécurité sont encore trop limitées à ce jour pour permettre des recommandations spécifiques quant à l’utilisation de l’évérolimus chez les patients noirs.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques transplantés rénaux et hépatiques, CERTICAN ne doit pas être utilisé. La sécurité et l’efficacité de CERTICAN chez les patients pédiatriques transplantés cardiaques n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1).

Sujets âgés (≥ 65 ans)

L’expérience clinique chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Bien que les données soient limitées, il n’existe pas de différence apparente quant à la pharmacocinétique de l’évérolimus chez les patients âgés de plus de 65-70 ans (voir rubrique 5.2).

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

Une surveillance étroite des concentrations résiduelles de l’évérolimus dans le sang total est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques. La dose doit être réduite à environ deux tiers de la dose normale chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), à environ la moitié de la dose normale chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de la classification de Child-Pugh) et à environ un tiers de la dose normale chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh). Tout ajustement ultérieur de la posologie doit être basé sur les résultats du suivi des concentrations thérapeutiques (voir rubrique 5.2). La dose de CERTICAN une fois réduite doit être arrondie au dosage du comprimé disponible le plus proche comme présenté dans le tableau ci-dessous :

Tableau 1 Réduction de la dose de CERTICAN chez les patients insuffisants hépatiques

Suivi des concentrations thérapeutiques

L’utilisation de techniques de dosage ayant des caractéristiques de performance adéquates pour de faibles concentrations de ciclosporine ou de tacrolimus est recommandée.

CERTICAN a une marge thérapeutique étroite, ce qui peut nécessiter des ajustements de la posologie pour maintenir la réponse thérapeutique. Une surveillance régulière des concentrations de l’évérolimus dans le sang total est recommandée. L’analyse de la relation efficacité-exposition et sécurité-exposition a montré, en transplantation rénale, cardiaque et hépatique, une incidence plus faible des rejets aigus confirmés par biopsie chez les patients atteignant des concentrations résiduelles de l’évérolimus dans le sang total ³ 3,0 ng/mL, comparativement aux patients dont les concentrations résiduelles sont inférieures à 3,0 ng/mL. La limite supérieure recommandée de la fourchette thérapeutique est de 8 ng/mL.

Des expositions supérieures à 12 ng/mL n’ont pas été étudiées. Ces fourchettes recommandées pour l’évérolimus ont été déterminées par méthodes chromatographiques.

Il est particulièrement important de surveiller les concentrations sanguines de l’évérolimus chez les patients présentant une insuffisance hépatique, lors de l’administration concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, lors d’un changement de forme pharmaceutique de ciclosporine et/ou lorsque les doses de ciclosporine sont fortement réduites (voir rubrique 4.5). Les concentrations de l’évérolimus peuvent être légèrement inférieures après administration du comprimé dispersible.

Idéalement, les ajustements posologiques de CERTICAN doivent reposer sur des valeurs de concentrations résiduelles obtenues plus de 4-5 jours après une précédente modification de dose. Il existe une interaction entre la ciclosporine et l’évérolimus, et par conséquent, les concentrations de l’évérolimus peuvent diminuer en cas d’exposition fortement réduite à la ciclosporine (concentration résiduelle < 50 ng/mL).

Il est préférable que les concentrations résiduelles de l’évérolimus chez les patients insuffisants hépatiques soient dans la limite supérieure de l’intervalle des taux d’exposition de 3-8 ng/mL.

Après initiation du traitement ou après ajustement de la dose, une surveillance doit être effectuée tous les 4 à 5 jours jusqu’à ce que 2 mesures consécutives des concentrations sanguines résiduelles de l’évérolimus montrent leur stabilisation. En effet, la demi-vie prolongée de l’évérolimus chez les patients insuffisants hépatiques retarde le délai d’atteinte de l’état d’équilibre (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les ajustements posologiques doivent reposer sur des concentrations résiduelles sanguines de l’évérolimus stables.

