Classe médicamenteuse

Autres immunosuppresseurs | code ATC : L04AX04

Composition

Lénalidomide (sous forme de chlorhydrate de lénalidomide hydraté)........................................ 7,5 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient 0,67 mg de sodium.

Indications thérapeutiques

Myélome multiple

LENALIDOMIDE TEVA est indiqué en monothérapie pour le traitement d’entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches.

LENALIDOMIDE TEVA est indiqué en association avec la dexaméthasone, ou avec le bortézomib et la dexaméthasone ou avec le melphalan et la prednisone (voir rubrique 4.2), pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe.

LENALIDOMIDE TEVA est indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.

Syndromes myélodysplasiques

LENALIDOMIDE TEVA est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle due à un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associé à une anomalie cytogénétique de type délétion 5q isolée, lorsque les autres options thérapeutiques sont insuffisantes ou inappropriées.

Lymphome à cellules du manteau

LENALIDOMIDE TEVA est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Lymphome folliculaire

LENALIDOMIDE TEVA est indiqué, en association avec le rituximab (anticorps anti-CD20), pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome folliculaire (de grade 1, 2 ou 3a) préalablement traité.

Posologie et mode d'administration

Le traitement par LENALIDOMIDE TEVA doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.

Dans toutes les indications présentées ci-dessous :

- La posologie est modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques (voir rubrique 4.4).

- Il est recommandé d’ajuster la posologie pendant le traitement et lors de la reprise du traitement pour prendre en charge les thrombopénies ou neutropénies de grade 3 ou 4, ou les autres toxicités de grade 3 ou 4 jugées comme étant liées au lénalidomide.

- En cas de neutropénie, l’utilisation de facteurs de croissance pour la prise en charge des patients devra être envisagée.

- Si une prise a été oubliée depuis moins de 12 heures, le patient peut prendre la dose manquante. Au-delà de 12 heures après un oubli, la dose manquée ne doit pas être rattrapée. La dose suivante sera prise à l’heure habituelle, le lendemain.

Posologie

Myélome multiple non préalablement traité (MMNPT)

- Lénalidomide administré en association avec la dexaméthasone jusqu’à la progression de la maladie chez les patients non éligibles à une greffe

Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) est < 1,0 × 10⁹/L et/ou si la numération plaquettaire est < 50 × 10⁹/L.

Posologie recommandée

La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.

La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone peut être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou une intolérance.

- Paliers de réduction de la posologie

^a Les réductions de la posologie des deux médicaments peuvent être gérées indépendamment.

- Thrombopénie

^a En cas de toxicité dose-limitante (TDL) survenant à partir du 15^e jour d’un cycle, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu pendant au moins le reste du cycle de 28 jours en cours.

- Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie

^a A l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.

En cas de toxicité hématologique, le traitement pourra être repris au palier de dose immédiatement supérieur (jusqu’à la dose initiale) après amélioration de la fonction médullaire (absence de toxicité hématologique pendant au moins deux cycles consécutifs : PNN ≥ 1,5 × 10⁹/L et plaquettes ≥ 100 × 10⁹/L au début d’un nouveau cycle).

- Lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone suivis d’un traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone jusqu’à la progression de la maladie chez les patients non éligibles à une greffe

Traitement initial : lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

Le traitement par le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1,0 × 10⁹/L et/ou si la numération plaquettaire est < 50 × 10⁹/L.

La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone. Le bortézomib doit être administré en injection sous-cutanée (1,3 mg/m² de surface corporelle) deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11 de chaque cycle de 21 jours. Pour des informations supplémentaires sur la dose, le schéma posologique et les ajustements de la posologie des médicaments administrés avec le lénalidomide, voir la rubrique 5.1 et le Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament.

Jusqu’à huit cycles de traitement de 21 jours (durée du traitement initial de 24 semaines) sont recommandés.

Poursuite du traitement : lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu’à la progression de la maladie

Poursuivre le traitement par le lénalidomide 25 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de cycles de 28 jours répétés, en association avec la dexaméthasone. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable.

- Paliers de réduction de posologie

^a Les réductions de posologie de chaque médicament peuvent être gérées indépendamment.

