Classe médicamenteuse

Anti-thrombotiques | code ATC : B01AB04

Composition

Daltéparine sodique ................................................................................................. 10 000 U.l. anti-Xa

Pour une seringue pré-remplie de 1 mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1 Liste des excipients.

Indications thérapeutiques

Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).

Ses indications sont les suivantes:

Population adulte

- Traitement curatif des thromboses veineuses profondes (TVP) constituées ;

- Traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q à la phase aiguë, en association avec l'aspirine;

- Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse (séance en général d'une durée ≤ 4 heures).

-

Population pédiatrique

Traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) symptomatique chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois et plus.

Posologie et mode d'administration

1 mL de FRAGMINE 10 000 U.l. anti Xa/1 mL correspond environ à 10 000 U.l. anti-Xa de daltéparine sodique.

Recommandation générale

La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérative pendant toute la durée du traitement en raison du risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population adulte

Traitement curatif des TVP

Toute suspicion de thrombose veineuse profonde doit être confirmée rapidement par des examens adaptés.

Fréquence d'administration : 2 injections par jour espacées de 12 heures.

Dose administrée : La dose par injection est de 100 U.l. anti-Xa/kg.

La posologie des HBPM n'a pas été évaluée en fonction du poids corporel chez les patients d'un poids supérieur à 100 kg ou inférieur à 40 kg. Il peut apparaître une moindre efficacité des HBPM pour les patients de poids supérieurs à 100 kg, ou un risque hémorragique accru pour les patients de poids inférieur à 40 kg. Une surveillance clinique particulière s'impose.

Durée de traitement des TVP :

Le traitement par HBPM doit être relayé rapidement par les anticoagulants oraux, sauf contre-indication. La durée du traitement par HBPM ne doit pas excéder 10 jours, délai d'équilibration par les AVK inclus, sauf en cas de difficultés d'équilibration (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le traitement anticoagulant oral doit donc être débuté le plus tôt possible.

Traitement curatif de l'angor instable/Infarctus du myocarde sans onde Q

La daltéparine sodique est administrée en 2 injections sous-cutanées par jour (espacées de 12 heures), de 120 Ul anti-Xa/kg chacune, avec une dose maximale de 10 000 U.l. par injection, en association avec l'aspirine (posologies recommandées: 75 à 325 mg par voie orale, après une dose de charge minimale de 160 mg).

La durée recommandée de traitement est de 6 jours environ jusqu'à stabilisation clinique.

Si un traitement thrombolytique s'avère nécessaire, en l'absence de données cliniques sur l'administration conjointe de daltéparine et de thrombolytique, il est recommandé d'interrompre le traitement par daltéparine et de prendre en charge ce patient de façon habituelle.

Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l’hémodialyse

FRAGMINE doit être administré dans la ligne artérielle du circuit de la dialyse).

Chez les patients bénéficiant de séances d'hémodialyse itératives, la prévention de la coagulation dans le circuit d'épuration extra-rénale est obtenue en injectant une dose initiale en bolus unique de 5 000 U.l. Anti-Xa dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, en début de séance.

La dose initiale recommandée est de 5 000 U.I. ; alternativement, une dose initiale plus faible peut être utilisée lorsque cela est cliniquement indiqué.

La dose initiale de 5 000 U.I. pour le schéma posologique en bolus unique peut être ajustée, d’une séance à l’autre, en fonction du résultat de la dialyse précédente ; la dose peut être augmentée ou diminuée par paliers de 500 ou 1 000 U.I. anti-Xa jusqu’à l’obtention d’un résultat satisfaisant (voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques). Cette dose, administrée en bolus intravasculaire unique, n'est adaptée que pour les séances de dialyse de 4 heures ou moins. Cette dose est susceptible d'être modifiée, en raison de l'importante variabilité intra et interindividuelle et de la durée de la séance.

