Classe médicamenteuse

Hypolipidémiants, Hypolipidémiants en association | code ATC : C10BA05

Composition

Ezétimibe............................................................................................................................... 10 mg

Atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calcique trihydratée)................................................. 10 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé 10 mg/10 mg contient 153,83 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Indications thérapeutiques

Prévention des événements cardiovasculaires

EZETIMIBE/ATORVASTATINE ZENTIVA est indiqué pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires (voir rubrique 5.1) chez les patients présentant une maladie coronarienne avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), précédemment traités ou non par une statine.

Hypercholestérolémie

EZETIMIBE/ATORVASTATINE ZENTIVA est indiqué comme traitement adjuvant au régime alimentaire chez les patients adultes présentant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une hyperlipidémie mixte lorsque l’utilisation d’une association est appropriée :

- patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule,

- patients recevant déjà une statine et de l’ézétimibe.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

EZETIMIBE/ATORVASTATINE ZENTIVA est indiqué comme traitement adjuvant au régime alimentaire chez les patients adultes présentant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (par exemple, aphérèse des lipoprotéines de basse densité [LDL]).

Posologie et mode d'administration

Posologie

Hypercholestérolémie et/ou maladie coronarienne (avec antécédent de SCA)

Le patient doit suivre un régime hypolipidémiant approprié et doit poursuivre ce régime pendant le traitement par ézétimibe/atorvastatine.

L’intervalle posologique de l’ézétimibe/atorvastatine est de 10/10 mg/jour à 10/80 mg/jour. La dose habituelle est de 10/10 mg une fois par jour. Le taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de faible densité (LDL-C), les facteurs de risque de maladie coronarienne et la réponse au traitement hypocholestérolémiant en cours du patient doivent être pris en compte lors de l’instauration du traitement ou en cas d’adaptation de la dose.

La dose d’ézétimibe/atorvastatine doit être individualisée en fonction de l’efficacité connue des différents dosages de l’ézétimibe/atorvastatine (voir rubrique 5.1, tableau 4) et de la réponse au traitement hypolipidémiant en cours. L’adaptation de la dose doit être effectuée à intervalles de 4 semaines ou plus.

Hypercholestérolémie familiale (HF) homozygote

La dose d’ézétimibe/atorvastatine chez les patients présentant une HF homozygote est de 10/10 mg à 10/80 mg par jour. Chez ces patients, l’ézétimibe/atorvastatine peut être utilisé comme adjuvant d’autres traitements hypocholestérolémiants (par exemple, aphérèse des LDL) ou si ces traitements ne sont pas disponibles.

Co-administration avec d’autres médicaments

L’administration de l’ézétimibe/atorvastatine doit avoir lieu ≥ 2 heures avant ou ≥ 4 heures après l’administration d’un chélateur des acides biliaires.

Chez les patients prenant des médicaments antiviraux contre l'hépatite C administrés de façon concomitante avec l’ézétimibe/atorvastatine, la dose de l’ézétimibe/atorvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L’ézétimibe/atorvastatine doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). L’ézétimibe/atorvastatine est contre-indiqué chez les patients présentant une hépatopathie évolutive (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’ézétimibe/atorvastatine chez les enfants n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

L’ézétimibe/atorvastatine doit être administré par voie orale. L’ézétimibe/atorvastatine peut être administré en une prise unique à tout moment de la journée, au cours ou en dehors des repas.

Voie d'administration

orale

Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le traitement par ézétimibe/atorvastatine est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement et chez les femmes en capacité de procréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives appropriées (voir rubrique 4.6).

L’ézétimibe/atorvastatine est contre-indiqué chez les patients présentant une hépatopathie évolutive ou des élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN).

L’ézétimibe/atorvastatine est contre-indiqué chez les patients traités par les antiviraux contre l’hépatite C glécaprévir/pibrentasvir.

