Classe médicamenteuse

Alkyl sulfonates | Code ATC : L01AB01

Composition

Busulfan………………………………………………………………………………………………………6 mg

Pour un mL de solution à diluer pour perfusion

Après dilution : 1 ml de solution contient 0,5 mg de busulfan.

Indications thérapeutiques

- BUSULFAN TILLOMED suivi par du cyclophosphamide (BuCy2) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l’adulte, lorsque cette association est considérée comme la meilleure option possible.

- BUSULFAN TILLOMED administré à la suite de fludarabine (FB) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l’adulte éligible à un conditionnement à intensité réduite (RIC).

- BUSULFAN TILLOMED suivi par du cyclophosphamide (BuCy4) ou du melphalan (BuMel) est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques chez le nouveau-né, l’enfant et l'adolescent.

Posologie et mode d'administration

BUSULFAN TILLOMED doit être administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience des traitements de conditionnement avant greffe de cellules souches hématopoïétiques.

BUSULFAN TILLOMED est administré comme traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

Posologie

BUSULFAN TILLOMED en association avec le cyclophosphamide ou melphalan

Adultes

La posologie et le schéma d’administration recommandés sont :

- 0,8 mg/kg de poids corporel (PC) de busulfan en perfusion intraveineuse de deux heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 doses

- suivie par du cyclophosphamide à une dose de 60 mg/kg/j de poids corporel pendant 2 jours, initié au moins 24 heures après la 16ème dose de BUSULFAN TILLOMED (voir rubrique 4.5)

Population pédiatrique (de 0 à 17 ans)

La posologie recommandée de BUSULFAN TILLOMED est la suivante :

Suivie par :

- 4 cycles de cyclophosphamide (BuCy4) à la dose de 50 mg/kg de poids corporel (PC) ou

- une administration de 140 mg/m2 de melphalan (BuMel), initiés au moins 24 heures après la 16ème dose de BUSULFAN TILLOMED (voir rubrique 4.5)

BUSULFAN TILLOMED est administré en perfusion intraveineuse de deux heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 administrations, préalablement au cyclophosphamide ou au melphalan et avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH).

Patients âgés

Des patients âgés de plus de 50 ans (n=23) ont été traités avec succès par le busulfan sans ajustement de dose. Une information limitée est disponible sur l’utilisation en toute sécurité du busulfan chez les patients âgés de plus de 60 ans. On utilise la même dose chez les personnes âgées que chez les adultes (< 50 ans) (voir rubrique 5.2).

BUSULFAN TILLOMED en association avec fludarabine (FB)

La dose et le schéma d’administration recommandés sont :

- fludarabine administrée en une perfusion quotidienne d’une heure à la dose de 30 mg/m2 pendant 5 jours consécutifs ou de 40 mg/m2 pendant 4 jours consécutifs

- BUSULFAN TILLOMED administré à la dose de 3.2 mg/kg de poids corporel (PC) en une perfusion quotidienne de 3 heures immédiatement après la fludarabine pendant 2 ou 3 jours consécutifs.

Population pédiatrique (de 0 à 17 ans)

L’efficacité et la sécurité de fludarabine n’ont pas été étudiées dans la population pédiatrique.

L’administration de l’association fludarabine n’a pas été étudiée spécifiquement chez les patients âgés. Cependant plus de 500 patients âgés ≥ 55 ans décrits dans des publications ont reçu des conditionnements fludarabine myéloablatifs ou d’intensité réduite avec des résultats d’efficacité similaires à ceux obtenus chez des patients plus jeunes. Aucun ajustement de la dose n’a été nécessaire.

Patients obèses

Adultes

Pour les patients obèses, la dose doit être calculée en fonction du poids corporel idéal ajusté (PCIA). Le poids corporel idéal (PCI) est calculé comme suit :

PCI homme (kg) = 50 + 0,91(taille en cm- 152)

PCI femme (kg) = 45 + 0,91(taille en cm-152)

Le poids corporel idéal ajusté (PCIA) est calculé comme suit :

PCIA = PCI + 0,25(Poids corporel réel-(PCI))

Population pédiatrique

Le médicament n’est pas recommandé chez les enfants obèses et les adolescents obèses ayant un indice de masse corporelle [Poids(kg)/taille(m2)] 30 kg/m2 jusqu’à ce que d’autres données soient disponibles.

