Classe médicamenteuse

immunostimulants, cytokines et immunomodulateurs, interleukines, aldesleukine | code ATC : L03A

Composition

Après reconstitution avec 1,2 ml d’eau pour préparations injectables selon les instructions (voir rubrique 6.6), 1 ml de solution contient 18 x 10⁶ U.I (1,1 mg) d’aldesleukine.

Chaque flacon de PROLEUKIN, poudre pour solution injectable, contient 22 x 10⁶ UI d’aldesleukine. L’aldesleukine est produite par la technique de l’ADN recombinant en utilisant une souche d’Escherichia coli modifiée génétiquement avec le gène humain de l’Interleukine-2 (l’IL-2).

PROLEUKIN contient moins de 23 mg de sodium pour 1 ml, et peut être considéré comme « sans sodium ».

Indications thérapeutiques

Traitement de l'adénocarcinome rénal métastatique.

Il existe des facteurs de risque associés à une diminution du taux de réponse et de la médiane de survie :

- un score d'état général ≥1, d'après l'échelle de l'ECOG*,

- des métastases dans plus d'un organe,

- un délai de moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et la date d’évaluation du patient en vue d'un traitement par PROLEUKIN.

(*) Indice de performance de l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) : 0 = activité normale ; 1 = maladie symptomatique chez un patient ambulatoire ; 2 = malade alité moins de 50 % du temps ; 3 = malade alité plus de 50 % du temps, ne pouvant faire que le minimum pour ses soins personnels ; 4 = complètement handicapé dans sa vie, nécessitant l’assistance pour ses soins personnels.

Le taux de réponse et la médiane de survie diminuent en fonction du nombre de facteurs de risque. Les malades présentant les 3 facteurs de risques ne doivent pas être traités par PROLEUKIN.

Posologie et mode d'administration

Posologie

PROLEUKIN doit être administré par voie intraveineuse en perfusion continue ou par injection sous-cutanée.

Le schéma posologique suivant est recommandé pour le traitement des patients adultes atteints d´un adénocarcinome rénal métastatique :

Perfusion intraveineuse continue

18 x 10⁶ UI par m² administrés en perfusion continue sur 24 heures pendant 5 jours, suivis de 2 à 6 jours sans traitement par PROLEUKIN, puis 5 jours de traitement par PROLEUKIN voie intraveineuse en perfusion continue et 3 semaines sans traitement par PROLEUKIN. Ceci constitue un cycle d’induction. Après les trois semaines sans traitement par PROLEUKIN du premier cycle, un deuxième cycle d’induction devrait être administré.

Traitement d’entretien : En cas de réponse au traitement ou de stabilisation de la maladie, il est possible d’administrer jusqu’à 4 cycles d’entretien (18 x 10⁶ UI par m² en perfusion continue pendant 5 jours) en respectant des intervalles inter-cycles de 4 semaines.

Injection sous-cutanée

18 x 10⁶ UI par voie sous-cutanée (SC) par jour administrés pendant 5 jours, suivis de 2 jours sans traitement par PROLEUKIN. Durant les 3 semaines suivantes, 18 x 10⁶ UI par voie sous-cutanée sont administrés les 2 premiers jours de chaque semaine suivis de 9 x 10⁶ UI les 3ème, 4ème et 5ème jours. Aucun traitement n’est administré les 2 derniers jours de la semaine (6ème et 7ème jours). Après une semaine sans traitement par PROLEUKIN, ce cycle de 4 semaines devra être repris.

Traitement d’entretien : les cycles tels que décrits ci-dessus pourront être administrés aux patients en cas de réponse au traitement ou de stabilisation de la maladie.

En cas d'intolérance à la posologie recommandée, diminuer la dose ou interrompre le traitement jusqu'à atténuation des signes d'intolérance. On ignore dans quelle mesure la réduction de la dose modifie le taux de réponse et la médiane de survie.

