Classe médicamenteuse

Immunosuppresseurs, Autres immunosuppresseurs | code ATC : L04AX03

Composition

Méthotrexate........................................................................................................................ 2,5 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire : 39,9 mg de lactose.

Indications thérapeutiques

- Polyarthrite rhumatoïde active chez l’adulte.

- Psoriasis récalcitrant sévère invalidant ne répondant pas de manière adéquate aux autres formes de traitements telles que la photothérapie, la puvathérapie et les rétinoïdes, et rhumatisme psoriasique sévère de l’adulte.

Posologie et mode d'administration

Posologie

Polyarthrite rhumatoïde et psoriasis

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate.

Le prescripteur doit s’assurer que les patients ou soignants sont capables de suivre le schéma d’administration hebdomadaire.

Le prescripteur doit préciser le jour de prise sur l’ordonnance.

Un autre dosage de ce médicament est disponible pour des posologies qui ne sont pas adaptées à ce dosage.

Polyarthrite rhumatoïde

La posologie habituelle est de 7,5 mg à 15 mg une fois par semaine. La dose peut être adaptée progressivement jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale, sans excéder une dose hebdomadaire totale de 20 mg. Par la suite, la posologie doit être diminuée à la dose efficace la plus faible possible, la réponse thérapeutique étant obtenue généralement dans les 6 semaines.

Psoriasis

Avant d'instaurer le traitement, il est recommandé d'administrer au patient une dose test de 2,5 mg à 5 mg pour exclure la possibilité d'effets toxiques inattendus. Si les analyses biologiques appropriées sont normales après une semaine, le traitement peut débuter. La posologie habituelle est de 7,5 mg à 15 mg une fois par semaine.

Si nécessaire, la dose hebdomadaire totale peut être augmentée jusqu'à 25 mg. Par la suite, la posologie doit être diminuée à la dose efficace la plus faible possible en fonction de la réponse thérapeutique, qui est généralement obtenue en 4 à 8 semaines.

Le patient doit être pleinement informé des risques impliqués et il convient de surveiller étroitement l'apparition d'une toxicité hépatique en contrôlant la fonction hépatique avant l'instauration du traitement par le méthotrexate, puis tous les deux à quatre mois pendant le traitement. L'objectif du traitement doit être d'administrer la dose la plus faible possible, avec une période de repos la plus longue possible. Le traitement par le méthotrexate peut permettre le retour à un traitement topique conventionnel, qui doit être encouragé.

Sujets âgés

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients âgés. Une diminution de la posologie doit être envisagée du fait de l'altération des fonctions hépatiques et rénales et de la diminution des réserves d'acide folique liées au vieillissement.

Patients atteints de déficience hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec grande précaution, voire ne pas être administré, chez les patients atteints d'une maladie hépatique ou ayant déjà souffert d'une affection hépatique, tout particulièrement si elle est liée à l'alcool (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.3 et 4.4). La dose doit être adaptée comme suit :

Utilisation chez les patients présentant un espace de distribution supplémentaire (épanchements pleuraux, ascites)

Chez les patients ayant un espace de distribution supplémentaire, la demi-vie du méthotrexate pouvant être prolongée jusqu’à 4 fois plus que la durée normale, une réduction ou, dans certains cas, un arrêt d’administration du méthotrexate peuvent être nécessaires.

Voie d'administration

orale

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Insuffisance hépatique sévère.

- Insuffisance rénale sévère.

- Dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu'hypoplasie médullaire, leucopénie, thrombopénie ou anémie sévère.

- Alcoolisme.

- Infections aiguës ou chroniques sévères et syndrome d'immunodéficience.

- Stomatite, ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive diagnostiquée.

- Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

- L'administration de vaccins vivants est à proscrire en cours de traitement par méthotrexate.

Mise en garde et précautions d'emploi

Posologie dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis, et du rhumatisme psoriasique

Le prescripteur doit préciser le jour de prise sur l’ordonnance. Le prescripteur doit s’assurer que les patients comprennent que le méthotrexate doit être pris une seule fois par semaine. Les patients doivent être informés de l’importance du respect de la prise hebdomadaire.

Mises en garde spéciales

Le méthotrexate ne doit être administré que par des médecins ayant l'expérience des chimiothérapies antimétabolites.

Les patients qui reçoivent ce traitement doivent faire l’objet d'une surveillance appropriée afin d’identifier et d’évaluer sans retard les signes d’éventuels effets toxiques ou réactions indésirables.