Patients ayant une insuffisance rénale

Busulfan n’a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Toutefois le busulfan étant modérément excrété dans l’urine, il n’est pas recommandé de modifier la posologie chez ces patients. Cependant des précautions sont recommandées (voir rubriques 4.8 et 5.2).

Patients ayant une insuffisance hépatique

Busulfan n’a pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques.

Des précautions sont recommandées tout particulièrement en cas d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

BUSULFAN TILLOMED doit être dilué avant administration.

La concentration finale du produit dilué doit être approximativement de 0,5 mg/ml de busulfan. BUSULFAN TILLOMED doit être administré par perfusion intraveineuse à l’aide d’un cathéter veineux central.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

BUSULFAN TILLOMED ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide, bolus ou injection périphérique.

Tous les patients doivent recevoir systématiquement une prophylaxie anti-convulsivante afin de prévenir la survenue de convulsions rapportées lors de l’utilisation de fortes doses de busulfan.

Il est recommandé d’administrer les anticonvulsivants 12 h avant l’administration de BUSULFAN TILLOMED et jusqu’à 24 h après la dernière dose de BUSULFAN TILLOMED.

Dans les études chez l’adulte et chez l’enfant, les patients ont reçu de la phénytoïne ou des benzodiazépines comme traitement prophylactique anticonvulsivant (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Les antiémétiques doivent être administrés suivant les pratiques locales en vigueur avant la première dose de BUSULFAN TILLOMED et régulièrement au cours de son administration.

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Grossesse (voir rubrique 4.6).

Mise en garde et précautions d'emploi

Une myélosuppression sévère rapportée chez tous les patients traités par BUSULFAN TILLOMED à la posologie recommandée est une conséquence du traitement. Peuvent se produire : une neutropénie sévère, une thrombocytopénie, une anémie ou toute association de ces effets. Un contrôle fréquent de l'hémogramme s'impose durant le traitement, avec détermination de la numération de la formule sanguine et des globules blancs et plaquettes, et ce, jusqu’au retour à la normale.

Un traitement anti-infectieux prophylactique ou curatif (infections bactérienne, fongique et/ou virale) doit être envisagé pour la prévention ou le traitement des infections pendant la période de neutropénie. Des transfusions de culots globulaires et/ou de plaquettes ainsi que l’utilisation de facteur de croissance hématopoïétique tel que le facteur de croissance granulocytaire G-CSF doivent être pratiquées suivant l'indication médicale.

Chez l’adulte, en médiane, 4 jours après la greffe, 100% des patients ont présenté une neutropénie (PN< 0,5x109/l, avec une durée médiane de la neutropénie de 6 et 9 jours respectivement après autogreffe et allogreffe). Le retour du nombre absolu de neutrophiles à une valeur > à 0,5x109/l est observé entre les 10ème et 13ème jours (en valeur médiane) respectivement après l’autogreffe et l’allogreffe.

Une thrombocytopénie (avec plaquettes 25x109/l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) est survenue en médiane vers le 5ème ou le 6ème jour post-greffe chez 98% des patients.

Une anémie (hémoglobine< 8,0 g/dl) a été constatée chez 69% des patients.

Dans la population pédiatrique, en médiane, 3 jours après la greffe, 100% des patients ont présenté une neutropénie (PN< 0,5x109/l) qui a duré 5 jours après autogreffe et 18,5 jours après allogreffe. Chez l’enfant, une thrombocytopénie (avec plaquettes 25x109 /l ou nécessitant une transfusion plaquettaire) est survenue chez 100% des patients. Une anémie (hémoglobine< 8,0 g/dl) a été observée chez 100% des patients.

Chez les enfants < 9 kg, un suivi thérapeutique sur la base des concentrations plasmatiques de busulfan peut être envisagé au cas par cas, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveau-nés (voir rubrique 5.2)

Les patients ayant une anémie de Fanconi présentent une hypersensibilité aux agents alkylants qui entraînent des pontages inter et intra bras de l'ADN.

Il existe une expérience clinique limitée de l'utilisation du busulfan comme agent de conditionnement avant la greffe de CSH chez les enfants ayant une anémie de Fanconi. Par conséquent, BUSULFAN TILLOMED doit être utilisé avec précaution chez ce type de patients.

