Classe médicamenteuse

antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéases | code ATC : J05AE08

Composition

Atazanavir (sous forme de sulfate)........................................................................................ 300 mg

Pour 1 gélule

Excipient(s) à effet notoire : 149,87 mg de lactose par gélule.

Indications thérapeutiques

ATAZANAVIR ZENTIVA, gélule, co-administré avec du ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l’infection par le VIH-1 chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant âgé de 6 ans et plus (voir rubrique 4.2).

D’après les données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice n’est attendu chez les patients atteints des souches virales multi-résistantes aux inhibiteurs de protéases (≥ 4 mutations).

Le choix d’un traitement par atazanavir chez des patients prétraités devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes

La dose recommandée d’atazanavir est de 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture. Le ritonavir est utilisé pour booster la pharmacocinétique de l’atazanavir (voir rubriques 4.5 et 5.1). (Voir aussi la rubrique 4.4 Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d’utilisation restreintes).

Population pédiatrique

Patients pédiatriques (âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)

La posologie des gélules d’atazanavir pour les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel (voir Tableau 1) et ne doit pas excéder la posologie recommandée pour l’adulte. Les gélules d’ATAZANAVIR ZENTIVA doivent être prises avec du ritonavir et de la nourriture.

Tableau 1 : Doses pédiatriques (patients âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg) pour l’atazanavir associé au ritonavir

^a Ritonavir en gélules, comprimés ou solution orale.

Patients pédiatriques (âgés d’au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg) :

La disponibilité d’autres formulations pour les patients pédiatriques âgés d’au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg doit être vérifiée. Le passage aux gélules d’atazanavir est encouragé dès que les patients sont capables d’avaler systématiquement des gélules. Un changement de dose peut s’avérer nécessaire lors de la transition entre les formulations. Consultez le tableau des posologies pour la formulation spécifique.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. L’atazanavir associé au ritonavir n’est pas recommandé chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

L’atazanavir associé au ritonavir n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L’atazanavir associé au ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L’atazanavir associé au ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.3, 4.4 et 5.2).

En cas de retrait du ritonavir d’un traitement initial recommandé boosté par le ritonavir (voir rubrique 4.4), l’atazanavir non boosté peut être maintenu chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à la dose de 400 mg et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée avec une dose réduite à 300 mg administrée une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). L’atazanavir non boosté ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Grossesse et période postpartum

Pendant le second et le troisième trimestre de grossesse

L’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg pourrait ne pas permettre d’atteindre une exposition suffisante à l’atazanavir, notamment en cas de résistance susceptible de compromettre l’efficacité de l’atazanavir voire du traitement dans sa totalité. Compte tenu des données disponibles limitées et de la variabilité interindividuelle observée pendant la grossesse, une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée afin d’assurer une exposition adéquate.

Le risque d’une diminution supplémentaire de l’exposition à l’atazanavir est attendu quand l’atazanavir est administré avec des médicaments connus pour réduire son exposition (par exemple ténofovir disoproxil ou antagonistes des récepteurs H₂).

- Si l’administration de ténofovir disoproxil ou d’un antagoniste des récepteurs H₂ s’avère nécessaire, une augmentation de la dose à 400 mg d’atazanavir associé au ritonavir 100 mg avec une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée (voir rubriques 4.6 et 5.2).

- Il n’est pas recommandé d’utiliser l’atazanavir associé au ritonavir chez les patientes enceintes recevant à la fois du ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H₂.

(Voir rubrique 4.4 Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d’utilisation restreintes).

Pendant la période postpartum

Après une possible diminution de l’exposition à l’atazanavir pendant le second et le troisième trimestre de grossesse, les expositions à l’atazanavir pourraient augmenter pendant les deux premiers mois suivant l’accouchement (voir rubrique 5.2). En conséquence, les patientes en postpartum seront étroitement surveillées au regard des effets indésirables.

- Pendant cette période, les patientes en postpartum doivent être traitées selon les mêmes recommandations posologiques que les patientes non enceintes, notamment celles concernant la co-administration de médicaments connus pour modifier l’exposition à l’atazanavir (voir rubrique 4.5).

Patients pédiatriques (âgés de moins de 3 mois)

L’atazanavir ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 mois pour des raisons de sécurité, notamment en raison du risque potentiel d’ictère nucléaire.

Mode d’administration

Voie orale.

Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.

Voie d'administration

orale

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’atazanavir est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’atazanavir associé au ritonavir est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

Co-administration avec la simvastatine ou la lovastatine (voir rubrique 4.5).

Association avec la rifampicine (voir rubrique 4.5).

Association avec le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), quand il est utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) uniquement (voir rubrique 4.5). En ce qui concerne la co-administration du sildénafil utilisé pour traiter un dysfonctionnement érectile, voir les rubriques 4.4 et 4.5.

Co-administration avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, isoforme du cytochrome P450 et qui ont une marge thérapeutique étroite (par exemple quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi relatives au midazolam par voie parentérale, voir rubrique 4.5), lomitapide et alcaloïdes de l’ergot de seigle, notamment ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine) (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec des produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec une dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique 4.5).