- Thrombopénie

- Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie

- Lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone suivis d’un traitement d’entretien par le lénalidomide chez les patients non éligibles à une greffe

Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1,5 × 10⁹/L et/ou si la numération plaquettaire est < 75 × 10⁹/L.

Posologie recommandée

Les doses initiales recommandées sont de 10 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours pendant 9 cycles au maximum, de 0,18 mg/kg de melphalan par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours et de 2 mg/kg de prednisone par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours. Les patients ayant terminé 9 cycles ou qui ne peuvent pas terminer le traitement en association en raison d’une toxicité sont traités par le lénalidomide en monothérapie comme suit : 10 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à la progression de la maladie.

- Paliers de réduction de la posologie

^a Si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.

- Thrombopénie

- Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie

- Lénalidomide en traitement d’entretien chez les patients ayant reçu une autogreffe de cellules souches (AGCS)

Le traitement d’entretien par le lénalidomide doit être instauré après une bonne récupération hématologique post-AGCS, chez les patients sans signe de progression. Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la PNN est < 1,0 × 10⁹/L, et/ou si la numération plaquettaire est < 75 × 10⁹/L.

La dose initiale recommandée est de 10 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour de façon continue (les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours) jusqu’à la progression de la maladie ou survenue d’une intolérance. Après 3 cycles de traitement d’entretien par le lénalidomide, la dose peut être augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour si elle est tolérée.

- Paliers de réduction de la posologie

^a Après 3 cycles de lénalidomide en traitement d’entretien, la dose peut être augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour si le traitement est bien toléré.

Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur

Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1,0 × 10⁹/L et/ou si la numération plaquettaire est < 75 × 10⁹/L ou, selon le niveau d’infiltration des plasmocytes dans la moelle osseuse, si la numération plaquettaire est < 30 × 10⁹/L.

La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour pendant les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voie orale les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pour les 4 premiers cycles de traitement, puis de 40 mg en une prise par jour les jours 1 à 4, tous les 28 jours pour les cycles suivants.

Les médecins prescripteurs doivent déterminer avec précaution la dose de dexaméthasone à utiliser, en tenant compte de la pathologie et du statut de la maladie du patient.

Syndromes myélodysplasiques (SMD)

Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles est < 0,5 × 10⁹/L et/ou si la numération plaquettaire est < 25 × 10⁹/L.

La dose initiale recommandée est de 10 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.

- Paliers de réduction de la posologie

Arrêt du traitement par le lénalidomide

Le traitement par le lénalidomide doit être arrêté chez les patients ne présentant pas au moins une réponse érythroïde mineure dans les 4 mois suivant l’instauration du traitement, démontrée par une réduction d’au moins 50 % des besoins transfusionnels ou, en l’absence de transfusions, par une augmentation de 1 g/dL du taux d’hémoglobine.

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour pendant les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.

¹ Dans les pays où les gélules de 2,5 mg sont disponibles.

Lymphome folliculaire (LF)

Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1 × 10⁹/L et/ou si la numération plaquettaire est < 50 × 10⁹/L, à moins que ces diminutions soient secondaires à un envahissement médullaire induit par le lymphome.

Posologie recommandée

La dose initiale recommandée est de 20 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, pendant 12 cycles de traitement au maximum. La dose initiale recommandée de rituximab est de 375 mg/m² par voie intraveineuse (IV) chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles 2 à 5.

Pour les ajustements de la posologie en raison de la toxicité du rituximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

- Thrombopénie

^a A l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF).

Lymphome à cellules du manteau (LCM) ou lymphome folliculaire (LF)

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Tous les patients doivent recevoir une prophylaxie du SLT (allopurinol, rasburicase ou équivalent selon le protocole utilisé dans l’établissement) et doivent être correctement hydratés (par voie orale) pendant la première semaine du premier cycle ou pendant une durée plus longue, en fonction du tableau clinique. Un bilan biochimique doit être réalisé chaque semaine pendant le premier cycle ou en fonction du tableau clinique afin de détecter la survenue d’un SLT.

Le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi (maintien de la dose) chez les patients présentant un SLT biologique ou un SLT clinique de grade 1, ou à l’appréciation du médecin, le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi à une dose réduite d’un palier. Une hydratation intensive par voie intraveineuse doit être mise en place et doit s’accompagner d’une prise en charge médicale appropriée selon le protocole de soins de l’établissement, jusqu’à la correction des troubles électrolytiques. Un traitement par la rasburicase peut être nécessaire pour réduire l’hyperuricémie. La décision d’hospitalisation du patient relève de l’appréciation du médecin.