De plus, les posologies recommandées pour des séances > 4 heures sont :

- dose initiale : injection directe de 30 à 35 U.l. anti-Xa/kg;

- dose d'entretien : perfusion de 10 à 15 U.l. anti-Xa/kg/h.

Population pédiatrique

Traitement de la thromboembolie veineuse (TEV) symptomatique chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois et plus.

Une concentration de 2 500 U.I./mL est recommandée pour garantir l’exactitude du dosage pour la cohorte d’âge la plus jeune. Lorsqu’une dilution est nécessaire, elle doit être effectuée par un professionnel de santé (voir rubrique 6.6). Pour les enfants âgés de moins de 3 ans, une présentation sans alcool benzylique doit être utilisée.

Traitement de la thromboembolie veineuse symptomatique chez les patients pédiatriques

La dose initiale recommandée en fonction de l’âge pédiatrique est indiquée dans le tableau ci-dessous.

Tableau 2 — Tableau de dilution pédiatrique

FRAGMINE est compatible avec les solutions pour perfusion de chlorure de sodium (9 mg/mL) ou de glucose (50 mg/mL) dans des flacons en verre et des récipients en plastique (voir rubrique 6.6).

Contrôle de l’activité anti-Xa chez l’enfant :

Après l’instauration du traitement par FRAGMINE, le taux d’anti-Xa doit être mesuré initialement après la première, la deuxième ou la troisième dose. Les échantillons pour le taux d’anti-Xa doivent être prélevés 4 heures après l’administration.

Les doses doivent être ajustées par incréments de 25 U.I./kg pour atteindre un taux d’anti-Xa cible compris entre 0,5 U.I./mL et 1 U.I./mL et le taux d’anti-Xa doit être mesuré après chaque ajustement. La dose d’entretien doit être individualisée sur la base de la dose permettant d’atteindre le taux cible d’anti-Xa prélevé 4 heures après l’administration.

La surveillance des taux d’anti-Xa doit être poursuivie jusqu’à ce qu’une dose d’entretien adéquate soit établie et doit être poursuivie périodiquement pour maintenir le taux d’anti-Xa cible. Chez les enfants les plus jeunes, il est recommandé de commencer la surveillance initiale du taux d'anti-Xa après la première dose et une surveillance plus fréquente peut être nécessaire par la suite pour guider les ajustements posologiques jusqu'à ce que les taux d'anti-Xa cibles soient atteints (voir rubriques 5.1 et 5.2).

En cas de fonction rénale diminuée et physiologiquement variable, tel qu’observée chez les nouveau-nés, une surveillance étroite de l’activité anti-Xa est nécessaire.

Comme avec tous les anti-thrombotiques, il existe un risque de saignement systémique lors de l’administration de FRAGMINE. Une attention particulière doit être portée, aux patients récemment opérés, lors de l’administration de doses élevées. Après l’instauration du traitement, une surveillance accrue devra être mise en place en vue d’éviter des complications hémorragiques. Cela peut se faire par un examen clinique de ces patients, par une observation minutieuse du drainage chirurgical, ainsi que les dosages périodiques du taux d’hémoglobine et de l’activité anti-Xa.

La sécurité et l’efficacité de la daltéparine sodique pour la prophylaxie de la TEV chez l’enfant n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sur la prophylaxie de la TEV sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

VOIE SOUS-CUTANEE (à l’exception de l’indication hémodialyse pour laquelle l’administration a lieu dans la ligne artérielle du dialyseur).

Ne pas injecter par voie I.M.

Technique d’injection sous-cutanée

Population adulte :

Ne pas purger la bulle d’air.

L’injection sous-cutanée de la daltéparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche.

- L’aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellement, sur toute sa longueur, dans l’épaisseur d’un pli cutané réalisé entre le pouce et l’index de l’opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l’injection.

-

Population pédiatrique :

FRAGMINE est administré par voie sous-cutanée, de préférence dans le tissu sous-cutané abdominal de manière antérolatérale ou postérolatérale, ou dans la partie latérale de la cuisse selon un angle compris entre 45° et 90°.

