Classe médicamenteuse

antinéoplasiques, analogues de la purine | code ATC : L01BB05

Composition

Phosphate de fludarabine ..................................................................................................... 25 mg

Pour 1 mL de solution à diluer.

Chaque flacon de 2 mL contient 50 mg de phosphate de fludarabine.

Indications thérapeutiques

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients adultes ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement de première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients adultes en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine/m² de surface corporelle, une fois par jour pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours, administrée par voie intraveineuse. La dose nécessaire (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue. Pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose est ensuite diluée dans 10 mL de chlorure de sodium à 0,9 %. Pour une perfusion intraveineuse d'environ 30 minutes, la dose requise peut être diluée dans 100 mL de chlorure de sodium à 0,9 % (voir également rubrique 6.6).

La durée du traitement dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au médicament.

Chez les patients atteints de LLC, la fludarabine doit être administrée jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (rémission complète ou partielle, en général 6 cycles), le traitement sera ensuite interrompu.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale réduite. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 mL/min, la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité (voir rubrique 4.4).

Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 mL/min (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation de la fludarabine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La fludarabine doit être utilisée avec prudence dans ce groupe de patients (voir également rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la fludarabine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L’utilisation de la fludarabine n’est donc pas recommandée chez les enfants.

Sujets âgés

Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (> 75 ans), l'administration de fludarabine doit être effectuée avec prudence chez ces patients (voir également rubrique 4.4).

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée (voir « Insuffisance rénale » et rubrique 4.4).

Mode d’administration

La fludarabine doit être administrée sous la surveillance d'un spécialiste expérimenté dans l'utilisation des agents antinéoplasiques.

Il est fortement recommandé d'administrer la fludarabine uniquement par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration de la fludarabine paraveineuse. Cependant, une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 mL/min.

Anémie hémolytique décompensée.

Allaitement.

Mise en garde et précautions d'emploi

Myélosuppression

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombopénie et une neutropénie, chez les patients traités par la fludarabine. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai médian pour atteindre le nadir a été de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient présenté des perturbations hématologiques à l’inclusion soit en raison de leur maladie soit en raison d'un traitement myélosuppresseur antérieur.

Une myélosuppression cumulative peut être observée. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.

Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables toxiques potentiellement importants. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la numération de la formule sanguine est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombopénie.

Plusieurs cas d’hypoplasie ou d’aplasie médullaire trilinéaire ayant entraîné une pancytopénie, et parfois le décès, ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre environ 2 mois et environ 1 an. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d’un traitement antérieur et chez les patients non traités.

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.

Affections auto-immunes

Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.8), ont été rapportés pendant ou après le traitement par la fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de la fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d’hémolyse.

En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par la fludarabine est recommandée. Les transfusions sanguines (sang irradié, voir ci-dessous) et les corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.

Neurotoxicité

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de fludarabine ne sont pas connus. Cependant, des patients ont toléré la dose recommandée dans certaines études pendant des périodes de traitement relativement longues (jusqu'à 26 cures de traitement).

Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, la fludarabine par voie intraveineuse a été associée à des effets neurologiques sévères tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités avec des doses approximativement quatre fois plus élevées (96 mg/m²/jour pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée. Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité sévère sur le système nerveux central a été décrite, rarement (coma, convulsions et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale) (voir rubrique 4.8).

L’expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.

L'administration de fludarabine peut être associée à une leucoencéphalopathie (LE), à une leucoencéphalopathie toxique aiguë (ATL) ou à un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). Cela peut se produire :

- à la dose recommandée

• quand la fludarabine est administrée en association ou après des traitements connus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS,

• ou quand la fludarabine est administrée chez des patients présentant d'autres facteurs de risques tels qu'une irradiation de la tête ou du corps entier, une greffe de cellules souches hématopoïétiques, une maladie du greffon contre l'hôte, une insuffisance rénale ou une encéphalopathie hépatique.

- à des doses supérieures à la dose recommandée

Les symptômes de LE, ATL ou RPLS peuvent inclure des céphalées, des nausées et vomissements, des convulsions, des troubles visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuvent inclure névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire et incontinence.

Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, engager le pronostic vital ou être fatals.

Dès qu'une LE, une ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par la fludarabine doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et un examen d'imagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM. Si le diagnostic est confirmé, le traitement par la fludarabine doit être interrompu de manière définitive.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. La fludarabine pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions doivent être prises chez les patients présentant un risque de développer cette complication et une hospitalisation peut être recommandée pour ces patients durant la première cure de traitement.

Réaction post-transfusionnelle du greffon contre l’hôte

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi, afin de minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l’hôte, les patients traités ou ayant été traités par la fludarabine et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.

Cancer de la peau

Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore l’apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée pendant ou après un traitement par la fludarabine.

Etat de santé altéré

Chez les patients présentant un état de santé altéré, la fludarabine doit être administrée avec prudence et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients présentant une insuffisance médullaire sévère (thrombopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.

Insuffisance rénale

Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui montre l’importance de l’excrétion rénale pour l’élimination du produit. Chez les patients présentant une fonction rénale réduite, on a observé une augmentation de l’exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A). Il n’existe que peu de données cliniques concernant les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 70 mL/min).

La fludarabine doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 mL/min), la dose doit être réduite jusqu’à 50 % et le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubrique 4.2). Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est < 30 mL/min (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la fludarabine doit être utilisée avec prudence car elle est susceptible d'entraîner une toxicité hépatique. La fludarabine ne doit être administrée que si les bénéfices apportés sont supérieurs aux risques potentiels. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive et la posologie devra être modifiée ou le traitement interrompu en conséquence (voir également rubrique 4.2).

Personnes âgées

Les données cliniques concernant l’utilisation de la fludarabine étant limitées chez les personnes âgées (> 75 ans), l'administration de la fludarabine doit se faire avec prudence chez ces patients (voir également rubrique 4.2).

Pour les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être mesurée avant le début du traitement, voir « Insuffisance rénale » et rubrique 4.2.

Grossesse

La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf nécessité absolue (par exemple, situation engageant le pronostic vital, absence d’alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité). Elle peut être néfaste pour le fœtus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Les médecins ne pourront envisager l’utilisation de la fludarabine que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Les femmes doivent éviter toute grossesse durant le traitement par la fludarabine.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Contraception

Chez les femmes en âge de procréer ou chez les hommes fertiles, des mesures contraceptives efficaces doivent être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Vaccination

Pendant et après le traitement par la fludarabine, une vaccination avec des vaccins vivants doit être évitée.

Options de retraitement après un traitement initial par la fludarabine

Les patients qui n’ont pas répondu initialement à un traitement par la fludarabine ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistants à la fludarabine ont montré une résistance au chlorambucil.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 1 flacon(s) en verre de 2 ml

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : TEVA SANTE