Chez les patients présentant un SLT clinique de grade 2 à 4, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu et un bilan biochimique doit être effectué chaque semaine ou en fonction du tableau clinique. Une hydratation intensive par voie intraveineuse doit être mise en place et doit s’accompagner d’une prise en charge médicale appropriée selon le protocole de soins de l’établissement, jusqu’à la correction des troubles électrolytiques. Le traitement par la rasburicase et la décision d’hospitalisation relèvent de l’appréciation du médecin. Après résolution du SLT (grade 0), le traitement par le lénalidomide est repris à la dose immédiatement inférieure, à l’appréciation du médecin (voir rubrique 4.4).

Réaction de poussée tumorale

A l’appréciation du médecin, le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi sans interruption ni modification chez les patients qui présentent une réaction de poussée tumorale (RPT) de grade 1 ou 2. A l’appréciation du médecin, un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), corticoïdes d’action courte et/ou analgésiques opioïdes peut être administré. Chez les patients présentant une RPT de grade 3 ou 4, le traitement par le lénalidomide doit être suspendu et un traitement par AINS, co

Voie d'administration

orale

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Femmes enceintes.

- Femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse soient remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Mise en garde et précautions d'emploi

Lorsque le lénalidomide est administré en association avec d’autres médicaments, le Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament doit être consulté avant l’instauration du traitement.

Mise en garde relative à la grossesse

Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est une substance active tératogène humaine connue provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales. Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide (voir rubriques 4.6 et 5.3). Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du lénalidomide est attendu chez l’Homme.

Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies par toutes les patientes, à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dans l’impossibilité de procréer.

Critères permettant de définir qu’une femme est dans l’impossibilité de procréer

Toute patiente ou partenaire de patient est considérée comme en âge de procréer, sauf si elle présente au moins l’un des critères suivants :

- âge ≥ 50 ans et aménorrhée naturelle depuis au moins 1 an (l’aménorrhée faisant suite au traitement d’un cancer ou pendant l’allaitement ne suffit pas à exclure la capacité de procréer) ;

- insuffisance ovarienne prématurée confirmée par un gynécologue spécialisé ;

- salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie ;

- génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.

Information des patients

Chez la femme en âge de procréer, l’utilisation du lénalidomide est contre-indiquée à moins que toutes les conditions suivantes soient remplies :

- elle comprend les risques tératogènes attendus pour l’enfant à naître ;

- elle comprend la nécessité d’une contraception efficace, sans interruption, commencée au moins 4 semaines avant le traitement, poursuivie pendant toute sa durée et pendant au moins 4 semaines après la fin de celui-ci ;

- même en cas d’aménorrhée, toute femme en âge de procréer doit suivre toutes les mesures de contraception efficace ;

- elle doit être en mesure de respecter des mesures de contraception efficace ;

- elle est informée et comprend les conséquences potentielles d’une grossesse et la nécessité de consulter rapidement un médecin s’il existe un risque de grossesse ;

- elle comprend la nécessité de commencer le traitement dès que le lénalidomide lui a été délivré suite à un test de grossesse négatif ;

- elle comprend la nécessité et accepte de faire un test de grossesse au moins toutes les 4 semaines, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée ;

- elle confirme avoir bien compris les risques et les mesures de précaution nécessaires associés à l’utilisation du lénalidomide.

Pour les hommes traités par le lénalidomide, les données pharmacocinétiques ont montré que le lénalidomide était présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le traitement et qu’il était indétectable 3 jours après l’arrêt de la substance chez les sujets sains (voir rubrique 5.2). A titre de précaution et en tenant compte de l’allongement du temps d’élimination dans les populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale, tous les hommes traités par le lénalidomide doivent :

- comprendre les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou en âge de procréer ;

- comprendre qu’il est nécessaire d’utiliser des préservatifs en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer n’utilisant pas une contraception efficace, pendant le traitement et pendant au moins 7 jours après l’interruption et/ou l’arrêt du traitement (même si le patient a subi une vasectomie) ;

- comprendre qu’en cas de survenue d’une grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par LENALIDOMIDE TEVA ou peu après l’arrêt de celui-ci, ils doivent informer immédiatement leur médecin traitant et qu’il est recommandé d’adresser la partenaire à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Pour les femmes en âge de procréer, le médecin prescripteur doit s’assurer que :

- la patiente remplit les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse, y compris une bonne compréhension du risque ;

- la patiente confirme avoir compris les conditions susmentionnées.

Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée de celui-ci et pendant au moins 4 semaines après l’arrêt du lénalidomide, même en cas d’interruption du traitement, à moins qu’elles ne déclarent une abstinence totale et continue, qui sera confirmée de façon mensuelle. Si la patiente n’utilise aucun moyen de contraception efficace, elle devra être orientée vers un médecin compétent pour être conseillée et afin qu’une contraception adaptée soit instaurée.

Voici des exemples de méthodes de contraception adaptées :

- implant contraceptif ;

- dispositif intra-utérin (DIU) au lévonorgestrel ;

- acétate de médroxyprogestérone-retard ;

- stérilisation tubaire ;

- rapports sexuels exclusivement avec un partenaire vasectomisé ; la vasectomie doit avoir été confirmée par deux spermogrammes négatifs ;

- pilule progestative inhibant l’ovulation (c’est-à-dire désogestrel).

En raison du risque accru d’accidents thromboemboliques veineux chez les patients atteints de myélome multiple et traités par le lénalidomide en association et, dans une moindre mesure, chez les patients présentant un myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide en monothérapie, l’utilisation de pilules contraceptives orales combinées n’est pas recommandée (voir également rubrique 4.5). Si la patiente est sous contraceptif oral combiné, elle devra utiliser l’une des autres méthodes contraceptives efficaces citées ci-dessus. Le risque thromboembolique persiste pendant 4 à 6 semaines après l’arrêt du contraceptif oral combiné. L’efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en cas de traitement concomitant par la dexaméthasone (voir rubrique 4.5).

Les implants contraceptifs et les dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel sont associés à un risque accru d’infection lors de leur insertion et à des saignements vaginaux irréguliers. Le recours aux antibiotiques à titre prophylactique devra être envisagé lors de leur mise en place, en particulier chez les patientes présentant une neutropénie.

L’utilisation de dispositifs intra-utérins au cuivre n’est de manière générale pas recommandée en raison des risques d’infection lors de leur insertion et des règles abondantes qu’elle peut entraîner, susceptibles de mettre en danger les patientes présentant une neutropénie ou une thrombopénie.

Tests de grossesse

Le type de test utilisé est fonction des pratiques locales, il doit être d’une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL et être pratiqué chez les femmes en âge de procréer, sous la responsabilité d’un médecin comme indiqué ci-dessous. Cette obligation s’applique également aux femmes en âge de procréer pratiquant une abstinence totale et continue. Idéalement, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament auront lieu le même jour. La délivrance du lénalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription.

Avant de commencer le traitement

Un test de grossesse doit être réalisé sous contrôle médical lors de la consultation ou dans les 3 jours précédant la consultation où le lénalidomide est prescrit si la patiente utilise une contraception efficace depuis au moins 4 semaines. Le test doit confirmer que la patiente n’est pas enceinte au moment où elle débute le traitement par le lénalidomide.

Suivi et arrêt du traitement

Un nouveau test de grossesse sous contrôle médical doit être effectué au moins toutes les 4 semaines et au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée. Ces tests de grossesse doivent être faits le jour de la consultation dédiée à la prescription ou dans les 3 jours précédents.

Précautions supplémentaires

Les patients doivent être informés de ne jamais donner leur médicament à quelqu’un d’autre et de rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement pour une élimination en toute sécurité.

Les patients ne doivent pas faire de don de sang ou de sperme pendant le traitement (y compris pendant les interruptions de traitement) et pendant au moins 7 jours après l’arrêt du lénalidomide.

Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetables pour manipuler la plaquette ou la gélule. Les femmes enceintes ou qui pensent l’être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule (voir rubrique 6.6).

Guide d’aide à la prescription, restrictions de prescription et de délivrance

Afin d’aider les patients à éviter toute exposition fœtale au lénalidomide, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira aux professionnels de santé des documents explicatifs visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité attendue du lénalidomide, à donner des conseils pour la mise en place d’une contraception préalable au traitement et à fournir des explications sur les tests de grossesse nécessaires.