Mise en garde et précautions d'emploi

La co-administration d’atazanavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n’a pas été cliniquement évaluée. L’utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut altérer le profil d’innocuité de l’atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et n’est donc pas recommandée. Une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour ne pourrait être envisagée uniquement en cas de co-administration de l’atazanavir et du ritonavir avec de l’éfavirenz. Dans ce cas, une surveillance clinique étroite est justifiée (voir Interactions avec d’autres médicaments ci-dessous).

Patients avec pathologies coexistantes

Insuffisance hépatique

L’atazanavir est principalement métabolisé par voie hépatique et des concentrations plasmatiques élevées ont été observées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.3). La tolérance et l’efficacité de l’atazanavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sévères.

Les patients souffrant d’une hépatite chronique B ou C et traités par un traitement d’association d’antirétroviraux présentent un risque plus élevé potentiellement fatal d’effets indésirables hépatiques sévères. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, se référer également au résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments (voir rubrique 4.8).

Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, notamment une hépatite chronique active, présentent une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique durant leur combinaison de traitement antirétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. En cas de signes d’aggravation de la pathologie hépatique chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement peuvent être envisagés.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’atazanavir n’est toutefois pas recommandé chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Allongement de l’intervalle QT

Des allongements asymptomatiques de l’intervalle PR liés à la dose ont été observés chez des patients recevant de l’atazanavir au cours d'études cliniques. Les médicaments connus pour induire des allongements de l’espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les patients ayant des antécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc atrio-ventriculaire du second ou du troisième degré ou bloc de branche complet), l’atazanavir doit être utilisé avec précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque (voir rubrique 5.1). L’atazanavir doit être utilisé avec précaution en cas d’association à des médicaments pouvant potentiellement allonger l’intervalle QT et/ou chez les patients ayant des facteurs de risque préexistants (bradycardie, syndrome du QT long congénital, désordres électrolytiques (voir rubriques 4.8 et 5.3)).

Patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements ont été rapportés, notamment des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, chez les patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéases. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par inhibiteurs de protéases a pu être poursuivi ou réinitié si celui-ci avait été interrompu. Une relation de causalité a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent donc être informés de la possibilité d’une augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si, pour les taux de lipides, il est établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur pour les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Des études cliniques ont montré que l’atazanavir (avec ou sans ritonavir) induisait moins de dyslipidémies que les traitements comparateurs.

Hyperbilirubinémie

Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l’inhibition de l’UDP-glucuronyltransférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Des élévations des transaminases hépatiques associées à un taux élevé de bilirubine chez les patients recevant de l’atazanavir doivent faire l’objet d’une recherche d’autres étiologies. Un traitement antirétroviral alternatif à l’atazanavir peut être envisagé si la jaunisse ou l’ictère scléral observé est jugé intolérable par le patient. Une réduction de la dose d’atazanavir n’est pas recommandée dans la mesure où elle peut entraîner une perte de l’efficacité thérapeutique et l’apparition d’une résistance.

L’indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l’inhibition de l’UGT. Des associations d’atazanavir et d’indinavir n’ont pas été étudiées et la co-administration de ces deux médicaments n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d’utilisation restreintes

L’atazanavir boosté par du ritonavir constitue le traitement standard recommandé afin de garantir des paramètres pharmacocinétiques et des taux de suppression virologique optimaux.

Le retrait du ritonavir du traitement boosté d’atazanavir n’est pas recommandé, mais il peut être envisagé chez des patients adultes à la dose de 400 mg une fois par jour avec de la nourriture uniquement selon les conditions restrictives suivantes :

- Absence d’échec virologique antérieur

- Charge virale indétectable pendant les 6 derniers mois sous le traitement en cours

- Souches virales du VIH sans mutations de résistance (RAM) au traitement en cours

L’atazanavir administré sans ritonavir ne devrait pas être envisagé chez les patients traités par un traitement de ténofovir disoproxil et d’autres médicaments concomitants qui réduisent la biodisponibilité de l’atazanavir (voir rubrique 4.5 En cas de retrait du ritonavir du traitement recommandé comprenant de l’atazanavir boosté), ou en cas d’observance incertaine.

L’atazanavir administré sans ritonavir ne devrait pas être utilisé chez les patientes enceintes car cela pourrait entraîner une exposition insuffisante, ce qui serait particulièrement préoccupant pour l’infection maternelle et le risque de transmission verticale.

Cholélithiase

Des cholélithiases ont été rapportées chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Des patients ont dû être hospitalisés en vue d’une prise en charge complémentaire et certains d’entre eux ont présenté des complications. En cas de signes ou symptômes de cholélithiase, une interruption temporaire ou l’arrêt du traitement peut être envisagé.

