Classe médicamenteuse

immunosuppresseurs sélectifs | code ATC : L04AA13

Composition

Léflunomide........................................................................................................................... 20 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 37 mg de lactose monohydraté.

Indications thérapeutiques

Le léflunomide est indiqué chez l’adulte dans le traitement de :

- la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond (DMARD),

- du rhumatisme psoriasique actif.

Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique (par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d’effets indésirables graves ; par conséquent, la mise en route d’un traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer cet aspect bénéfices/risques.

Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans suivre la procédure de washout (voir rubrique 4.4), peut augmenter les risques d’effets indésirables graves, même longtemps après la substitution du léflunomide.

Posologie et mode d'administration

Le traitement ne doit être instauré et suivi que par des médecins spécialistes ayant une bonne expérience dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique.

L’alanine aminotransférase (ALAT) ou la sérum glutamopyruvate transférase (SGPT) et la numération globulaire complète, comprenant une numération et une formule leucocytaire ainsi qu’une numération plaquettaire, doivent être contrôlées en même temps et avec la même régularité :

- avant le début du traitement par le léflunomide ;

- toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement ;

- et ensuite toutes les 8 semaines (voir rubrique 4.4).

Posologie

- Dans la polyarthrite rhumatoïde : le traitement par le léflunomide est généralement débuté par une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. L’omission de la dose de charge peut diminuer le risque de survenue d’événements indésirables (voir rubrique 5.1). La dose d'entretien recommandée est de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour suivant la gravité (activité) de la maladie.

- Dans le rhumatisme psoriasique : le traitement par le léflunomide est débuté par une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour (voir rubrique 5.1).

L’effet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines et peut s’améliorer par la suite jusqu’à 4 à 6 mois de traitement.

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.

Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de 65 ans.

Population pédiatrique

LEFLUNOMIDE EG n’est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans, son efficacité et sa tolérance dans l’arthropathie idiopathique juvénile n’ayant pas été démontrées (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

Les comprimés de LEFLUNOMIDE EG doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pas affectée par l'ingestion simultanée d'aliments.

Voie d'administration

orale

Contre-indications

- Hypersensibilité (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) à la substance active, au principal métabolite actif le tériflunomide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

- patients présentant une insuffisance hépatique ;

- patients ayant un état d’immunodéficience grave, par exemple patients atteints du SIDA ;

- patients présentant une dysfonction médullaire importante ou une anémie, une leucopénie, une neutropénie, ou une thrombopénie profonde d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique ;

- patients souffrant d’infections graves (voir rubrique 4.4) ;

- patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l’expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients ;

- patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique ;

- femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement par le léflunomide et aussi longtemps que les taux plasmatiques du métabolite actif du léflunomide sont supérieurs à 0,02 mg/l. (voir rubrique 4.6). L'existence d'une grossesse devra être exclue avant la mise en route du traitement par le léflunomide ;

- femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6)

Mise en garde et précautions d'emploi

L’administration concomitante de traitements de fond hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) n’est pas souhaitable.

Le métabolite actif du léflunomide, l’A771726, a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple : réactions hépatotoxiques, hématotoxiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitement par le léflunomide. Par conséquent, lorsque de tels effets toxiques surviennent ou lorsque, pour toute autre raison l’A771726 doit être rapidement éliminé de l’organisme, la procédure de washout devra être suivie. Cette procédure d’élimination peut être répétée en fonction de l’état clinique du patient.

Concernant la procédure de washout et les mesures recommandées en cas de grossesse désirée ou non, voir rubrique 4.6.

Réactions hépatiques

Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares cas d’atteintes hépatiques sévères, y compris des cas d’évolution fatale. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement. D’autres produits hépatotoxiques étaient fréquemment co-prescrits. Il est donc indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées.

Les taux d’ALAT (SGPT) doivent être contrôlés avant le début du traitement par le léflunomide, puis avec la même régularité que la numération globulaire complète (toutes les 2 semaines) pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 8 semaines.