Des instructions complètes pour l’administration de FRAGMINE sont fournies dans la rubrique réservée aux professionnels de santé de la notice.

Voie d'administration

sous-cutanée;voie extracorporelle autre

Contre-indications

Quelles que soient les doses (curatives ou préventives), ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les situations suivantes :

- hypersensibilité à la daltéparine sodique, à d’autres héparines de bas poids moléculaire, héparines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 Liste des excipients,

- antécédents de thrombopénie immuno-allergique induite par l'héparine (ou TIH) grave de type II confirmée ou soupçonnée induite sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi),

- manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement par l'héparine - voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi),

- lésion organique susceptible de saigner,

- ulcère gastro-duodénal aigu,

- hémorragie intracérébrale ou autre hémorragie active,

- troubles sévères de la coagulation,

- endocardite infectieuse aiguë ou subaiguë,

- lésions ou interventions chirurgicales au niveau du système nerveux central, des yeux ou des oreilles.

A dose curative, ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

- en l'absence de données, insuffisance rénale sévère (définie par une clairance de la créatinine de l'ordre de 30 mL/min selon l'estimation de la formule de Cockroft), en dehors de l'indication au cours de l'hémodialyse. Dans l'insuffisance rénale sévère, utiliser l'héparine non fractionnée.

- Pour le calcul de la formule de Cockroft, il est nécessaire de disposer d'un poids récent du patient (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi),

- de plus, une anesthésie péridurale, ou une rachianesthésie et une ponction lombaire ne doivent jamais être effectuées lors d'un traitement curatif à doses élevées par HBPM (telles que celles nécessaires pour traiter une thrombose veineuse profonde aiguë, une embolie pulmonaire ou une coronaropathie instable).

A dose curative, ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants :

- accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë, avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébral est d'origine embolique, le délai à respecter est de 72 heures. La preuve de l'efficacité des HBPM à dose curative n'a cependant pas été établie à ce jour, quelles que soient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctus cérébral ;

- insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 et < 60 mL/min).

A dose préventive, ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans le cas suivant :

- insuffisance rénale sévère, (clairance de la créatinine de l'ordre de 30 mL/min, selon l'estimation de la formule de Cockroft, voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Mise en garde et précautions d'emploi

Bien que les différentes spécialités d'héparines de bas poids moléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unités internationales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas qu'à cette activité anti-Xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM par celui d'une autre HBPM ou par celui d'un autre polysaccharide de synthèse, chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. Il y a donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploi spécifique de chacune des spécialités.

FRAGMINE ne doit pas être injecté par voie intramusculaire. En raison du risque d’hématome, l’injection intramusculaire d’autres médicaments doit être évitée quand la dose quotidienne de daltéparine sodique est supérieure à 5 000 U.I.

Mises en garde spéciales

La prudence est recommandée en cas de thrombopénie et d’anomalie de la fonction plaquettaire, d’insuffisance hépatique et rénale sévères, d’hypertension non-contrôlée, de rétinopathie hypertensive ou diabétique.

La prudence est également recommandée en cas de traitement par de fortes doses de daltéparine sodique (telles que celles nécessaires pour traiter une thrombose veineuse profonde aigüe, une embolie pulmonaire ou une coronaropathie instable), chez les patients qui viennent d’être opérés et également lorsqu’un risque accru d’hémorragie est soupçonné.

Risque hémorragique

Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux...).

Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés :

- chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge, y compris à l’intérieur de la fourchette thérapeutique,

- en cas d'insuffisance rénale,

- en cas de poids inférieur à 40 kg,

- en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours,

- en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs),

- en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les patients âgés (en particulier âgés de 80 ans et plus) peuvent présenter un risque accru de complications hémorragiques dans la gamme posologique thérapeutique. Une surveillance clinique attentive est recommandée.

Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours.

Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut-être utile dans certains cas (voir Précautions d’emploi/Surveillance biologique).

Risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH )

Devant un patient traité par HBPM (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel que :

- une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité,

- une phlébite,

- une embolie pulmonaire,

- une ischémie aiguë des membres inférieurs,

- voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique, il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (voir Précautions d‘emploi).

Utilisation dans la population pédiatrique

L’activité anti-Xa doit être surveillée. pendant l’instauration du traitement et après toute adaptation de la dose (voir rubrique 4.2).

Il n'existe pas de données chez les enfants atteints de thrombose des veines cérébrales et des sinus qui présentent une infection du SNC. Le risque d'hémorragie doit faire l’objet d’une évaluation attentive avant et pendant le traitement par la daltéparine.

Réactions allergiques

Le protège-aiguille des seringues préremplies de FRAGMINE peut contenir du latex (caoutchouc naturel) ce qui peut provoquer des réactions allergiques graves chez les personnes présentant une hypersensibilité au latex (caoutchouc naturel).

Précautions d'emploi

En cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Si un patient atteint de coronaropathie instable (angor instable et infarctus du myocarde sans onde Q) est frappé d’un infarctus du myocarde, un traitement thrombolytique peut s’avérer nécessaire. Cela n’implique pas la suspension du traitement par la daltéparine sodique, mais le risque d’hémorragie est augmenté.

Fonction rénale

Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Clcr) à l'aide de la formule de Cockroft, en disposant d'un poids récent du patient:

Chez l'homme, Cl_cr = (140-âge) x poids / (0,814 x créatininémie) avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l.

Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

Lorsque la créatinine est exprimée en mg/mL, multiplier par un facteur 8,8.

Dans le traitement au long cours de la coronaropathie instable, i.e. en attente d'intervention de revascularisation, la diminution des doses doit être envisagée en cas de fonction rénale déficiente (créatininémie > 150 µmol/l).

La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Cl_cr de l'ordre de 30 mL/min) contre-indique la prescription d'HBPM dans les indications curatives (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Surveillance biologique

- Une numération plaquettaire est recommandée avant l’initiation du traitement par la daltéparine, et devra être poursuivie de façon régulière tout au long du traitement.

Surveillance plaquettaire des patients sous HBPM et risque de Thrombopénie Induite par l’Héparine (ou TIH de type II)

Les HBPM peuvent induire des TIH de type II, thrombopénies graves d’origine immunologique, responsables d’accidents thromboemboliques artériels ou veineux pouvant menacer le pronostic vital ou fonctionnel des patients (voir aussi rubrique 4.8 Effets indésirables). Afin de pouvoir détecter les TIH de manière optimale, il est nécessaire de surveiller les patients de la manière suivante :

o Dans un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire, que l’indication du traitement soit préventive ou curative, chez tous les patients, compte tenu de l’incidence des TIH > 0,1 %, voire > 1 %, en chirurgie et en traumatologie. Elle consiste à pratiquer une numération plaquettaire :

- avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures après l’instauration du traitement,

- puis 2 fois par semaine pendant un mois (période de risque maximal),

- puis une fois par semaine jusqu’à l’arrêt du traitement en cas de traitement prolongé.

o En dehors d’un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :

Une surveillance biologique systématique est nécessaire que l’indication du traitement soit préventive ou curative, selon les mêmes modalités qu’en chirurgie et en traumatologie (voir paragraphe ci-dessus) chez les patients :

- ayant des antécédents d’exposition à l’HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, compte tenu de l’incidence des TIH > 0,1 %, voire > 1 %,

- atteints de comorbidités importantes, compte tenu de la gravité potentielle des TIH chez ces patients.

Dans les autres cas, compte tenu de l’incidence des TIH plus faible (< 0,1 %), la surveillance de la numération plaquettaire peut être réduite à :

- une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l’instauration du traitement,

- une numération plaquettaire en cas de manifestation clinique évocatrice de TIH (tout nouvel épisode thromboembolique artériel et/ou veineux, toute lésion cutanée douloureuse au site d’injection, toute manifestation allergique ou anaphylactoïde sous traitement). Le patient doit être informé de la possibilité de survenue de ces manifestations et de la nécessité de prévenir son médecin référent le cas échéant.