Étant donné le risque d’effets toxiques graves, voire fatals, les patients doivent être parfaitement informés par le médecin des risques qu’ils encourent (y compris des signes et symptômes précoces de toxicité) et des mesures de sécurité recommandées. Ils doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de symptômes d’intoxication, ainsi que du suivi ultérieur nécessaire de ces symptômes d’intoxication (notamment par des analyses biologiques régulières).

Des doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, tout particulièrement de dépression médullaire.

En raison de l'élimination retardée du méthotrexate chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, ceux-ci doivent être traités avec une attention particulière et uniquement par de faibles doses de méthotrexate (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Le méthotrexate doit être administré avec une grande précaution, voire évité, chez les patients qui présentent ou ont présenté une maladie hépatique sévère, particulièrement si elle est liée à l’alcool (voir rubriques 4.2 et 4.3).

L'administration concomitante d'un traitement hépatotoxique ou hématotoxique (DMARD - disease-modifying antirheumatic drug, par exemple le léflunomide) est contre-indiquée.

Il existe un risque de pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souvent accompagnée d'une éosinophilie sanguine, et des décès ont été rapportés. La présence des symptômes caractéristiques, à savoir dyspnée, toux (en particulier toux sèche non productive), douleur thoracique et fièvre, doit être recherchée lors de chaque visite de suivi du patient. Les patients doivent être informés du risque de pneumopathie et ils doivent contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition d'une toux persistante ou d'une dyspnée. Le traitement par le méthotrexate doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires et des investigations approfondies (incluant une radiographie du thorax) doivent être pratiquées pour exclure la présence d'une infection ou d’une tumeur. En cas de suspicion d'une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate, une corticothérapie doit être instaurée et le méthotrexate ne doit pas être réintroduit.

Des maladies pulmonaires induites par le méthotrexate, telles qu’une pneumonie, peuvent apparaître de manière aiguë et à tout moment pendant le traitement. Celles-ci ne sont pas toujours entièrement réversibles et ont déjà été observées à toutes les doses (y compris pour de faibles doses de 7,5 mg/semaine).

En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculite et à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.

Des décès associés à l'utilisation du méthotrexate dans le traitement du psoriasis ont été rapportés.

Dans le psoriasis, le traitement par le méthotrexate doit être limité aux formes sévères résistantes et invalidantes qui ne répondent pas suffisamment aux autres formes de thérapie, mais uniquement lorsque le diagnostic a été confirmé par biopsie et/ou après une consultation dermatologique.

La numération sanguine doit être surveillée étroitement avant, pendant et après le traitement. En cas de diminution cliniquement significative des leucocytes ou des plaquettes, le méthotrexate doit être arrêté immédiatement. Les patients doivent être incités à signaler tous les signes ou symptômes évocateurs d'une infection.

Le méthotrexate peut être hépatotoxique, notamment à doses élevées ou en cas de traitement prolongé. Des cas d'atrophie hépatique, de nécrose, de cirrhose, de stéatose et de fibrose périportale ont été décrits. Comme ces anomalies peuvent survenir sans signes préalables de toxicité gastro-intestinale ou hématologique, il est impératif de contrôler la fonction hépatique avant l'instauration du traitement et de la surveiller régulièrement pendant tout le traitement.

Tests fonctionnels hépatiques :

Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être arrêté en présence d’anomalies persistantes ou significatives des tests de la fonction hépatique, d’autres examens non invasifs visant à détecter une fibrose hépatique ou des biopsies hépatiques, ou si une telle anomalie apparaît au cours du traitement..

- Une élévation transitoire des transaminases jusqu’à deux à trois fois la limite supérieure de la normale a été signalée chez des patients à une fréquence de 13 à 20%. Une élévation persistante des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l’albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère. En cas d’élévation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d’arrêter le traitement.

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- Des modifications histologiques, une fibrose et plus rarement une cirrhose hépatique peuvent ne pas être précédées d’anomalies des tests de la fonction hépatique. Certains cas de cirrhose hépatique se développent avec une valeur normale du taux de transaminases. Par conséquent, il convient d’envisager des méthodes de diagnostic non invasives pour surveiller les troubles hépatiques, en plus des tests de la fonction hépatique. Une biopsie hépatique doit être envisagée au cas par cas en tenant compte des comorbidités du patient, de ses antécédents médicaux et des risques associés à la biopsie. Les facteurs de risque d’hépatotoxicité sont notamment une consommation antérieure excessive d’alcool, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, un diabète, une obésité et un contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques ainsi qu’un traitement prolongé par le méthotrexate.