En cas d’élévation des taux d’ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 à 10 mg peut être envisagée et une surveillance doit être réalisée toutes les semaines. Si l’élévation des taux d’ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les taux d’ALAT s’élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le léflunomide doit être arrêté et une procédure de washout doit être instaurée.

Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu’à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.

En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandé d’éviter de consommer de l’alcool au cours d’un traitement par le léflunomide.

L’A771726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines et éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques de l’A771726 peuvent être plus élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. LEFLUNOMIDE EG est contre-indiqué chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).

Réactions hématologiques

En même temps que les taux d’ALAT, une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire ainsi qu’une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement par le léflunomide, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, puis toutes les 8 semaines.

Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombopénie préexistantes, ainsi que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire ou un risque d’insuffisance médullaire, le risque d’anomalies hématologiques est augmenté. Si de tels effets surviennent, une procédure de washout doit être envisagée (voir ci-dessous) pour réduire les taux plasmatiques de l’A771726.

En cas de réactions hématologiques sévères, y compris en cas de pancytopénie, LEFLUNOMIDE EG et tout traitement immunosuppresseur associé doivent être arrêtés et une procédure de washout du léflunomide doit être débutée.

Associations avec d’autres traitements

L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludiques utilisés dans les affections rhumatismales (par exemple : chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels d’or administrés par voie orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l’azathioprine ou d’autres immunosuppresseurs y compris les inhibiteurs alpha du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF alpha), n’a pas été suffisamment étudiée à ce jour dans les essais cliniques randomisés (à l’exception du méthotrexate, voir rubrique 4.5). Le risque lié à une association de traitements en particulier lors de traitement à long terme, est inconnu. Puisqu’une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (exemple : hépato ou hématotoxicité), une association avec un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate) n’est pas souhaitable.

L’administration concomitante de tériflunomide et de léflunomide n’est pas recommandée, car le léflunomide est le composé d’origine du tériflunomide.

Remplacement par d’autres traitements

Le léflunomide persistant longtemps dans l’organisme, son remplacement par un autre traitement de fond (par exemple par le méthotrexate) sans effectuer la procédure de washout (voir ci-dessous) peut présenter des risques additifs, même longtemps après le remplacement du léflunomide (par exemple : interaction pharmacocinétique, toxicité spécifique d’organe).

De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) peut augmenter les effets indésirables ; aussi, l’instauration d’un traitement par léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques et une surveillance plus attentive est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.

Réactions cutanées

En cas de stomatite ulcéreuse, l’administration de léflunomide doit être arrêtée.

De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique et de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide. Dès qu’une réaction cutanée ou muqueuse est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions sévères, LEFLUNOMIDE EG et tout autre traitement associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure de washout doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas. Dans de tels cas, une nouvelle exposition au léflunomide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le psoriasis pustuleux et l’aggravation de psoriasis ont été rapportés après l’utilisation de léflunomide.

L’arrêt du traitement peut être envisagé en fonction de la maladie du patient et de ses antécédents.

Infections

Les traitements à visée immunosuppressive - tels que le léflunomide - peuvent augmenter la susceptibilité des patients aux infections, y compris les infections opportunistes. Les infections peuvent être de nature plus sévère et, par conséquent, pourront nécessiter un traitement précoce et énergique. En cas de survenue d'infections sévères non contrôlées, il peut s'avérer nécessaire d’interrompre le traitement par le léflunomide et d’instaurer une procédure de washout, comme décrit ci-dessous.

De rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) ont été rapportés chez des patients traités par léflunomide parmi d’autres immunosuppresseurs.

