Classe médicamenteuse

antinéoplasiques et agents immunomodulateurs, agents antinéoplasiques, agents alkylants, analogues moutarde à l’azote | Code ATC : L01AA03

Composition

Chaque flacon de poudre contient du chlorhydrate de melphalan équivalant à 50 mg de melphalan.

Après reconstitution avec 10 mL de solvant, la solution qui en résulte contient 5 mg/mL de melphalan.

Excipient à effet notoire :

Après reconstitution, chaque flacon contient 0,68 mmol (15,63 mg) de sodium, 0,52 mL (0,4 g) d’éthanol et 6,0 mL de propylène glycol.

Indications thérapeutiques

A une posologie intraveineuse conventionnelle, le melphalan est indiqué dans le traitement du myélome multiple et du carcinome ovarien avancé.

A une posologie intraveineuse élevée, le melphalan est indiqué, avec ou sans greffe de cellules souches hématopoïétiques, pour le traitement du myélome multiple et du neuroblastome chez l’enfant.

Le melphalan, administré par perfusion artérielle régionale, est indiqué pour le traitement du mélanome malin localisé des extrémités et du sarcome des tissus mous des extrémités.

Dans les indications ci-dessus, le melphalan peut être utilisé seul ou en association avec d’autres médicaments cytotoxiques.

Posologie et mode d'administration

Le traitement par melphalan doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des thérapies anticancéreuses.

Informations générales

Le melphalan est destiné à une utilisation soit en intraveineuse, soit en perfusion artérielle régionale. Le melphalan ne peut être administré sans autogreffe de cellules souches hématopoïétiques à des doses supérieures à 140 mg/m².

Posologie

Myélome multiple

Dose classique

Le melphalan est administré seul sur une base intermittente ou en association avec d’autres médicaments cytotoxiques. L’administration de prednisone a également été incluse dans de nombreux traitements.

En monothérapie, une posologie typique de melphalan en intraveineuse est de 0,4 mg/kg de poids corporel (16 mg/m² de surface corporelle) répétée à des intervalles appropriés (par ex. une fois toutes les 4 semaines), à condition qu’il y ait eu un rétablissement de la numération globulaire du sang périphérique au cours de cette période.

Forte dose

Les traitements à forte dose utilisent généralement des doses en intraveineuse uniques entre 100 et 200 mg/m² de surface corporelle (approximativement 2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel), mais une greffe de cellules souches hématopoïétiques est essentielle en cas d’administration de doses supérieures à 140 mg/m² de surface corporelle.

Adénocarcinome ovarien

En monothérapie et en intraveineuse, une dose de 1 mg/kg de poids corporel (approximativement 40 mg/m² de surface corporelle) administrée à des intervalles de 4 semaines est souvent été utilisée.

En association avec d’autres médicaments cytotoxiques, des doses intraveineuses de 0,3 à 0,4 mg/kg de poids corporel (12 à 16 mg/m² de surface corporelle) sont utilisées à des intervalles de 4 à 6 semaines.

Neuroblastome avancé

Des doses comprises entre 100 et 240 mg/m² de surface corporelle (parfois réparties de façon égale sur 3 jours consécutifs), assorties d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques, sont utilisées seules ou en association avec une radiothérapie et/ou d’autres médicaments cytotoxiques.

Mélanome malin

Une perfusion hyperthermique régionale de melphalan est utilisée comme adjuvant en cas de chirurgie pour un mélanome malin au stade précoce et comme traitement palliatif pour une maladie avancée, mais localisée. Pour des informations détaillées sur la technique de perfusion et le dosage appliqué, il convient de consulter la littérature scientifique. L’intervalle posologique usuel pour les perfusions effectuées dans les membres supérieurs est de 0,6 à 1,0 mg/kg de poids corporel, et pour les perfusions dans les membres inférieurs de 0,8 à 1,5 mg/kg de poids corporel.

Sarcome des tissus mous

Une perfusion hyperthermique régionale de melphalan est utilisée pour la gestion de tous les stades de sarcome des tissus mous localisé, habituellement en association avec la chirurgie. L’intervalle posologique typique pour les perfusions effectuées dans les membres supérieurs est de 0,6 à 1,0 mg/kg de poids corporel, et pour les perfusions dans les membres inférieurs de 1 à 1,4 mg/kg de poids corporel.

Populations particulières

Population pédiatrique

Le melphalan, à des doses classiques, n’est que rarement indiqué chez les enfants et des lignes directrices posologiques ne peuvent être formulées.

Le melphalan à haute dose, en association avec une greffe de cellules souches hématopoïétiques, est utilisé pour le neuroblastome chez l’enfant et des lignes directrices posologiques basées sur la surface corporelle peuvent être utilisées.