Insuffisant hépatique

Chez l’insuffisant hépatique, le busulfan n’a pas été étudié. BUSULFAN TILLOMED étant principalement métabolisé par le foie, son utilisation doit s’entourer de précautions chez des patients ayant des antécédents d’insuffisance de la fonction hépatique et particulièrement en cas d’insuffisance hépatique sévère. Durant le traitement de ces patients, il est recommandé de contrôler régulièrement les transaminases sériques, les phosphatases alcalines et la bilirubine durant les 28 jours suivant la greffe afin de détecter précocement tout signe d’hépatotoxicité.

La maladie veino-occlusive hépatique (MVO) est une complication majeure pouvant survenir pendant le traitement avec le busulfan. Le risque est accru chez les patients ayant été préalablement traités par radiothérapie, par 3 cycles de chimiothérapie ou plus, ou ayant un antécédent de greffe médullaire (voir rubrique 4.8).

Le paracétamol pouvant diminuer le métabolisme du busulfan, il doit être utilisé avec prudence quand il est administré dans les 72 heures avant ou en même temps que BUSULFAN TILLOMED (voir rubrique 4.5).

Dans les études cliniques, aucun patient traité n’a présenté de tamponnade cardiaque ou autres toxicités cardiaques spécifiques pouvant être attribuées au busulfan. Toutefois, la fonction cardiaque doit être contrôlée régulièrement chez les patients recevant du BUSULFAN TILLOMED (voir rubrique 4.8).

La survenue d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë suivi d’une défaillance respiratoire associée à une fibrose pulmonaire interstitielle a été rapportée chez un patient au cours d’une des études avec le busulfan. Le patient est décédé sans que l’étiologie du décès n’ait été identifiée. Le busulfan pourrait induire une toxicité pulmonaire s’ajoutant aux effets d’autres agents cytotoxiques. Une attention particulière doit donc être portée aux troubles pulmonaires chez les patients ayant des antécédents d’irradiation médiastinale ou pulmonaire (voir rubrique 4.8).

La fonction rénale doit être périodiquement contrôlée pendant le traitement avec BUSULFAN TILLOMED (voir rubrique 4.8).

Des convulsions ont été rapportées au cours de traitement par de fortes doses de BUSULFAN TILLOMED. Une attention particulière doit être portée lors de l’administration de la dose recommandée de busulfan chez les patients ayant des antécédents de convulsions. Les patients doivent recevoir une prophylaxie adéquate par des anti-convulsivants efficaces. Dans les études menées chez l’adulte et l’enfant, les données avec le busulfan ont été obtenues avec l’utilisation concomitante de phénytoïne ou de benzodiazépines pour la prévention des convulsions. Les effets de ces anticonvulsivants sur la pharmacocinétique du busulfan ont été étudiés dans une étude de Phase II (voir rubrique 4.5).

Le risque accru de développer une tumeur secondaire au traitement doit être expliqué au patient. Sur la base des données chez l’Homme, le busulfan a été classé par l’Agence Internationale de Recherche Contre le Cancer (IARC) parmi les substances carcinogènes humaines. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a reconnu une relation de causalité entre l’exposition au busulfan et la survenue de cancers. Certains patients leucémiques traités avec du busulfan ont développé plusieurs anomalies cytologiques différentes et certains d’entre eux des carcinomes. Le busulfan semble être leucémogène.

Fertilité :

Le busulfan peut diminuer la fertilité. Compte tenu de la probable stérilité irréversible liée au traitement avec BUSULFAN TILLOMED, il est conseillé aux hommes traités de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après le traitement, et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’être traités. La suppression de la fonction ovarienne et des aménorrhées accompagnées de symptômes de la ménopause surviennent fréquemment chez les patientes pré- ménopausées. Chez une pré-adolescente, le traitement par le busulfan a inhibé la puberté suite à l’arrêt de l’ovulation. Des cas d’impuissance, de stérilité masculine, d’azoospermie et d’atrophie testiculaire ont été rapportés. Le solvant, diméthylacétamide (DMA) peut aussi diminuer la fertilité. Le DMA diminue la fertilité chez les rongeurs mâles et femelles (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Des cas de microangiopathie thrombotique, parfois mortels, après une transplantation de cellules hématopoïétiques (TCH), ont été signalés dans des régimes de conditionnement à fortes doses dans lesquels le busulfan a été administré en combinaison avec un autre traitement de conditionnement.

Condition de prescription

réservé à l'usage HOSPITALIER

Groupe générique

BUSULFAN 6 mg/mL - BUSILVEX 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 1 flacon(s) en verre de 10 ml

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : TILLOMED PHARMA (ALLEMAGNE)