Insuffisance rénale chronique

Une insuffisance rénale chronique a été rapportée chez des patients infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir, au cours de la période de surveillance post-mise sur le marché. Une vaste étude observationnelle prospective a démontré un lien entre une incidence accrue d’insuffisance rénale chronique et une exposition cumulative au traitement atazanavir/ritonavir chez des patients infectés par le VIH ayant initialement un DFGe normal. Ce lien a été observé indépendamment de l’exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction rénale des patients doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.8).

Néphrolithiase

Des néphrolithiases ont été rapportées chez les patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Des patients ont dû être hospitalisés en vue d’une prise en charge complémentaire et certains d’entre eux ont présenté des complications. Dans certains cas, la néphrolithiase a été associée à une insuffisance rénale aiguë ou à une insuffisance rénale. En cas de signes ou symptômes de néphrolithiase, une interruption temporaire ou l’arrêt du traitement peut être envisagé.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’initiation du traitement antirétroviral par association, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de l’initiation du traitement antirétroviral d’association. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être initié si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’initiation du traitement.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Éruption cutanée et syndromes associés

Les éruptions cutanées sont généralement des éruptions maculo-papuleuses légères à modérées survenant au cours des trois premières semaines du traitement par atazanavir.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d’érythème multiforme, d’éruptions cutanées toxiques et de syndrome d’hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant de l’atazanavir. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et être surveillés attentivement pour détecter d’éventuelles réactions cutanées. L’atazanavir doit être arrêté en cas d’éruption cutanée sévère.

La prise en charge de ces événements donne les meilleurs résultats en cas de diagnostic précoce et d’interruption immédiate des médicaments suspectés. Si le patient a développé un SSJ ou un syndrome DRESS associé à l’utilisation d’atazanavir, le patient ne doit pas reprendre ATAZANAVIR ZENTIVA.

Interactions avec d’autres médicaments

L’association d’atazanavir et d’atorvastatine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

La co-administration d’atazanavir avec la névirapine ou l’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si la co-administration d’atazanavir et d’un INNTI est nécessaire, une augmentation de la dose d’atazanavir et de ritonavir à 400 mg et 200 mg, respectivement, en association avec l’éfavirenz pourrait être envisagée avec une surveillance médicale étroite.

L’atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration d’atazanavir et de médicaments inducteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Inhibiteurs de la PDE5 utilisés dans le traitement du dysfonctionnement érectile : des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription d’inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) pour traiter un dysfonctionnement érectile chez les patients recevant de l’atazanavir. La co-administration d’atazanavir et de ces produits pharmaceutiques devrait entraîner une augmentation substantielle de leurs concentrations et la survenue d’éventuels effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5 tels qu’hypotension, anomalies visuelles et priapisme (voir rubrique 4.5).

La co-administration de voriconazole et d’atazanavir associé au ritonavir n’est pas recommandée, sauf si l’évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du voriconazole.

Chez une majorité de patients, une diminution de l’exposition au voriconazole et à l’atazanavir est attendue. Une augmentation significative de l’exposition au voriconazole est attendue chez un petit nombre de patients sans allèle CYP2C19 fonctionnel (voir rubrique 4.5).

La co-administration d’atazanavir/ritonavir et de fluticasone ou d’autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie, tels que le syndrome de Cushing ou l’inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).

La co-administration de salmétérol et d’atazanavir peut entraîner une augmentation des effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol. La co-administration de salmétérol et d’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’absorption d’atazanavir peut être diminuée dans les situations où le pH gastrique est augmenté quelle qu’en soit la cause.

La co-administration d’atazanavir avec des inhibiteurs de la pompe à protons n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association d’atazanavir et d’un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée, de même qu’une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; des posologies d’inhibiteurs de la pompe à protons comparables à l’oméprazole 20 mg ne doivent pas être dépassées.

La co-administration d’atazanavir et d’autres contraceptifs hormonaux ou de contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate ou la noréthindrone n’a pas été étudiée, et doit donc être évitée (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Sécurité d’emploi

Des allongements asymptomatiques de l’intervalle PR ont été plus fréquents chez les patients pédiatriques que chez les adultes. Des cas de bloc atrio-ventriculaire asymptomatique du premier et du deuxième degré ont été rapportés chez des patients pédiatriques (voir rubrique 4.8).

Les médicaments connus pour induire des allongements de l’espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les patients pédiatriques ayant des troubles préexistants de la conduction (bloc atrio-ventriculaire du second degré ou supérieur ou bloc de branche complet), l’atazanavir doit être utilisé avec précaution et seulement si les bénéfices l’emportent sur le risque. La surveillance cardiaque est recommandée en fonction d’éventuels résultats cliniques (par exemple bradycardie).

Efficacité

L’atazanavir/ritonavir n’est pas efficace dans les souches virales présentant des mutations de résistance multiples.

Lactose

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase totale ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Condition de prescription

prescription initiale hospitalière annuelle

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : 1 flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant de 30 gélule(s)

Prix : 161.24

Taux de remboursement : 100%

Titulaire : ZENTIVA FRANCE