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude formelle n’a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et la tolérance de PROLEUKIN chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Aucune étude formelle n’a été conduite pour comparer la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité d’emploi chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Les études cliniques menées avec PROLEUKIN n’ont inclus qu’un faible nombre de patients âgés de 65 ans ou plus. Les médecins devront prescrire PROLEUKIN avec précaution chez les patients âgés puisqu’un déclin des fonctions rénales et hépatiques peut survenir avec l’âge. Par conséquent, les patients âgés peuvent être davantage sensibles aux effets indésirables de PROLEUKIN.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de PROLEUKIN chez l'enfant et l’adolescent n’ont pas encore été établies.

Voie d'administration

intraveineuse;sous-cutanée

Contre-indications

Le traitement par PROLEUKIN est contre-indiqué dans les cas suivants :

1. Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

2. Etat général évalué par le score de l'ECOG* supérieur ou égal à 2,

3. Coexistence d'un score d'état général de l'ECOG* supérieur ou égal à 1 et de plus d'un organe envahi par des métastases et d'un délai de moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et la date d’évaluation du patient en vue d'un traitement par PROLEUKIN,

4. Antécédents notables ou existence d’une cardiopathie grave. Dans les cas douteux, réaliser une épreuve d'effort,

5. Signes d'infection évolutive requérant une antibiothérapie,

6. Pa O₂ < 60 mm Hg au repos,

7. Existence d’un dysfonctionnement grave au niveau d'un organe vital,

8. Métastases cérébrales ou comitialité, à l'exclusion des métastases cérébrales traitées avec succès (scanner normal ; état neurologique stable).

En outre il est recommandé de ne pas utiliser PROLEUKIN dans les cas suivants :

1. Leucocytes < 4000/mm³ ; plaquettes < 100 000/mm³ ; hématocrite < 30 %,

2. Anomalie des taux sériques de bilirubine et de créatinine,

3. Antécédent d'allogreffe d'organe,

4. Malades susceptibles de recevoir une corticothérapie,

5. Maladie auto-immune préexistante.

(*) Pour le score de l'ECOG, voir rubrique 4.1.

Mise en garde et précautions d'emploi

Sélection des malades

Voir aussi la rubrique 4.3.

Les études cliniques montrent que les malades souffrant d'adénocarcinome rénal métastatique peuvent être classés en 4 groupes prédictifs de la survie et, dans une certaine mesure de la réponse à PROLEUKIN. Ces quatre groupes pronostiques sont définis par le nombre de facteurs de risque, tels que listés aux rubriques 4.1 et 4.3, présents au début du traitement : dans le groupe à très faible risque, il n'y a aucun facteur de risque ; dans le groupe à faible risque, il y a un facteur de risque ; dans le groupe à risque moyen, il y a deux facteurs de risque et, dans le groupe à haut risque, les trois facteurs de risque sont présents simultanément.

Le taux de réponse et la médiane de survie diminuent en fonction du nombre de facteurs de risque présents.

Les malades présentant simultanément les 3 facteurs de risque ne doivent pas être traités par PROLEUKIN.

Les facteurs de risque associés à une diminution du taux de réponse et de la médiane de survie sont les suivants :

- score initial d'état général de l'ECOG* ≥ 1,

- des métastases dans plus d'un organe,

- moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et la date d’évaluation du patient en vue d’un traitement par PROLEUKIN.

(*) pour les scores de l’ECOG voir rubrique 4.1.

Syndrome de fuite capillaire

Un syndrome de fuite capillaire (SFC) a été décrit après administration de PROLEUKIN ; il est caractérisé par une perte de tonus vasculaire et par l’extravasation des protéines plasmatiques et de liquide dans l’espace extra-vasculaire. Ce syndrome de fuite capillaire provoque une hypotension, une tachycardie et une hypoperfusion des organes. Un cas grave de SFC aboutissant à la mort a été rapporté. La fréquence et la sévérité sont moins importantes par administration sous-cutanée que par perfusion intraveineuse.

Le syndrome de fuite capillaire débute généralement quelques heures après le début du traitement par PROLEUKIN et les symptômes cliniques (c’est-à-dire hypotension, tachycardie, dyspnée, œdème pulmonaire) ont été rapportés après 2 à 12 heures. Une surveillance attentive des fonctions circulatoire et respiratoire est nécessaire, en particulier pour les patients recevant PROLEUKIN par voie intraveineuse (voir rubrique Examens biologiques et cliniques).

Dans certains cas, l'hypotension se corrige sans traitement, mais dans d'autres, elle exige l'administration intraveineuse prudente de solutés de remplissage vasculaire. Dans les cas plus réfractaires, des catécholamines à faible dose sont nécessaires pour maintenir la pression artérielle et la perfusion des organes. L’utilisation prolongée ou l’administration de doses plus fortes de catécholamines peut s’accompagner de troubles du rythme cardiaque.

En cas d'administration intraveineuse de solutés de remplissage, il convient de mettre en balance l'effet bénéfique potentiel de l'augmentation du volume intra-vasculaire et les risques d'œdème pulmonaire, d’ascites, d’épanchement pleural ou péricardique secondaires à la fuite capillaire. Si ces mesures s’avèrent inefficaces, le traitement par PROLEUKIN doit être interrompu.

Maladie auto-immune

PROLEUKIN est susceptible d'exacerber une maladie auto-immune préexistante et de donner ainsi lieu à des complications pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Le traitement par PROLEUKIN peut entraîner une activation de la phase de quiescence de la maladie de Crohn.

Etant donné que les patients développant des problèmes auto-immuns liés à l'interleukine-2 n'ont pas tous des antécédents de maladies auto-immunes, il est nécessaire de surveiller étroitement d'éventuelles modifications de la fonction thyroïdienne ou d'autres pathologies potentiellement auto-immunes.

Effets sur le système nerveux central

S'il apparaît une léthargie ou une somnolence sévère, l'administration de PROLEUKIN doit être interrompue, car la poursuite du traitement peut entraîner un coma.

PROLEUKIN peut aggraver les symptômes liés à la présence de métastases cérébrales cliniquement méconnues ou non traitées. Avant d’entreprendre un traitement par PROLEUKIN, tous les patients doivent avoir un bilan et un traitement adéquats des métastases cérébrales.

Le traitement par PROLEUKIN peut provoquer des perturbations psychiques, telles qu'irritabilité, confusion mentale ou dépression. Bien que généralement réversibles après l'arrêt du traitement, ces anomalies psychiques peuvent néanmoins persister pendant plusieurs jours.

PROLEUKIN peut modifier l'effet des médicaments psychotropes (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale ou hépatique

Le traitement par PROLEUKIN induit une augmentation réversible des transaminases hépatiques, de la bilirubinémie, de l’urémie et de la créatininémie. PROLEUKIN peut modifier le métabolisme hépatique ou l'excrétion rénale d'autres médicaments administrés simultanément. Les médicaments à potentiel néphrotoxique ou hépatotoxique connu doivent être utilisés avec prudence (voir rubrique 4.5). Une surveillance étroite des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante doit être assurée.

Précautions particulières d’emploi

PROLEUKIN doit être exclusivement utilisé sous le contrôle d'un médecin qualifié, connaissant bien l'emploi des chimiothérapies anticancéreuses. En cas d’administration par perfusion intraveineuse continue, il est recommandé d’hospitaliser les malades dans un service spécialisé doté des moyens d’une unité de soins intensifs pour suivre correctement l’état clinique et biologique des malades. Le traitement par voie sous-cutanée peut être administré à domicile par des professionnels de santé qualifiés.

En cas d'effets indésirables sérieux, il faut modifier la posologie selon les modalités décrites à la rubrique 4.2.

Les effets indésirables peuvent être parfois sérieux ou même menacer le pronostic vital, mais sont accessibles à un traitement et disparaissent généralement - mais pas toujours - en l'espace de 1 ou 2 jours après l'arrêt du traitement par PROLEUKIN. La décision de reprendre le traitement doit tenir compte de la sévérité et de la nature de la toxicité clinique.

Epanchements séreux

PROLEUKIN peut en outre aggraver les épanchements séreux. Il convient de traiter ceux-ci avant d'entreprendre l'administration de PROLEUKIN, surtout si les épanchements siègent dans des régions anatomiques où leur aggravation risque d'induire des insuffisances organiques majeures (par exemple en cas d'épanchement péricardique).

Infections

Toute infection bactérienne préexistante doit être traitée avant le début du traitement par PROLEUKIN. Une infection bactérienne concomitante peut en effet aggraver la toxicité de PROLEUKIN.

L'administration de PROLEUKIN peut augmenter l'incidence et/ou la gravité des infections bactériennes, notamment septicémies, endocardites bactériennes, thrombophlébites septiques, péritonites et pneumonies.

Ceci a été principalement rapporté après administration intraveineuse. Les germes responsables sont Staphylococcus aureus ou Staphylococcus epidermidis et, parfois, Escherichia coli. Une augmentation de l’incidence et/ou de la sévérité des infections locales liées au cathéter a été rapportée lors de la perfusion continue par voie intraveineuse de PROLEUKIN. Une antibiothérapie préventive est indispensable chez les malades portant des cathéters centraux. L’administration sous-cutanée est fréquemment à l’origine de réactions inflammatoires au point d’injection avec parfois une nécrose. Ces réactions peuvent être diminuées en changeant les sites d’injection sur l’ensemble du corps.

Troubles du métabolisme du glucose

Le traitement par PROLEUKIN peut provoquer des troubles du métabolisme du glucose. La glycémie doit être surveillée, en particulier chez les patients avec un diabète préexistant.

Administration du médicament

A la dose recommandée, le traitement par PROLEUKIN provoque généralement de la fièvre et des effets indésirables gastro-intestinaux. L'administration de paracétamol peut être associée à celle de PROLEUKIN pour atténuer la fièvre. Il est possible également d'ajouter de la péthidine pour atténuer les frissons accompagnant la fièvre.

Pour traiter les effets indésirables gastro-intestinaux, utiliser en cas de besoin des antiémétiques et des anti-diarrhéiques. Dans certains cas de rash prurigineux, l'administration simultanée d'antihistaminiques est efficace.

Examens biologiques et cliniques :

En dehors des examens habituellement requis pour le suivi de l'adénocarcinome rénal métastatique, il est recommandé de pratiquer les examens suivants chez tous les malades, avant le début du traitement par PROLEUKIN, puis périodiquement :

- Bilan hématologique standard - incluant numération-formule leucocytaire et numération plaquettaire. L'administration de PROLEUKIN peut provoquer une anémie et une thrombopénie.

- Bilan biochimique sanguin - comprenant l’équilibre hydro-électrolytique, la glycémie et des tests fonctionnels rénaux et hépatiques.

Une surveillance étroite des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante doit être assurée.

- Radiographies thoraciques et ECG - Le bilan réalisé avant le traitement doit inclure des radiographies thoraciques et un électrocardiogramme (ECG, avec une épreuve d’effort, si besoin), ainsi qu’une étude des gaz du sang artériel. Les anomalies ou autres manifestations d’ischémie cardiaque doivent être suivies au moyen d’examens complémentaires afin d’exclure une coronaropathie significative.

La fonction circulatoire des patients recevant PROLEUKIN par voie intraveineuse doit être surveillée régulièrement par la mesure régulière de la pression artérielle et du pouls, et par la surveillance de la fonction d'autres organes, y compris l'état mental et la diurèse. Des mesures plus fréquentes doivent être réalisées pour les patients qui présentent une diminution de la pression artérielle. L'hypovolémie doit être évaluée par la surveillance de la pression veineuse centrale.

Les patients qui présentent des râles ou une augmentation de la fréquence respiratoire, ou qui se plaignent de dyspnée doivent avoir une surveillance de la fonction pulmonaire au cours du traitement, incluant une oxymétrie de pouls et une détermination des gaz du sang artériel.

Ce médicament est essentiellement sans sodium, voir rubrique 2.

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Faible

Présentation : 1 flacon(s) en verre

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : IOVANCE BIOTHERAPEUTICS (PAYS-BAS)