Une attention particulière est nécessaire lors de la survenue rapide et sévère d’une thrombopénie (< 100 000/µl) associée à des résultats positifs ou non connus de la recherche in vitro d’anti-corps plaquettaires en présence de daltéparine ou d’autres héparines de bas poids moléculaires et/ou d’héparine.

Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 150 000/mm³ (ou 150 Giga/l) et/ou une chute relative des plaquettes de l’ordre de 50 %, voire 30 %, par rapport à la numération plaquettaire avant tout traitement. Elle apparaît essentiellement entre le 5^ème et le 21^ème jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10^ème jour). Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparine existent, et des cas isolés ont été rapportés au-delà de 21 jours. De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement. Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé.

Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre de plaquettes impose dans tous les cas :

1) - un contrôle immédiat de la numération;

2) - la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée, lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologie évidente.

Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser des tests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais, dans ces conditions, la conduite immédiate à tenir ne repose pas sur le résultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques, car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieurs heures.

Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.

3) - la prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH.

Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotiques: danaparoïde sodique ou lépirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.

Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.

Relais de l'héparine par les AVK

- Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK.

- En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable de l'indication lors de deux contrôles successifs.

Contrôle de l'activité anti-Xa

- La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas été établie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM.

Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l'activité anti-Xa n’est pas obligatoire mais peut être utile pour certaines populations pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage.

Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses administrées, quand existe :

• une insuffisance rénale légère à modérée avec clairance estimée selon la formule de Cockroft entre 30 mL/min à 60 mL/min) : en effet, contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif. La nécessité d’ajustements posologiques et de contrôles de l’activité anti-Xa est, en général, moindre chez les patients sous hémodialyse chronique traités par daltéparine sodique. Les patients sous hémodialyse aiguë peuvent être plus instables et doivent avoir un suivi plus systématique de l’activité anti-Xa. L'insuffisance rénale sévère constitue quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (voir rubrique 4.3 Contre-indications) ;

• un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité) ;

• une hémorragie inexpliquée ;

• un risque accru de saignement ou de rethrombose ;

• chez l’enfant ;

• chez la femme enceinte.

A l'inverse, la surveillance biologique n'est pas recommandée aux doses prophylactiques si le traitement par HBPM est conforme aux modalités thérapeutiques conseillées (en particulier pour la durée du traitement), ainsi qu'au cours de l'hémodialyse.

Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est le cas échéant recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est-à-dire :

- environ 4 heures après la 3^ème administration, lorsque le médicament est délivré en 2 injections SC par jour.

La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose d'HBPM sera envisagée.

Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente.

A titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée (± écart-type) à la 4^ème heure pour la daltéparine sodique délivrée à la dose de 100 U.l. anti-Xa/kg en 2 injections par 24 h a été de 0,59 ± 0,25 ; 0,60 ± 0,21 ; 0,62 ± 0,22 ; 0,67 ± 0,21 ; 0,69 ± 0,26 U.l. anti-Xa respectivement au jour 2, 4, 6, 8 et 10 du traitement.

Ces valeurs moyennes ont été observées au cours des essais cliniques pour les dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique (amidolytique).

Temps de céphaline activée (TCA)

Le temps nécessaire à la coagulation, mesuré par le TCA (temps de céphaline activée), est prolongé de façon modérée seulement, par la daltéparine sodique. L’augmentation de la dose dans le but d’allonger le TCA pourrait constituer un risque de surdosage et d’hémorragie. Pour la surveillance biologique des effets, la détermination du taux d’anti-facteur Xa plasmatique est recommandée.

Situations à risque

La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants:

insuffisance hépatique,

antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner,

maladies vasculaires de la choriorétine,

en période post-opératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière,

la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intra-rachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.