Mise en garde et précautions d'emploi

Myasthénie grave et myasthénie oculaire

Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie grave ou une myasthénie oculaire préexistante (voir rubrique 4.8). Le traitement par EZETIMIBE/ATORVASTATINE ZENTIVA doit être interrompu en cas d'aggravation des symptômes. Des récidives ont été rapportées lors de la (ré)administration de la même statine ou d'une statine différente.

Myopathie/rhabdomyolyse

Depuis la mise sur le marché de l’ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients ayant présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association avec l’ézétimibe. Toutefois, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l’ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l’ézétimibe était associé à d’autres médicaments connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse.

EZETIMIBE/ATORVASTATINE ZENTIVA contient la substance active atorvastatine.

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’atorvastatine peut, dans de rares cas, entraîner une atteinte des muscles squelettiques et provoquer des myalgies, une myosite et une myopathie pouvant évoluer en rhabdomyolyse, une affection susceptible d’engager le pronostic vital caractérisée par un taux élevé de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

Avant le traitement

L’ézétimibe/atorvastatine doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque de rhabdomyolyse. Un dosage de la CPK doit être effectué avant le début du traitement dans les cas suivants :

- insuffisance rénale,

- hypothyroïdie,

- antécédents personnels ou familiaux de myopathie héréditaire,

- antécédents de toxicité musculaire lors du traitement par une statine ou un fibrate,

- antécédents d’hépatopathie et/ou consommation excessive d’alcool,

- chez les personnes âgées (> 70 ans), la nécessité d’un tel dosage doit être envisagée en fonction de la présence d’autres facteurs de risque de rhabdomyolyse,

- situations dans lesquelles les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées, par exemple en raison d'interactions (voir rubrique 4.5) et dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être évalué par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée.

Si le taux de CPK à l’inclusion est significativement élevé (˃ 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas être instauré.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d’élévation de la CPK car cela rend l’interprétation des résultats difficile. Si le taux de CPK à l’inclusion est significativement élevé (˃ 5 fois la LSN), il doit être contrôlé de nouveau 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

- Les patients doivent être incités à signaler immédiatement toutes douleurs, crampes ou faiblesses musculaires, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre et si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt de l’ézétimibe/atorvastatine.

- En cas de survenue de ces symptômes chez un patient sous traitement par ézétimibe/ atorvastatine, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être arrêté.

- Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est ≤ 5 fois la LSN.

- En cas de résolution des symptômes et de normalisation du taux de CPK, la reprise du traitement par ézétimibe/atorvastatine ou par un autre médicament contenant une statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous étroite surveillance.

- Le traitement par ézétimibe/atorvastatine doit être arrêté en cas d’élévation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN) ou de diagnostic ou suspicion de rhabdomyolyse.

- De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. L’IMNM se caractérise cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatinine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

En raison de l’atorvastatine contenue dans l’ézétimibe/atorvastatine, le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l’ézétimibe/atorvastatine est administré en association avec certains médicaments susceptibles d’augmenter la concentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques (par exemple, ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). Le risque de myopathie peut également être majoré en association avec le gemfibrozil et d’autres fibrates, les antiviraux utilisés dans le traitement de l'hépatite C (VHC) (bocéprévir, télaprévir, elbasvir/grazoprévir), l’érythromycine ou la niacine. Des alternatives thérapeutiques (ne présentant pas ces interactions) devront être envisagées dans la mesure du possible (voir rubrique 4.8).

Si la co-administration de ces médicaments avec l’ézétimibe/atorvastatine est nécessaire, le rapport bénéfice/risque du traitement concomitant doit être évalué soigneusement. Chez les patients recevant des médicaments qui augmentent la concentration plasmatique d’atorvastatine, une dose maximale plus faible d’ézétimibe/atorvastatine est recommandée. De plus, en cas d’administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d’ézétimibe/atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée (voir rubrique 4.5).