Le prescripteur doit informer le patient du risque tératogène attendu et des mesures contraceptives strictes définies dans le programme de prévention de la grossesse et lui remettre la brochure appropriée d’information destinée aux patients, la carte-patient et/ou un document équivalent, comme défini avec chaque autorité compétente nationale. En collaboration avec chaque autorité compétente nationale, un programme d’accès contrôlé a été mis en place qui inclut l’utilisation d’une carte-patient et/ou d’un document équivalent pour le contrôle des prescriptions et/ou des délivrances et le recueil d’informations relatives à l’indication afin de surveiller l’utilisation hors-AMM sur le territoire national. Idéalement, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament doivent avoir lieu le même jour. La délivrance du lénalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription et après un test de grossesse négatif effectué sous contrôle médical. La prescription doit être limitée à une durée de traitement de 4 semaines au maximum conformément aux schémas posologiques dans les indications autorisées (voir rubrique 4.2) chez les femmes en âge de procréer et de 12 semaines au maximum chez tous les autres patients.

Autres mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Infarctus du myocarde

Des cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide, particulièrement chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus et au cours des 12 premiers mois de traitement lorsque le lénalidomide est utilisé en association avec la dexaméthasone. Une surveillance étroite s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus - y compris un antécédent de thrombose - et des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, le tabagisme, l’hypertension et l’hyperlipidémie).

Evénements thromboemboliques artériels et veineux

Chez les patients atteints de myélome multiple, l’utilisation concomitante du lénalidomide et de la dexaméthasone est associée à un risque accru de thromboembolie veineuse (essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire). Le risque de thromboembolie veineuse a été observé dans une moindre mesure avec le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.

Chez les patients présentant un myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau, le traitement par le lénalidomide en monothérapie est associé à un risque plus faible de thromboembolie veineuse (essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) que chez les patients atteints d’un myélome multiple traités par lénalidomide en association (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Chez les patients atteints d’un myélome multiple, l’utilisation concomitante du lénalidomide et de la dexaméthasone est associée à un risque accru de thromboembolie artérielle (essentiellement infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) qui a été observé dans une moindre mesure avec le lénalidomide administré en association avec le melphalan et la prednisone. Le risque de thromboembolie artérielle est plus faible chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide en monothérapie que chez les patients traités par le lénalidomide en association.

Par conséquent, une surveillance étroite s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, le tabagisme, l’hypertension et l’hyperlipidémie). L’administration concomitante d’érythropoïétine ou des antécédents d’événements thromboemboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose veineuse chez ces patients. Par conséquent, les agents érythropoïétiques ou d’autres agents pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide et la dexaméthasone. Un taux d’hémoglobine supérieur à 12 g/dL doit conduire à l’arrêt des agents érythropoïétiques.

Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes de thromboembolie. Il doit être recommandé aux patients de consulter un médecin en cas de survenue de symptômes tels qu’essoufflement, douleur thoracique, gonflement des bras ou des jambes. La prescription d’antithrombotiques en prophylaxie doit être recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques devra être prise au cas par cas en fonction des facteurs de risque sous-jacents propres à chaque patient.

En cas d’événements thromboemboliques, le traitement du patient doit être interrompu et une thérapie anticoagulante standard doit être mise en œuvre. Une fois le patient stabilisé sous traitement anticoagulant et toute complication éventuelle de l’événement thromboembolique écartée, le traitement par le lénalidomide peut être repris à la dose d’origine, en fonction de l’évaluation du rapport bénéfice/risque. Le patient doit poursuivre son traitement anticoagulant pendant toute la durée du traitement par le lénalidomide.

Hypertension pulmonaire

Des cas d’hypertension pulmonaire, parfois d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par le lénalidomide. Les signes et symptômes de maladie cardiopulmonaire sous-jacente doivent être évalués avant l’instauration du traitement et pendant le traitement par le lénalidomide.