Avant de commencer le traitement, tous les patients devraient être diagnostiqués pour la tuberculose active ou inactive (« latente »), selon les recommandations locales. Cela peut inclure des antécédents médicaux, d'éventuels contacts antérieurs avec la tuberculose et/ou le dépistage approprié tel que radiographie pulmonaire, test à la tuberculine et/ou test de détection de l'interféron-gamma, le cas échéant. Le risque de résultats faussement négatifs au test cutané à la tuberculine, en particulier chez les patients gravement malades ou immunodéprimés est rappelé aux prescripteurs. Les patients ayant des antécédents de tuberculose doivent être étroitement surveillés en raison de la possibilité d'une réactivation de l'infection.

Réactions respiratoires

Des cas d’atteinte pulmonaire interstitielle, ainsi que de rares cas d’hypertension pulmonaire, ont été rapportés au cours du traitement par le léflunomide (voir rubrique 4.8). Le risque de leur survenue peut être augmenté chez les patients ayant un antécédent de maladie pulmonaire interstitielle. L’atteinte pulmonaire interstitielle peut conduire au décès, qui peut survenir de façon brutale au cours du traitement. La survenue de symptômes pulmonaires, tels que toux et dyspnée, peut être un motif d’arrêt de traitement et de mise en œuvre d’investigations appropriées.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par le léflunomide. L’état de la plupart des patients se sont améliorés après l'arrêt du léflunomide. Toutefois, il existe une importante variabilité dans l’évolution finale : chez certains patients la neuropathie a disparu alors que d’autres ont présenté des symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, l'administration concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. Si un patient traité par le léflunomide développe une neuropathie périphérique, l'arrêt du traitement par léflunomide et l'instauration de la procédure de washout doivent être envisagés (voir rubrique 4.4).

Pression artérielle

La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le léflunomide puis de façon régulière.

Colites

Des colites, incluant des colites microscopiques, ont été rapportées chez des patients traités par léflunomide. Chez les patients traités par léflunomide et présentant une diarrhée chronique inexpliquée, des tests diagnostiques doivent être effectués.

Procréation (recommandations chez l’homme)

Les patients de sexe masculin devront être prévenus d’une possible toxicité fœtale transmise par le père. Il convient d’assurer une contraception efficace pendant le traitement avec le léflunomide.

Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité fœtale d’origine masculine. Néanmoins, il n’a pas été conduit d’étude spécifique chez l’animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout risque éventuel, les hommes souhaitant procréer doivent envisager d’interrompre le traitement par le léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, pendant 11 jours, ou du charbon activé en poudre à la dose de 50 g, 4 fois par jour, pendant 11 jours.

Dans chaque cas, les concentrations plasmatiques de l’A771726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques de l’A771726 doivent être contrôlés après un délai d’au moins 14 jours. Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et après une période d’attente d’au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.

Procédure de washout

Elle s’effectue soit par administration de 8 g de colestyramine, 3 fois par jour, soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre, 4 fois par jour. La durée d’une procédure de washout complète est habituellement de 11 jours. Cette durée peut être modifiée en fonction des éléments cliniques ou des paramètres biologiques.

Interférence avec la détermination des taux de calcium ionisé

La mesure des taux de calcium ionisé peut aboutir à des valeurs faussement plus faibles sous traitement par léflunomide et/ou tériflunomide (le métabolite actif de léflunomide) selon le type d'analyseur de calcium ionisé utilisé (par exemple, analyseur des gaz du sang). Dès lors, il est nécessaire de remettre en question la plausibilité des taux de calcium ionisé plus faibles observés chez les patients traités par léflunomide ou tériflunomide. En cas de résultats douteux, il est recommandé de déterminer la concentration en calcium sérique totale corrigée en fonction de l'albumine.

Lactose

LEFLUNOMIDE EG contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Condition de prescription

liste I

Groupe générique

LÉFLUNOMIDE 20 mg - ARAVA 20 mg, comprimé pelliculé

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : plaquette(s) thermoformée(s) aluminium de 30 comprimé(s)

Prix : 26.96

Taux de remboursement : 65%

Titulaire : EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS