Classe médicamenteuse

antinéoplasiques et agents immunomodulateurs - autres immunosuppresseurs | code ATC : L04AX03

Composition

1 seringue préremplie de 0,6 ml contient 15 mg de méthotrexate.

1 ml de solution injectable contient 25 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Indications thérapeutiques

IMETH est indiqué dans le traitement :

- de la polyarthrite rhumatoïde active de l’adulte,

- des formes polyarticulaires actives et sévères de l’arthrite juvénile idiopathique, en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),

- du psoriasis vulgaris sévère et invalidant ne répondant pas de manière adéquate aux autres formes de traitements conventionnels telles que la photothérapie, la puvathérapie et les rétinoïdes, et du rhumatisme psoriasique sévère chez l’adulte,

- des formes légères à modérées de la maladie de Crohn, utilisé seul ou en association aux corticostéroïdes, chez les patients adultes réfractaires ou intolérants aux thiopurines.

Posologie et mode d'administration

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate.

Les patients doivent être instruits et formés à la technique d’injection adaptée lorsqu’ils s’autoadministrent du méthotrexate. La première injection de IMETH doit être réalisée sous surveillance médicale directe.

Posologie

Posologie destinée aux patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde :

La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, à administrer par voie sous-cutanée. En fonction de l’activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la posologie initiale peut être augmentée. Il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Cependant, des doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, tout particulièrement de dépression médullaire. La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines environ.

Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d’entretien efficace la plus faible possible.

Posologie chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans souffrant de formes polyarticulaires d’arthrite juvénile idiopathique :

La posologie recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle par semaine. En cas d'efficacité insuffisante, la posologie hebdomadaire peut être portée jusqu’à 20 mg/m² de surface corporelle par semaine. Néanmoins, une augmentation de la fréquence de suivi est indiquée en cas d’augmentation de la dose.

L’administration parentérale est limitée à l’injection par voies sous-cutanée.

Les patients souffrant d’arthrite juvénile idiopathique doivent toujours être référés à un service de rhumatologie spécialisé dans le traitement des enfants et adolescents.

L’utilisation chez les enfants de moins de 3 ans est déconseillée en raison de l’insuffisance des données d’efficacité et d’innocuité disponibles pour cette population (voir rubrique 4.4).

Posologie destinée aux patients atteints de psoriasis vulgaris ou de rhumatisme psoriasique :

Il est recommandé d’administrer une quantité test de 5 à 10 mg par voie parentérale, une semaine avant le traitement, pour détecter d’éventuelles réactions indésirables idiosyncrasiques. La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate à administrer, une fois par semaine, par voie sous-cutanée. La posologie doit être augmentée progressivement, mais ne devra généralement pas dépasser 25 mg de méthotrexate par semaine. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, tout particulièrement de dépression médullaire. La réponse au traitement peut généralement être attendue après 2 à 6 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d’entretien efficace la plus faible possible.

La posologie doit être augmentée si nécessaire mais ne doit généralement pas dépasser la dose hebdomadaire maximale recommandée de 25 mg. Dans quelques cas exceptionnels, une posologie plus élevée peut être cliniquement justifiée mais sans jamais dépasser une dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate, faute de quoi la toxicité augmentera de manière importante.

Posologie destinée aux patients adultes atteints de la maladie de Crohn :

- Initiation du traitement :

25 mg par semaine administrés par voie sous-cutanée.

Une réponse au traitement est attendue après approximativement 8 à 12 semaines.

- Poursuite du traitement :

15 mg par semaine administrés par voie sous-cutanée.

Ce médicament n’est pas indiqué pour une utilisation en pédiatrie chez des patients atteints de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.1).

Patients atteints d’insuffisance rénale :

IMETH doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La posologie doit être adaptée comme suit :

Patients atteints d’insuffisance hépatique :

Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de prudence, voire évité, chez les patients qui présentent ou ont présenté une maladie hépatique sévère, particulièrement si elle est liée à l’alcool. Si la bilirubine est > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), le méthotrexate est contre-indiqué. Pour la liste complète des contre-indications, voir rubrique 4.3.

Utilisation chez les patients âgés :

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients âgés, du fait de l’altération des fonctions hépatiques et rénales et de la diminution des réserves d’acide folique, liées au vieillissement.

Utilisation chez les patients présentant un espace de distribution supplémentaire (épanchements pleuraux, ascite) :

Chez les patients ayant un espace de distribution supplémentaire, la demi-vie du méthotrexate pouvant être prolongée jusqu’à 4 fois plus que la durée normale, une réduction ou, dans certains cas, un arrêt d’administration du méthotrexate peuvent être nécessaires (voir rubriques 5.2 et 4.4).

Durée et mode d’administration :

Ce médicament est exclusivement à usage unique.

IMETH peut être administré par voie sous-cutanée (voir également rubrique 6.6).

La durée totale du traitement sera déterminée par le médecin.

Inspecter visuellement la solution avant usage.

Utiliser uniquement si la solution est limpide et pratiquement exempte de particules.

Eviter tout contact du méthotrexate avec la peau et les muqueuses. En cas de contamination, rincer immédiatement les zones touchées avec une grande quantité d’eau (voir rubrique 6.6).

IMETH est un traitement à long terme de la polyarthrite rhumatoïde, de l’arthrite juvénile idiopathique, du psoriasis vulgaris sévère et du rhumatisme psoriasique.

Polyarthrite rhumatoïde

Une réponse au traitement chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde est attendue après 4 à 8 semaines. Les symptômes peuvent réapparaître après l’arrêt du traitement.

Formes sévères de psoriasis vulgaris et rhumatisme psoriasique

Une réponse au traitement est généralement attendue après 2 à 6 semaines. Le tableau clinique et les résultats des analyses biologiques, permettent de décider l’arrêt ou la poursuite du traitement.

Maladie de Crohn

Remarque

En cas de passage d'une administration orale à la voie parentérale, une réduction de la posologie peut être requise du fait de la variabilité de la biodisponibilité du méthotrexate après administration orale.

Une supplémentation en acide folique peut être envisagée selon les recommandations thérapeutiques en vigueur.

Voie d'administration

sous-cutanée

Contre-indications

IMETH est contre-indiqué en cas de :

- hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

- insuffisance hépatique sévère, si la bilirubine sérique est > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (voir rubrique 4.2),

- alcoolisme,

- insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min - voir également rubriques 4.2 et 4.4),

- anomalies préexistantes de la crase sanguine, telles qu’hypoplasie de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie importante,

- immunodéficience,

- infections sévères, chroniques ou graves telles que la tuberculose et l’atteinte par le VIH,

- stomatite, ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive diagnostiquée,

- grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),

- vaccination concomitante par des vaccins vivants.

Mise en garde et précautions d'emploi

Les patients doivent être clairement informés que le traitement doit être administré une fois par semaine et non tous les jours. Une utilisation incorrecte du méthotrexate peut provoquer des effets indésirables graves, y compris potentiellement fatals. Le personnel soignant et les patients doivent en être clairement informés.

Les patients soumis au traitement doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée afin de détecter et d’évaluer les éventuels effets toxiques ou réactions indésirables dans un délai minimum. Le méthotrexate ne doit donc être administré que par ou sous la surveillance de médecins dont les connaissances et l’expérience incluent l’utilisation de traitements antimétaboliques. Étant donné le risque d’effets toxiques graves, voire fatals, le patient doit être parfaitement informé par le médecin des risques qu’il encourt et des mesures de sécurité recommandées (y compris des signes et symptômes précoces de toxicité). Il doit être informé de la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de symptômes d’intoxication, ainsi que du suivi ultérieur nécessaire de ces symptômes d’intoxication (notamment analyses biologiques régulières).

Des doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, et tout particulièrement de dépression médullaire.

Il faut éviter tout contact entre méthotrexate et la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, les zones touchées doivent être rincées avec une grande quantité d’eau.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée chez l’Homme, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci. Il provoque une diminution de la fertilité en affectant la spermatogenèse et l’ovogenèse pendant sa période d’administration ; ces effets semblent être réversibles après l’arrêt du traitement.

Tératogénicité - Risques pour la reproduction

Le méthotrexate a des effets embryotoxiques et provoque des avortements et des anomalies fœtales chez l'Homme. Par conséquent, les risques potentiels d’effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être discutés avec les patientes de sexe féminin en âge de procréer (voir rubrique 4.6). L’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser IMETH. Si l’on traite une femme en âge de procréer, celle-ci doit utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et au moins pendant les six mois suivant l’arrêt.

Pour des conseils en matière de contraception chez les hommes, voir rubrique 4.6.

Examens et mesures de sécurité recommandés

Avant d’instaurer ou de ré-instituer un traitement par méthotrexate après une période de repos : examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et numération plaquettaire, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. Si cela est cliniquement justifié, exclure une tuberculose et une hépatite.

Au cours du traitement (une fois par semaine au cours des deux premières semaines, puis toutes les deux semaines pendant le mois suivant ; par la suite, en fonction de la numération leucocytaire et de l’équilibre du patient, au moins une fois par mois durant les six mois qui suivent, et au moins tous les trois mois après cela) :

Une augmentation de la fréquence du suivi doit également être envisagée en cas d'augmentation de la posologie. Un examen fréquent des patients âgés, en particulier, est nécessaire pour détecter rapidement les signes précoces de toxicité.

1. Examen de la cavité buccale et de la gorge à la recherche de modifications des muqueuses.

2. Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et de plaquettes. La suppression hématopoïétique que provoque le méthotrexate peut survenir soudainement et lors de l'utilisation de posologies habituellement sûres. Toute chute importante du nombre de leucocytes ou de plaquettes impose l’arrêt immédiat du médicament et l’instauration d’un traitement symptomatique adéquat. Il faut conseiller aux patients de signaler tous les signes et symptômes évocateurs d'une infection. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par exemple le léflunomide), la numération de formule sanguine et numération plaquettaire doivent être étroitement surveillées. Lors de traitements à long terme par le méthotrexate, des biopsies de moelle osseuse sont indispensables.

3. Analyses de la fonction hépatique :

Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être arrêté en présence d’anomalies persistantes ou significatives des tests de la fonction hépatique, d’autres examens non invasifs visant à détecter une fibrose hépatique ou des biopsies hépatiques.

Une élévation transitoire des transaminases jusqu’à deux à trois fois la limite supérieure de la normale a été décrite chez des patients à une fréquence de 13 à 20%. Une élévation persistante des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l’albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère. En cas d’élévation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d’arrêter le traitement.

Des modifications histologiques, une fibrose et plus rarement une cirrhose hépatique peuvent ne pas être précédées d’anomalies des tests de la fonction hépatique. Certains cas de cirrhose hépatique se développent avec une valeur normale du taux de transaminases. Par conséquent, il convient d’envisager des méthodes de diagnostic non invasives pour surveiller les troubles hépatiques, en plus des tests de la fonction hépatique. Une biopsie hépatique doit être envisagée au cas par cas en tenant compte des comorbidités du patient, de ses antécédents médicaux et des risques associés à la biopsie. Les facteurs de risque d’hépatotoxicité sont notamment une consommation antérieure excessive d’alcool, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, un diabète, une obésité et un contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques ainsi qu’un traitement prolongé par le méthotrexate.

D’autres médicaments hépatotoxiques ne doivent être administrés durant le traitement par méthotrexate qu’en cas de nécessité absolue. La consommation d’alcool doit être évitée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques est nécessaire chez les patients recevant de façon concomitante d’autres médicaments hépatotoxiques.

Une prudence toute particulière est de mise chez les patients atteints de diabète insulinodépendant parce que, dans des cas isolés, une cirrhose hépatique peut se développer sans élévation des transaminases au cours du traitement par méthotrexate.

4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses urinaires (voir rubriques 4.2 et 4.3).

En cas d’élévation de la créatinine sérique, la dose doit être réduite. Si le taux de créatinine sérique est supérieur à 2 mg/dl, le traitement par méthotrexate ne doit pas être administré.

Etant donné que le méthotrexate est principalement éliminé par voie rénale, une élévation des concentrations sériques peut être attendue en cas d’insuffisance rénale, ceci pouvant entraîner des effets indésirables graves.

Lorsque la fonction rénale risque d'être altérée (par exemple chez les sujets âgés), la surveillance doit être plus fréquente. Ceci s’applique particulièrement lors de l'administration concomitante de médicaments qui affectent l’élimination du méthotrexate, qui entraînent des altérations rénales (par exemple les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui sont susceptibles d’altérer l’hématopoïèse. En présence de facteurs de risque tels qu’une altération - même limite - de la fonction rénale, l’administration concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens est déconseillée. La déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.

5. Evaluation du système respiratoire :

Il convient de rechercher attentivement d’éventuels symptômes d’altération de la fonction pulmonaire en interrogeant le patient, et de faire le test si nécessaire.

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique souvent associée à une hyperéosinophilie sanguine peut se produire, et des cas fatals ont été rapportés. Les symptômes sont généralement une dyspnée, de la toux (en particulier une toux sèche non productive), une douleur thoracique et de la fièvre. Ils doivent être contrôlés lors de chaque visite de suivi.

Les patients doivent être informés du risque de pneumonie et il faut leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de toux ou d’une dyspnée persistantes.

En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculite et à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.

Le méthotrexate doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires et un examen approfondi (incluant une radiographie du thorax) doit être pratiqué afin d’exclure une infection ou une tumeur. En cas de suspicion d’une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, un traitement par des corticostéroïdes doit être instauré et le traitement par méthotrexate ne doit pas être repris.

Les maladies pulmonaires induites par le méthotrexate ne sont pas toujours totalement réversibles.

Les symptômes pulmonaires nécessitent un diagnostic rapide et l’arrêt du traitement par méthotrexate. Des maladies pulmonaires induites par le méthotrexate, telles qu’une pneumonie, peuvent survenir de manière aiguë à tout moment du traitement, ne sont pas toujours totalement réversibles et ont déjà été rapportées avec toutes les doses (également à de faibles doses de 7,5 mg/semaine).

Au cours d’un traitement par méthotrexate, des infections opportunistes sont susceptibles de se développer, notamment une pneumonie à Pneumocystis carinii, dont l’évolution peut être fatale. Si un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité d’une pneumonie à Pneumocystis carinii doit être envisagée.

Une prudence toute particulière est requise chez les patients dont la fonction pulmonaire est altérée.

Une attention particulière est également requise en présence d’infections chroniques non évolutives (par exemple zona, tuberculose, hépatite B ou C), car il faut en craindre une éventuelle activation.

6. Du fait de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des tests immunologiques. La vaccination concomitante par des vaccins vivants doit être évitée.

Des lymphomes malins peuvent apparaître chez les patients traités par de faibles doses de méthotrexate, auxquels cas le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome exige l’instauration d'un traitement cytotoxique.

La demi-vie d’élimination plasmatique du méthotrexate est prolongée chez les patients présentant une accumulation de liquide dans des cavités de l’organisme (« espace supplémentaire »), comme par exemple des ascites ou des épanchements pleuraux. Les épanchements pleuraux et ascites doivent être draînés avant l’instauration du traitement par méthotrexate.

Des situations pouvant entraîner une déshydratation, telles que les vomissements, la diarrhée, la stomatite, peuvent accroître la toxicité du méthotrexate du fait de l’augmentation de la concentration plasmatique du médicament. Dans ces cas, l’administration de méthotrexate doit être interrompue jusqu’à disparition des symptômes.

Il est important d’identifier les patients pouvant présenter une concentration anormalement élevée de méthotrexate dans les 48 heures qui suivent le traitement, faute de quoi la toxicité du méthotrexate risque d’être irréversible.

Une diarrhée et une stomatite ulcéreuse peuvent être des effets toxiques et imposent l’interruption du traitement, en raison du risque d’entérite hémorragique et de décès dû à une perforation intestinale.

En cas d’hématémèse, de coloration noire des selles ou de présence de sang dans les selles, le traitement doit être interrompu.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.

L’utilisation chez les enfants de moins de 3 ans est déconseillée en raison de l’insuffisance des données d’efficacité et d’innocuité disponibles pour cette population (voir rubrique 4.2).

Une dermatite radio-induite ou un érythème solaire peuvent réapparaître pendant le traitement par méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver en cas d’irradiation aux UV et d’administration concomitante de méthotrexate.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose, c’est-à-dire « sans sodium ».

Condition de prescription

liste I

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Modéré

Présentation : 4 seringue(s) préremplie(s) en verre de 0,6 ml avec 8 tampon(s) alcoolisé(s)

Prix : 60.14

Taux de remboursement : 65%

Titulaire : NORDIC GROUP (PAYS-BAS)