Neutropénie et thrombopénie

Les principales toxicités dose-limitantes du lénalidomide sont la neutropénie et la thrombopénie. Un hémogramme complet, avec formule leucocytaire, numération plaquettaire, hémoglobine et hématocrite, doit être réalisé avant le traitement, une fois par semaine pendant les 8 premières semaines de traitement par le lénalidomide, puis une fois par mois pour surveiller l’apparition de cytopénies. Chez les patients présentant un lymphome à cellules du manteau, les contrôles doivent être réalisés toutes les deux semaines pendant les cycles 3 et 4, puis au début de chaque cycle. Chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire, les contrôles doivent être réalisés une fois par semaine pendant les trois premières semaines du cycle 1 (28 jours), toutes les deux semaines au cours des cycles 2 à 4, puis au début de chaque cycle suivant. Une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.2).

En cas de neutropénie, le médecin devra envisager l’utilisation de facteurs de croissance. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile.

Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d’une hémorragie, y compris les pétéchies et épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d’induire des saignements (voir rubrique 4.8, Troubles hémorragiques).

L’administration concomitante de lénalidomide avec d’autres agents myélosuppresseurs doit être entreprise avec prudence.

- Myélome multiple non préalablement traité : patients recevant le lénalidomide en traitement d’entretien après une AGCS

Les effets indésirables observés dans l’étude CALGB 100104 incluaient les événements signalés après un traitement par melphalan à forte dose et une AGCS (MFD/AGCS), ainsi que les événements survenus au cours de la période de traitement d’entretien. Une deuxième analyse a permis d’identifier les événements survenus après le début du traitement d’entretien. Dans l’étude IFM 2005-02, les effets indésirables ne concernaient que la période de traitement d’entretien.

Globalement, la fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus élevée dans les bras lénalidomide en traitement d’entretien que dans les bras placebo en traitement d’entretien dans les 2 études évaluant le lénalidomide en traitement d’entretien chez des patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité ayant reçu une AGCS (32,1 % contre 26,7 % [16,1 % contre 1,8 % après le début du traitement d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 16,4 % contre 0,7 % dans l’étude IFM 2005-02, respectivement). Des effets indésirables de type neutropénie apparus sous traitement entraînant l’arrêt du lénalidomide ont été rapportés chez 2,2 % des patients dans l’étude CALGB 100104 et 2,4 % des patients dans l’étude IFM 2005-02, respectivement. Dans les deux études, des neutropénies fébriles de grade 4 ont été rapportées avec des fréquences similaires dans les bras lénalidomide en traitement d’entretien et placebo en traitement d’entretien (0,4 % contre 0,5 % [0,4 % contre 0,5 % après le début du traitement d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 0,3 % contre 0 % dans l’étude IFM 2005-02, respectivement). Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile, une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2).

La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée dans les bras lénalidomide en traitement d’entretien que dans les bras placebo dans les études évaluant le lénalidomide en traitement d’entretien chez des patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité ayant reçu une AGCS (37,5 % contre 30,3 % [17,9 % contre 4,1 % après le début du traitement d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 13,0 % contre 2,9 % dans l’étude IFM 2005-02, respectivement).

Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d’une hémorragie, y compris les pétéchies et l’épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d’induire des saignements (voir rubrique 4.8, Troubles hémorragiques).

- Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

La fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus faible dans le bras lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) que dans le bras comparateur Rd (2,7 % versus 5,9 %) de l’étude SWOG SO777. La fréquence des neutropénies fébriles de grade 4 a été comparable dans le bras RVd et dans le bras Rd (0,0 % versus 0,4 %). Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile ; une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2).

La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée dans le bras RVd que dans le bras comparateur Rd (17,2 % versus 9,4 %).

- Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose

La fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus faible dans les bras lénalidomide en association avec la dexaméthasone que dans le bras comparateur (8,5 % dans les bras Rd [traitement continu] et Rd18 [traitement pendant 18 cycles de 4 semaines] contre 15 % dans le bras melphalan/prednisone/thalidomide, voir rubrique 4.8). La fréquence des épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 a été similaire à celle observée dans le bras comparateur (0,6 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone dans les bras Rd et Rd18 contre 0,7 % dans le bras melphalan/prednisone/thalidomide, voir rubrique 4.8).

La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus faible dans les bras Rd et Rd18 que dans le bras comparateur (8,1 % contre 11,1 %, respectivement).

- Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone

Dans les études cliniques menées chez les patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité, l’association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone est associée à une fréquence accrue de neutropénies de grade 4 (34,1 % dans les bras melphalan, prednisone et lénalidomide suivis du lénalidomide [MPR+R] et melphalan, prednisone et lénalidomide suivis du placebo [MPR+p] contre 7,8 % dans le bras MPp+p ; voir rubrique 4.8). Des épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 ont été observés peu fréquemment (1,7 % chez les patients traités par MPR+R/MPR+p contre 0,0 % chez les patients traités par MPp+p ; voir rubrique 4.8).

L’association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité est associée à une fréquence accrue de thrombopénies de grade 3 et de grade 4 (40,4 % chez les patients traités par MPR+R/MPR+p contre 13,7 % chez les patients traités par MPp+p ; voir rubrique 4.8).

- Myélome multiple : patients ayant reçu au moins un traitement antérieur

L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur est associée à une incidence accrue des neutropénies de grade 4 (5,1 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,6 % des patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique 4.8). Des épisodes neutropéniques fébriles de grade 4 ont été observés peu fréquemment (0,6 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,0 % des patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique 4.8).

L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple est associée à une incidence accrue des thrombopénies de grade 3 et de grade 4 (respectivement 9,9 % et 1,4 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 2,3 % et 0,0 % chez les patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique 4.8).

- Syndromes myélodysplasiques

Chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique, le traitement par le lénalidomide est associé à une fréquence accrue de neutropénie et thrombopénie de grades 3 et 4 par rapport aux patients sous placebo (voir rubrique 4.8).

- Lymphome à cellules du manteau

Chez les patients présentant un lymphome à cellules du manteau, le traitement par le lénalidomide est associé à une fréquence accrue de neutropénie de grades 3 et 4 par rapport aux patients du bras contrôle (voir rubrique 4.8).

- Lymphome folliculaire

L’association du lénalidomide et du rituximab chez les patients atteints de lymphome folliculaire est liée à une incidence plus élevée de neutropénies de grade 3 ou 4 par rapport aux patients du bras placebo/rituximab. Des neutropénies fébriles et des thrombopénies de grade 3 ou 4 ont été observées plus fréquemment dans le bras lénalidomide/rituximab (voir rubrique 4.8).

Affections thyroïdiennes

Des cas d’hypothyroïdie et des cas d’hyperthyroïdie ont été rapportés. Un contrôle optimal des comorbidités influençant la fonction thyroïdienne est recommandé avant l’instauration du traitement. Un contrôle de la fonction thyroïdienne est recommandé avant le début du traitement et régulièrement par la suite.

Neuropathie périphérique

Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide, qui est connu pour entraîner des neuropathies périphériques sévères. Il n’a pas été observé d’augmentation de la fréquence des neuropathies périphériques lors de l’administration de lénalidomide en association avec la dexaméthasone ou avec le melphalan et la prednisone, en monothérapie ou lors de l’administration au long cours de lénalidomide dans le traitement du myélome multiple non préalablement traité.

Une fréquence plus élevée de neuropathies périphériques est observée avec l’association de lénalidomide et de bortézomib intraveineux et dexaméthasone chez les patients présentant un myélome multiple. La fréquence était plus faible lorsque le bortézomib était administré par voie sous-cutanée. Pour des informations supplémentaires, voir la rubrique 4.8 et le RCP du bortézomib.

Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale

Le lénalidomide ayant une activité antinéoplasique, des complications de type syndrome de lyse tumorale (SLT) peuvent survenir. Des cas de SLT et de réaction de poussée tumorale (RPT), parfois d’issue fatale, ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des risques de SLT et de RPT sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Le traitement par le lénalidomide doit être instauré avec prudence chez ces patients. Ils doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, en particulier pendant le premier cycle ou après une augmentation de la dose, et les précautions appropriées doivent être prises.

Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter une RPT sont recommandées. Les patients ayant un score MIPI (Mantle Cell International Prognostic Index) élevé lors du diagnostic ou une charge tumorale élevée (au moins une lésion mesurant ≥ 7 cm dans le plus grand diamètre) avant l’initiation du traitement peuvent présenter un risque de RPT. La réaction de poussée tumorale peut simuler une progression de la maladie (MP - maladie en progression). Dans les études MCL-002 et MCL-001, les patients qui présentaient une RPT de grade 1 ou 2 recevaient un traitement symptomatique de la RPT par des corticoïdes, des AINS et/ou des analgésiques opioïdes. La décision d’instaurer des mesures thérapeutiques pour la RPT doit être prise après une évaluation clinique attentive de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter une RPT sont recommandées. La réaction de poussée tumorale peut simuler une progression de la maladie. Les patients qui présentaient une RPT de grade 1 et 2 ont reçu un traitement symptomatique de la RPT par des corticoïdes, des AINS et/ou des analgésiques opioïdes. La décision d’instaurer des mesures thérapeutiques pour la RPT doit être prise après une évaluation clinique attentive de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter un SLT sont recommandées. Les patients doivent être correctement hydratés et doivent recevoir une prophylaxie du SLT en plus du bilan biochimique hebdomadaire pendant le premier cycle ou plus longtemps, en fonction du tableau clinique (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Charge tumorale

Le lénalidomide n’est pas recommandé dans le traitement des patients ayant une charge tumorale élevée si d’autres options thérapeutiques sont disponibles.

Décès prématurés

Dans l’étude MCL-002, il a été observé globalement une augmentation apparente des décès prématurés (au cours des 20 premières semaines). Les patients ayant une charge tumorale élevée avant l’initiation du traitement présentent un risque accru de décès prématuré : des décès prématurés ont été rapportés chez 16/81 patients (20 %) du bras lénalidomide et 2/28 patients (7 %) du bras témoin. Les chiffres correspondants sur 52 semaines étaient de 32/81 patients (40 %) et de 6/28 patients (21 %) (voir rubrique 5.1).

Evénements indésirables

Dans l’étude MCL-002, pendant le premier cycle de traitement, le traitement a été arrêté chez 11/81 patients (14 %) ayant une charge tumorale élevée du bras lénalidomide versus 1/28 patients (4 %) du bras contrôle. La survenue d’événements indésirables était la principale raison d’arrêt du traitement pendant le cycle 1 chez les patients ayant une charge tumorale élevée (7/11, 64 %).

Les patients ayant une charge tumorale élevée doivent donc être surveillés étroitement pour détecter l’apparition d’effets indésirables (voir rubrique 4.8), y compris des signes de réaction de poussée tumorale (RPT). Se reporter à la rubrique 4.2 pour les ajustements de la posologie en cas de RPT.

Une charge tumorale élevée était définie comme la présence d’au moins une lésion mesurant ≥ 5 cm de diamètre ou d’au moins 3 lésions mesurant ≥ 3 cm.

Réactions allergiques et réactions cutanées sévères

Des cas de réactions allergiques, y compris d’angio-œdème, de réaction anaphylactique, et de réactions cutanées sévères comme le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique toxique (NET) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), ont été rapportés chez des patients traités par le lénalidomide (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces réactions par leur médecin et avertis de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent ces symptômes. Le traitement par le lénalidomide doit être arrêté en cas d’angio-œdème, de réaction anaphylactique, d’éruption exfoliatrice ou bulleuse ou en cas de suspicion de SJS, de NET ou de syndrome DRESS et ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions. En cas d’autres formes de réaction cutanée, une interruption ou l’arrêt du traitement par le lénalidomide en fonction de la sévérité de la réaction doivent être envisagés.

Les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant un traitement antérieur par le thalidomide doivent être étroitement surveillés car la possibilité d’une réaction croisée entre le lénalidomide et le thalidomide a été rapportée dans la littérature. Les patients ayant des antécédents d’éruption sévère associée au traitement par le thalidomide ne doivent pas recevoir le lénalidomide.

Cancers secondaires au traitement

Dans les études cliniques menées chez des patients recevant l’association lénalidomide/ dexaméthasone et ayant déjà reçu un traitement pour leur myélome, une augmentation de l’incidence de cancers secondaires (CS) a été observée chez les patients sous lénalido

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

LENALIDOMIDE 7,5 mg - REVLIMID 7,5 mg, gélule

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Non disponible

Présentation : 21 plaquette(s) prédécoupées unitaires OPA : polyamide orienté aluminium PVC-Aluminium de 1 gélule(s)

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : TEVA (PAYS-BAS)