- D’autres médicaments hépatotoxiques ne doivent être administrés durant le traitement par méthotrexate qu’en cas de nécessité absolue. La consommation d’alcool doit être évitée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques est nécessaire chez les patients recevant de façon concomitante d’autres médicaments hépatotoxiques.

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- Une prudence toute particulière est de mise chez les patients atteints de diabète insulinodépendant parce que, dans des cas isolés, une cirrhose hépatique peut se développer sans élévation des transaminases au cours du traitement par méthotrexate.

La fonction rénale doit être surveillée étroitement avant, pendant et après le traitement par des tests de la fonction rénale et des analyses urinaires. En cas d’élévation de la créatinine sérique, la dose doit être réduite. Etant donné que le méthotrexate est principalement éliminé par voie rénale, une élévation des concentrations sériques peut être attendue en cas d’insuffisance rénale, ceci pouvant entraîner des effets indésirables graves. Lorsque la fonction rénale risque d'être altérée (par exemple chez les sujets âgés), la surveillance doit être plus fréquente. Ceci s’applique particulièrement lors de l'administration concomitante de médicaments qui affectent l’élimination du méthotrexate, qui entraînent des altérations rénales (par exemple les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui sont susceptibles d’altérer l’hématopoïèse. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l’administration concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens est déconseillée. La déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.

Des diarrhées et une stomatite ulcéreuse sont des effets toxiques fréquents qui imposent l'interruption du traitement ; il existe sinon un risque d'entérite hémorragique et de décès dû à une perforation intestinale. En cas d’hématémèse, de coloration noire des selles ou de présence de sang dans les selles, le traitement doit être interrompu.

Des situations pouvant entraîner une déshydratation, telles que des vomissements, une diarrhée ou une stomatite, peuvent accroître la toxicité du méthotrexate du fait de l’augmentation de la concentration en substance active. Dans ces cas, l’administration de méthotrexate doit être interrompue jusqu’à disparition des symptômes.

Il est important d’identifier les patients pouvant présenter une concentration anormalement élevée de méthotrexate dans les 48 heures qui suivent le traitement, faute de quoi la toxicité du méthotrexate risque d’être irréversible.

Le méthotrexate possède une activité immunosuppressive et les réponses immunologiques à une vaccination concomitante peuvent être diminuées. L'administration de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement.

L'effet immunosuppresseur du méthotrexate doit être pris en compte lorsque la réponse immunitaire du patient est importante ou essentielle. Les patients présentant des infections chroniques inactives (par exemple zona, tuberculose, hépatite B ou C) doivent faire l'objet d'une attention particulière en raison du risque d'activation de l'infection.

Il est recommandé de pratiquer une radiographie thoracique avant le début du traitement par le méthotrexate.

Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avant l'instauration du traitement par le méthotrexate.

Des effets indésirables graves, incluant des décès, ont été rapportés en cas d'administration concomitante de méthotrexate (généralement à doses élevées) avec certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l'administration d'acide acétylsalicylique et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ainsi que de corticoïdes à faible dose peut être poursuivie. Il faut cependant tenir compte du fait que la co-administration d'AINS et de méthotrexate peut majorer le risque de toxicité. La posologie du corticoïde peut être diminuée progressivement chez les patients qui présentent une réponse thérapeutique au méthotrexate.

Il n'a pas été mené d'études exhaustives des interactions entre le méthotrexate et d'autres antirhumatismaux tels que les sels d'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine ou d'autres agents cytotoxiques et la fréquence des effets indésirables peut être majorée en cas d'administration concomitante.

De rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'antagonistes de l'acide folique tels que le triméthoprime-sulfaméthoxazole.

L'administration d'acide folinique peut être nécessaire chez les patients qui développent une toxicité aiguë au méthotrexate. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, l’administration d’acide folique ou d’acide folinique permet de réduire la toxicité du méthotrexate, notamment symptômes gastro-intestinaux, stomatite, alopécie et élévation des enzymes hépatiques.

Avant l’administration d’acide folique, un contrôle du taux de vitamine B12 est recommandé car l’acide folique peut masquer une carence existante en vitamine B12, particulièrement chez les adultes de plus de 50 ans.

Des cas d’encéphalopathie/de leucoencéphalopathie ont été signalés chez des patients traités par méthotrexate pour des indications oncologiques et on ne peut pas exclure la survenue de cette pathologie suite à un traitement par méthotrexate pour des indications non oncologiques.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée chez l’Homme, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci. Il provoque une diminution de la fertilité en affectant la spermatogenèse et l’ovogenèse pendant sa période d’administration ; ces effets semblent être réversibles après l’arrêt du traitement.