Recommandations posologiques pour la ciclosporine en transplantation rénale

CERTICAN ne doit pas être utilisé au long cours avec des doses standard de ciclosporine. Chez les patients transplantés rénaux traités par CERTICAN, une exposition réduite à la ciclosporine améliore la fonction rénale. Sur la base des données de l’étude A2309, la réduction de l’exposition à la ciclosporine doit être débutée immédiatement après la transplantation avec des concentrations résiduelles dans le sang total comprises dans les fourchettes recommandées suivantes :

Tableau 2 Transplantation rénale : valeurs cibles recommandées pour les concentrations sanguines résiduelles de ciclosporine

(Les valeurs de C₀ et C2 mesurées sont présentées en rubrique 5.1).

Avant toute réduction de dose de ciclosporine, il convient de s’assurer que les concentrations résiduelles de l’évérolimus dans le sang total à l’état d’équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/mL.

Durant la phase d’entretien, les données relatives au dosage de CERTICAN avec des concentrations résiduelles de ciclosporine inférieures à 50 ng/mL ou des valeurs de C2 inférieures à 350 ng/mL sont limitées. Au cas où une réduction de l’exposition à la ciclosporine ne peut être envisagée, la poursuite de l’utilisation de CERTICAN doit être reconsidérée.

Recommandations posologiques pour la ciclosporine en transplantation cardiaque

Chez les patients transplantés cardiaques en traitement d’entretien, la dose de ciclosporine doit être réduite autant que cela est cliniquement possible, afin d’améliorer la fonction rénale. En cas de détérioration progressive de la fonction rénale ou de valeur calculée de la clairance de la créatinine < 60 mL/min, le traitement devra être ajusté. Chez les patients transplantés cardiaques, la dose de ciclosporine peut être établie sur la base des valeurs des concentrations résiduelles de ciclosporine dans le sang. Pour l’expérience clinique avec des concentrations sanguines réduites de ciclosporine, voir rubrique 5.1.

Les données relatives à l’administration de CERTICAN avec des concentrations résiduelles de ciclosporine de 50 à 100 ng/mL après 12 mois sont limitées en transplantation cardiaque.

Avant toute réduction de la dose de ciclosporine, il convient de s’assurer que les concentrations résiduelles de l’évérolimus dans le sang total à l’état d’équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/mL.

Recommandations posologiques pour le tacrolimus en transplantation hépatique

Chez les patients transplantés hépatiques, l’exposition au tacrolimus doit être réduite afin de minimiser la toxicité rénale liée à l’inhibiteur de la calcineurine. La réduction de la dose de tacrolimus doit être initiée environ 3 semaines après le début de l’association avec CERTICAN et doit être établie sur la base de concentrations sanguines résiduelles cibles de tacrolimus (C0) comprises dans l’intervalle 3-5 ng/mL. Dans un essai clinique contrôlé, l’arrêt total du tacrolimus a été associé à un risque accru de rejets aigus.

Dans les essais cliniques contrôlés, CERTICAN n’a pas été évalué avec des doses standard (non réduites) de tacrolimus.

Mode d’administration

CERTICAN est réservé à la voie orale.

La dose journalière de CERTICAN doit toujours être administrée par voie orale, en deux prises distinctes, en même temps que la ciclosporine sous forme de microémulsion ou que le tacrolimus, et soit toujours pendant, soit toujours en dehors des repas (voir rubrique 5.2 et Suivi des concentrations thérapeutiques).

Pour plus d’informations, voir rubrique 6.6.

Voie d'administration

orale

Contre-indications

Hypersensibilité à l’évérolimus, au sirolimus ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Mise en garde et précautions d'emploi

Conduite de l’immunosuppression

Lors des essais cliniques, CERTICAN a été administré en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion, du basiliximab, ou avec du tacrolimus et des corticoïdes. L’association de CERTICAN avec d’autres médicaments immunosuppresseurs que ceux mentionnés ci-dessus n’a pas été suffisamment étudiée.

CERTICAN n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique.

Association avec une induction par thymoglobuline

Des précautions strictes doivent être prises en cas d'utilisation d'une induction par thymoglobuline (globuline de lapin anti-thymocytes) associée à un protocole immunosuppresseur comprenant du CERTICAN, de la ciclosporine et des corticoïdes. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés cardiaques (Etude A2310, voir rubrique 5.1), une augmentation de l'incidence des infections graves, dont des infections à issue fatale, a été observée au cours des trois premiers mois suivant la transplantation dans le sous-groupe de patients ayant reçu une induction par thymoglobuline.