En cas d'anesthésie neuraxiale (péridurale/rachianesthésie) ou de ponction lombaire, les patients présentent le risque de développer un hématome épidural ou rachidien, pouvant entraîner une paralysie à long terme ou permanente. Le risque de survenue de ces événements est accru lors de l’utilisation de cathéters épiduraux ou l'utilisation concomitante de médicaments affectant l'hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les antiagrégants plaquettaires et d'autres anticoagulants. Le risque semble également augmenter en cas de ponction péridurale ou rachidienne traumatique ou répétée.

Les patients doivent être surveillés fréquemment afin de détecter tout signe et symptôme d’atteinte neurologique lorsqu’un traitement anticoagulant est administré en association avec une anesthésie péridurale/rachianesthésie.

La pose ou le retrait du cathéter péridural ou rachidien doit être différé de 10-12 heures après l'administration des doses de daltéparine pour la prophylaxie de la thrombose, et de 24 heures minimum chez les patients recevant des doses thérapeutiques plus élevées (p. ex. 100 - 120 U.I./kg toutes les 12 heures ou 200 U.I./kg une fois par jour).

Si un médecin juge approprié d'administrer un traitement anticoagulant dans le contexte d'une anesthésie péridurale ou d'une rachianesthésie, une vigilance extrême et une surveillance fréquente sont de rigueur afin de détecter tout signe et symptôme de trouble neurologique tel que des maux de dos, des atteintes sensorielles ou motrices (engourdissement et faiblesse des membres inférieurs) et un dysfonctionnement des intestins ou de la vessie. Le personnel infirmier doit être formé afin de détecter ces signes et symptômes. Les patients doivent être informés de la nécessité d'avertir immédiatement un infirmier/ère ou un clinicien si l’un de ces signes et symptômes se manifeste.

En cas de suspicion de signes ou de symptômes d'hématome épidural ou rachidien, le diagnostic et le traitement d’urgence peuvent inclure la décompression de la moelle épinière.

Il n’y a pas eu d’études appropriées pour évaluer la sécurité et l’efficacité de FRAGMINE dans la prévention de thromboses valvulaires chez les patients ayant des prothèses valvulaires cardiaques. Les doses prophylactiques de FRAGMINE ne sont pas suffisantes pour prévenir les thromboses valvulaires chez les patients ayant des prothèses valvulaires cardiaques. L’utilisation de FRAGMINE ne peut être recommandée dans ce cas.

Surveillance de la kaliémie :

L’héparine peut inhiber la sécrétion surrénalienne de l’aldostérone provoquant une hyperkaliémie, en particulier chez les patients qui présentent, un diabète, une insuffisance rénale chronique, une acidose métabolique préexistante, un taux de potassium plasmatique élevé ou prenant un traitement hyperkaliémiant. Le risque d’une hyperkaliémie semble augmenter en cas de traitement prolongé mais est, habituellement, réversible. Les taux plasmatiques de potassium doivent être surveillés avant de commencer un traitement par héparine, chez les patients à risque, et doivent être suivis régulièrement par la suite, surtout si le traitement se prolonge au-delà de 7 jours.

Excipient :

FRAGMINE 10 000 U.I. anti-Xa/1 mL contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ». Les patients suivant un régime hyposodé et les parents dont les enfants reçoivent le traitement par FRAGMINE peuvent être informés que ces formulations de médicaments sont essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament peut être dilué davantage avec des solutions contenant du sodium (voir rubrique 4.2 et rubrique 6.6) et ceci doit être pris en compte par rapport à la quantité totale de sodium provenant de toutes les sources qui seront administrées au patient.

Condition de prescription

liste I

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 2 seringue(s) préremplie(s) en verre de 1 ml avec piston(s) polystyrène avec protège-aiguille caoutchouc

Prix : 13.51

Taux de remboursement : 65%

Titulaire : PFIZER HOLDING FRANCE