Tératogénicité – Risques pour la reproduction

Le méthotrexate a des effets embryotoxiques et provoque des avortements et des anomalies fœtales chez l'Homme. Par conséquent, les risques potentiels d’effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être discutés avec les patientes de sexe féminin en âge de procréer (voir rubrique 4.6). L’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser le méthotrexate. Si l’on traite une femme en âge de procréer, celle-ci doit utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et au moins pendant les six mois suivant l’arrêt.

Pour des conseils en matière de contraception chez les hommes, voir rubrique 4.6.

Précautions d’emploi

Avant le début du traitement par le méthotrexate ou avant la réintroduction du méthotrexate après une période de repos, les fonctions rénale, hépatique et médullaire doivent être contrôlées à l'aide de l'anamnèse, de l'examen clinique et des examens paracliniques.

La toxicité systémique du méthotrexate peut également être majorée chez les patients qui présentent une dysfonction rénale, des ascites ou d'autres épanchements du fait de l'allongement de la demi-vie sérique.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant le méthotrexate à faible dose ; dans ce cas, le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l'instauration d'un traitement cytotoxique.

Les patients sous traitement doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée pour détecter et évaluer le plus tôt possible les signes ou symptômes de possibles effets toxiques ou réactions indésirables. Des examens hématologiques doivent être pratiqués avant le début du traitement et régulièrement ensuite pour une utilisation sans risque du méthotrexate en chimiothérapie, en raison de son effet fréquent de suppression hématopoïétique. Celle-ci peut survenir sans signes d'alarme chez un patient recevant des doses apparemment sûres, et une chute sévère du taux de leucocytes impose l'arrêt immédiat du médicament et la mise en place du traitement adéquat.

En général, les examens suivants sont recommandés dans le cadre de l'évaluation clinique et de la surveillance appropriée des patients candidats au traitement par le méthotrexate ou sous traitement : hémogramme complet, hématocrite, analyse d'urine, tests de la fonction rénale, tests de la fonction hépatique et radiographie thoracique.

L'objectif est de détecter la présence d'une dysfonction ou d'une insuffisance organique. Les examens doivent être pratiqués avant le début du traitement, à des moments appropriés pendant le traitement et après la fin de celui-ci.

Après absorption, le méthotrexate est lié en partie à l'albumine sérique et la toxicité peut être majorée en raison du déplacement de certains médicaments tels que les salicylés, les sulfamides, la phénytoïne et certains antibiotiques tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et l'acide para-aminobenzoïque. Ces médicaments, en particulier les salicylés et les sulfamides, qu'ils soient utilisés comme antibiotiques, hypoglycémiants ou diurétiques, ne doivent pas être co-administrés tant que la pertinence de ces observations n'a pas été établie.

Les préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivés peuvent altérer la réponse au méthotrexate.

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en cas d’infection/d’antécédents d’infection, d’ulcère gastro-duodénal, de rectocolite hémorragique, d’affaiblissement et chez les patients très âgés. L'utilisation chez les patients présentant un maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive est contre-indiquée. En cas de survenue d'une leucopénie sévère pendant le traitement, une infection bactérienne peut se développer ou devenir potentiellement fatale. Il est généralement recommandé d'arrêter le médicament et d'instaurer une antibiothérapie adéquate. En cas d'aplasie médullaire sévère, des transfusions de sang ou de plaquettes peuvent être nécessaires.

Photosensibilité

Une photosensibilité se manifestant par une réaction exagérée au coup de soleil a été observée chez certaines personnes prenant du méthotrexate (voir rubrique 4.8). L'exposition intense au soleil ou aux rayons UV doit être évitée. Les patients doivent utiliser un produit de protection solaire avec un facteur de protection élevé.

Une dermatite radio-induite ou un érythème solaire peuvent réapparaître pendant le traitement par méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver en cas d’irradiation aux UV et d’administration concomitante de méthotrexate.

Des réactions dermatologiques graves, parfois fatales, telles qu’une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) ou un syndrome de Stevens-Johnson ont été signalés après la prise d’une dose unique ou répétée de méthotrexate.

Le comprimé contient du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Condition de prescription

liste I

Groupe générique

METHOTREXATE 2,5 mg - NOVATREX 2,5 mg, comprimé.

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : plaquette(s) PVC aluminium de 24 comprimé(s)

Prix : 5.54

Taux de remboursement : 65%

Titulaire : NORDIC PHARMA