Infections opportunistes graves

Les patients traités par des immunosuppresseurs, y compris CERTICAN, présentent un risque accru de développer des infections opportunistes (infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires), dont la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à un degré d’immunosuppression élevé et peuvent être à l’origine de complications graves ou fatales qui doivent être envisagées dans le diagnostic différentiel chez des patients immunodéprimés présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des infections à issue fatale et des septicémies ont été rapportées chez des patients traités par CERTICAN (voir rubrique 4.8).

Au cours des essais cliniques réalisés avec CERTICAN, un traitement prophylactique antibiotique de la pneumonie à Pneumocystis Jirovecii (carinii) et du Cytomégalovirus (CMV) était recommandé à la suite de la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d’infections opportunistes.

Insuffisance hépatique

Une surveillance étroite des concentrations résiduelles d’évérolimus dans le sang total (C₀) et un ajustement de la dose de l’évérolimus sont recommandés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

En raison de la demi-vie prolongée de l’évérolimus chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique 5.2), un suivi des concentrations thérapeutiques de l’évérolimus doit être effectué après initiation du traitement ou ajustement de la dose et ce jusqu’à obtention de concentrations stables.

Interactions avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale

Une attention particulière doit être portée lorsque CERTICAN est pris en association avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit en raison du risque d’interactions médicamenteuses. Si CERTICAN est pris avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit (par exemple pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés des alcaloïdes de l’ergot de seigle), le patient doit être surveillé afin de détecter la survenue d’effets indésirables décrits dans le résumé des caractéristiques du produit du substrat du CYP3A4 administré par voie orale (voir rubrique 4.5).

Interactions avec des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P (PgP)

L’administration concomitante de CERTICAN avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou la pompe d’efflux glycoprotéine P (PgP) (par exemple, le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, le ritonavir) peut augmenter les taux sanguins d’évérolimus et n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice ne soit supérieur au risque.

L’administration concomitante de CERTICAN avec de puissants inducteurs du CYP3A4 et/ou de la PgP (par exemple la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, la phénytoïne) n’est pas recommandée, sauf si le bénéfice est supérieur au risque.

Si l’administration concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la PgP ne peut pas être évitée, il est recommandé que les concentrations résiduelles d’évérolimus dans le sang total et l’état clinique du patient soient surveillés pendant leur administration concomitante avec évérolimus et après leur arrêt. Des ajustements posologiques de l’évérolimus peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.5).

Lymphomes et autres tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, y compris CERTICAN, présentent un risque accru de développer des lymphomes ou d’autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble être davantage lié à la durée et à l’intensité de l’immunosuppression plutôt qu’à l’utilisation d’un médicament donné. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de déceler d’éventuels cancers cutanés. Il doit en outre leur être conseillé de limiter leur exposition au soleil et aux rayons UV et d’utiliser une crème solaire à indice de protection élevé.

Hyperlipidémie

Chez les patients transplantés, l’utilisation de CERTICAN avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion ou du tacrolimus a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques pouvant nécessiter un traitement. Les patients traités par CERTICAN doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter une éventuelle hyperlipidémie. Si nécessaire, des mesures telles qu’un régime alimentaire et un traitement par des médicaments hypolipémiants devront être prises (voir rubrique 4.5). Avant toute instauration d’un traitement immunosuppresseur incluant CERTICAN, le rapport bénéfice-risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie. De la même manière, le rapport bénéfice-risque d’un maintien du traitement par CERTICAN doit être réévalué chez les patients présentant une hyperlipidémie réfractaire sévère. Les patients traités par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase et/ou un fibrate doivent être suivis quant à l’apparition possible d’une rhabdomyolyse et d’autres effets indésirables tels que ceux décrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments (voir rubrique 4.5).

Angio-œdème

CERTICAN a été associé au développement d’angio-œdèmes. Dans la majorité des cas rapportés, les patients recevaient un traitement concomitant par un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC).

Evérolimus et altération de la fonction rénale induite par les inhibiteurs de la calcineurine

Chez les patients transplantés rénaux et cardiaques, l’administration de CERTICAN en association avec des doses standard de ciclosporine augmente le risque d’altération de la fonction rénale. La diminution des doses de ciclosporine est requise lors de l’association avec CERTICAN afin de prévenir l’altération de la fonction rénale. Une adaptation appropriée du traitement immunosuppresseur, en particulier une réduction de la dose de ciclosporine, doit être envisagée chez les patients présentant des concentrations élevées de créatinine sérique.