Personnes âgées

Bien que le melphalan soit fréquemment utilisé à une dose classique chez les personnes âgées, il n’existe aucune information spécifique disponible sur son administration dans ce sous-groupe de patients. L’expérience relative à l’utilisation de fortes doses de melphalan chez les patients âgés est limitée. Il convient donc de garantir un état des performances et un fonctionnement organique adéquats avant d’utiliser de fortes doses de melphalan chez les patients âgés.

Patients insuffisants rénaux

La clairance du melphalan, bien que variable, peut être réduite en cas d’insuffisance rénale.

Les données de pharmacocinétique actuellement disponibles ne justifient pas une recommandation absolue de réduction posologique à l’administration de melphalan chez les insuffisants rénaux. Toutefois, par prudence, une diminution de la posologie initiale peut être envisagée jusqu’à ce que la tolérance au traitement soit établie.

Lorsque le melphalan est utilisé à une posologie intraveineuse classique (8-40 mg/m² de surface corporelle), il est recommandé de réduire la dose initiale de moitié et de déterminer le dosage ultérieur en fonction du degré de suppression hématologique.

Pour de fortes doses de melphalan en intraveineuse (100 à 240 mg/m² de surface corporelle), la nécessité d’une réduction des doses dépend du degré de l’insuffisance rénale, qu’il y ait greffe de cellules souches hématopoïétiques ou non, et des besoins thérapeutiques. Comme référence, pour le traitement par melphalan à fortes doses sans greffe de cellules souches hématopoïétiques chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-50 mL/min.), une réduction de moitié de la dose est habituelle.

Une forte dose de melphalan, assortie d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques, est appliquée avec succès même chez les patients dialysés présentant une insuffisance rénale en stade terminal. Pour davantage de détails, il convient de consulter la littérature pertinente.

Événement thromboembolique

Une thromboprophylaxie doit être administrée au moins pendant les 5 premiers mois du traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques doit être prise après une évaluation minutieuse des facteurs de risque sous-jacents de chaque patient (voir rubriques 4.4 et 4.8).

La survenue d’un quelconque événement thromboembolique impose l’interruption du traitement et l’initiation d’un traitement par anticoagulant standard. Après stabilisation de l’état du patient sous traitement par anticoagulant et dès que les complications liées à l’événement thromboembolique sont sous contrôle, le melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone peut être recommencé à la dose initiale en fonction de l’évaluation du rapport bénéfice/risque. Le patient doit poursuivre le traitement par anticoagulant tout au long du traitement par melphalan.

Mode d’administration

Pour une administration en intraveineuse, il est recommandé d’administrer le melphalan en l’injectant lentement dans une solution pour perfusion à débit rapide par le biais d’un port d’injection nettoyé. Si l’injection directe dans une perfusion à débit rapide n’est pas appropriée, le melphalan peut être administré dilué dans une poche à perfusion.

Il convient d’être vigilant pour éviter toute extravasation de melphalan et au cas où l’administration intraveineuse directe s'avérerait difficile, on envisagera l’emploi d’un cathéter veineux central.

Si une forte dose de melphalan est administrée avec ou sans greffe autologue de moelle osseuse, une administration par le biais d’un cathéter veineux central est recommandée. Étant donné les dangers éventuels et le niveau de soins de soutien requis (voir rubrique 4.4), l’administration de fortes doses de melphalan doit être limitée à des centres spécialisés, disposant des équipements appropriés, et être uniquement réalisée par des cliniciens expérimentés.

Pour une perfusion artérielle régionale, il convient de consulter la littérature pour une méthodologie détaillée.

Pendant l’administration intraveineuse, protéger le patient d’un contact externe avec le melphalan solution pour injection/perfusion (voir rubrique 4.4).

Injection/perfusion

Pour des instructions relatives à la reconstitution et, si applicable, à la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Après reconstitution, le médicament doit présenter l’aspect d’une solution limpide, voir section 6.6.

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active (melphalan) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Allaitement.

Mise en garde et précautions d'emploi

Le melphalan est un médicament cytotoxique qui relève du groupe général des substances alkylantes. Il ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans la prise en charge d’une maladie maligne avec de telles substances. Comme pour toute chimiothérapie hautement dosée, des précautions doivent être prises pour prévenir tout syndrome de lyse tumorale.

L’inoculation d’un vaccin vivant présente le potentiel de causer une infection chez les sujets immunodéprimés. C’est pourquoi les vaccins vivants ne sont pas recommandés.

Les yeux, la peau et les muqueuses des patients doivent être protégés d’un contact avec le melphalan solution pour injection/perfusion ou la solution reconstituée.