L’atorvastatine ne doit pas être co-administrée avec des formulations systémiques d'acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt d’un traitement par acide fusidique. Pour les patients chez lesquels l’utilisation d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine devra être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains d’issue fatale) ont été rapportés chez des patients recevant de l’acide fusidique et des statines en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des symptômes de faiblesse, douleurs ou sensibilité musculaires.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après l’administration de la dernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles où un traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d’infections sévères, la nécessité d’une co-administration d’ézétimibe/atorvastatine et d’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Daptomycine

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de la co-administration d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (tels que l’atorvastatine et l’ézétimibe/atorvastatine) avec la daptomycine. La prudence est de mise lors de la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase avec la daptomycine, car l'un ou l'autre de ces médicaments peut entraîner une myopathie et/ou une rhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêt temporaire de l’ézétimibe/atorvastatine doit être envisagé chez les patients traités par daptomycine sauf si les bénéfices d’une administration concomitante l’emportent sur les risques. Consulter les informations sur le produit de la daptomycine pour obtenir plus d’informations sur cette interaction potentielle avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que l’atorvastatine et l’ézétimibe/atorvastatine) et pour plus de conseils concernant la surveillance (voir rubrique 4.5).

Enzymes hépatiques

Au cours des essais contrôlés de co-administration menés chez des patients recevant de l’ézétimibe et de l’atorvastatine, des élévations consécutives des transaminases (> 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observées (voir rubrique 4.8).

Un bilan hépatique doit être réalisé avant l’instauration du traitement et régulièrement par la suite. La fonction hépatique doit être contrôlée chez les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique. Les patients présentant une élévation des taux de transaminases doivent faire l’objet d’une surveillance jusqu’à la résolution de la ou des anomalies. En cas d’augmentation persistante des transaminases supérieure à 3 fois la LSN, il est recommandé de diminuer la dose ou d’arrêter le traitement par ézétimibe/atorvastatine.

L’ézétimibe/atorvastatine doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant d’importantes quantités d’alcool et/ou présentant des antécédents d’hépatopathie.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, l’ézétimibe/atorvastatine n’est pas recommandé car les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe ne sont pas connus (voir rubrique 5.2).

Fibrates

L’efficacité et la sécurité de l’ézétimibe administré avec des fibrates n’ont pas été établies. Par conséquent, la co-administration de l’ézétimibe/atorvastatine avec des fibrates n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Ciclosporine

La prudence est de mise en cas d’instauration de l’ézétimibe/atorvastatine pendant un traitement par ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients recevant l’ézétimibe/atorvastatine et la ciclosporine (voir rubrique 4.5).

Anticoagulants

Si l’ézétimibe/atorvastatine est associé à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique ou à la fluindione, le rapport normalisé international (INR, International Normalised Ratio) doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.5).

Etude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Au cours d’une analyse post hoc des sous-types d’accidents vasculaires cérébraux chez des patients non coronariens qui présentaient des antécédents récents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’accident ischémique transitoire (AIT), l’incidence d’AVC hémorragique était plus élevée chez les patients traités par atorvastatine 80 mg que chez les patients sous placebo. L’augmentation du risque a été observée en particulier chez les patients présentant des antécédents d’AVC hémorragique ou d’infarctus lacunaire lors de l’inclusion dans l’étude. Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque de l’atorvastatine 80 mg est incertain et le risque potentiel d’AVC hémorragique doit être examiné avec attention avant l’instauration du traitement (voir rubrique 5.1).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une altération de l’état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et il ne doit donc pas constituer un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux de triglycérides, hypertension artérielle) doivent faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Excipients

EZETIMIBE/ATORVASTATINE ZENTIVA contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

EZETIMIBE/ATORVASTATINE ZENTIVA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Condition de prescription

liste I

Groupe générique

EZETIMIBE 10 mg + ATORVASTATINE CALCIQUE TRIHYDRATEE équivalent à ATORVASTATINE 10 mg - LIPTRUZET 10 mg/10 mg, comprimé pelliculé

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : plaquette(s) aluminium de 30 comprimé(s)

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : ZENTIVA FRANCE