Dans une étude chez des patients transplantés hépatiques, l’utilisation concomitante de CERTICAN et du tacrolimus à dose réduite n’a pas été associée à une dégradation de la fonction rénale comparativement au tacrolimus à dose standard sans CERTICAN associé. Une surveillance régulière de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients. Des précautions particulières doivent être prises lors de l’association de CERTICAN avec des médicaments connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.

Protéinurie

L’administration de CERTICAN en association avec un inhibiteur de la calcineurine chez des patients transplantés a été associée à une augmentation de la protéinurie. Le risque est majoré lorsque les concentrations sanguines de l’évérolimus sont élevées. Chez les patients transplantés rénaux recevant un traitement immunosuppresseur d’entretien comportant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) et présentant une protéinurie légère, des cas d’aggravation de la protéinurie ont été rapportés lorsque l’ICN est remplacé par CERTICAN. Une réversibilité a été observée lors de l’arrêt de CERTICAN et de la réintroduction de l’ICN. La sécurité et l’efficacité de la conversion d’un ICN à CERTICAN n’ont pas été établies chez ces patients. Les patients recevant CERTICAN doivent être surveillés afin de détecter l’apparition d’une protéinurie.

Thrombose du greffon rénal

Un risque accru de thrombose artérielle et veineuse rénale pouvant entraîner la perte du greffon a été rapporté le plus souvent au cours des 30 premiers jours suivant la transplantation.

Complications de cicatrisation

Comme les autres inhibiteurs de mTOR, CERTICAN peut altérer la cicatrisation et augmenter la survenue de complications post-opératoires telles que déhiscence de la plaie, collections liquidiennes et infection de la plaie, pouvant nécessiter un geste chirurgical. Parmi ces complications, le lymphocèle est celle la plus fréquemment rapportée chez les patients transplantés rénaux et a tendance à être plus fréquente chez les patients ayant un indice de masse corporelle élevé. La fréquence des épanchements péricardique et pleural est augmentée chez les patients transplantés cardiaques et la fréquence des hernies incisionnelles est augmentée chez les patients transplantés hépatiques.

Microangiopathie thrombotique/ Purpura thrombopénique thrombotique/Syndrome hémolytique et urémique

L’administration concomitante de CERTICAN et d’un inhibiteur de la calcineurine (ICN) peut augmenter le risque de microangiopathie thrombotique, de purpura thrombopénique thrombotique ou de syndrome hémolytique et urémique induit par l’ICN.

Vaccinations

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale. La vaccination au cours des traitements immunosuppresseurs, incluant l’évérolimus, peut s’avérer moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée.

Pneumopathie interstitielle/ Pneumopathie non infectieuse

Un diagnostic de pneumopathie interstitielle doit être envisagé chez les patients présentant des symptômes évocateurs de pneumonie infectieuse mais non répondeurs au traitement antibiotique et chez lesquels les causes d’origine infectieuse, néoplasique et autres causes non médicamenteuses ont pu être écartées sur la base d’investigations appropriées. Des cas de pneumopathie interstitielle, généralement d’évolution favorable après l’arrêt du traitement, avec ou sans administration de glucocorticoïdes, ont été rapportés avec CERTICAN. Cependant, des cas à issue fatale ont également été rapportés (voir rubrique 4.8).

Diabète de novo

CERTICAN augmente le risque de développement d’un diabète après une transplantation. La glycémie doit être étroitement surveillée chez les patients traités par CERTICAN.

Infertilité masculine

Des cas d’azoospermie et d’oligospermie réversibles ont été décrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR. Les études de toxicologie préclinique ayant montré que l’évérolimus peut diminuer la spermatogenèse, l’infertilité masculine doit être prise en compte comme un risque potentiel lors d’un traitement au long cours par CERTICAN.

Risque d’intolérance aux excipients

CERTICAN sous forme de comprimé dispersible contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Condition de prescription

prescription initiale hospitalière semestrielle

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : plaquette(s) aluminium polyamide PVC-Aluminium de 60 comprimé(s)

Prix : 28.43

Taux de remboursement : 100%

Titulaire : NOVARTIS PHARMA