Puisque le melphalan est myélosuppresseur, une numération globulaire fréquente est essentielle pendant le traitement et la posologie doit être retardée ou ajustée, si nécessaire.

En cas d’extravasation, le melphalan peut causer des lésions aux tissus locaux. Par conséquent, il ne doit pas être administré par injection directe dans une veine périphérique.

Chez les patients recevant une forte dose de melphalan, il convient d’envisager l’administration prophylactique d’agents anti-infectieux et l’administration de produits sanguins si nécessaire. Il convient de garantir un état de performances et un fonctionnement organique adéquats avant d’utiliser de fortes doses de melphalan.

Le melphalan doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant suivi une radiothérapie ou une chimiothérapie récente par rapport à une toxicité médullaire accrue.

Comme pour toute chimiothérapie cytotoxique, des précautions contraceptives adéquates doivent être appliquées lorsque l’un des partenaires reçoit du melphalan, jusqu’à trois mois après la fin du traitement. Dans le cancer ovarien, les méthodes contraceptives non hormonales sont conseillées.

Surveillance

En raison du puissant effet myélosuppresseur du melphalan, il est essentiel d’accorder une attention particulière à la surveillance des numérations globulaires afin d’éviter tout risque de myélosuppression excessive ou d’aplasie médullaire irréversible. Les numérations globulaires peuvent continuer à chuter après l’arrêt du traitement. Dès lors, au premier signe d’une baisse anormalement importante des nombres de leucocytes ou de plaquettes, le traitement doit être interrompu temporairement.

L'incidence de la diarrhée, des vomissements et de la stomatite engendre une toxicité limitant la dose chez les patients ayant reçu des doses intraveineuses élevées de melphalan en association avec une greffe de moelle osseuse autologue. Le traitement préalable à la cyclophosphamide semble réduire la sévérité des dommages gastro-intestinaux induits par le melphalan à forte dose et la littérature devrait être consultée pour plus de détails.

Insuffisance rénale

La clairance du melphalan peut être réduite chez les patients insuffisants rénaux qui peuvent également présenter une myélosuppression urémique. Une diminution posologique peut dès lors s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.2). Voir rubrique 4.8 pour les effets indésirables de l’augmentation de l’urée sanguine. Il convient de surveiller étroitement tout signe de surdosage chez les patients insuffisants rénaux.

Événements thromboemboliques

Les patients traités par melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone présentent un risque accru d’événements thromboemboliques (voir rubrique 4.8). Des mesures prophylactiques antithrombotiques doivent être considérées, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risques thrombotiques supplémentaires (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Mutagénicité

Le melphalan est mutagène chez les animaux et des anomalies chromosomiques sont observées chez des patients traités par ce médicament.

Carcinogénicité (cancers primitifs secondaires)

Le melphalan a été rapporté comme leucémogène. Des cas de leucémies aiguës survenant après un traitement par melphalan pour des maladies telles que l’amyloïdose, le mélanome malin, le myélome multiple, la macroglobulinémie, le syndrome d’agglutination à froid et le carcinome ovarien ont été signalés.

Une étude comparative entre des patientes atteintes d’un carcinome ovarien qui ont reçu des substances alkylantes et des patientes qui n’en ont pas reçu a démontré que l’utilisation de substances alkylantes, dont le melphalan, a sensiblement augmenté l’incidence de leucémies aiguës.

Le risque leucémogène doit être considéré par rapport au bénéfice thérapeutique potentiel de l’utilisation de melphalan.

Tumeurs solides

L’utilisation d’agents alkylants a été associée au développement de cancers primitifs secondaires (CPS). En particulier, le melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone, et dans une moindre mesure, avec le thalidomide et la prednisone, a été associé à un risque accru de tumeurs solides secondaires chez les patients âgés ayant un diagnostic récent de myélome multiple.

Les caractéristiques du patient (par exemple âge, groupe ethnique), l’indication principale et les modalités thérapeutiques (par exemple radiothérapie, greffe), ainsi que les facteurs de risque environnementaux (par exemple tabagisme) doivent être évalués avant l’administration de melphalan.

5 % d’éthanol (alcool)

Ce médicament contient de l’éthanol (alcool) à 5 %, soit l’équivalent de 10 mL de bière ou de 2,4 mL de vin. Nocif pour les patients alcooliques. Doit être pris en considération chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes à haut risque comme les patients souffrant d’une affection hépatique ou d’épilepsie.

Propylène glycol

Ce médicament contient du propylène glycol. Peut causer des symptômes semblables à ceux de l’alcoolisme.

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 1 flacon de poudre de 15 mL (verre) + 1 flacon de solvant de 10 mL (verre)

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE (PAYS BAS)