Classe médicamenteuse

antinéoplasiques et analogues des purines | code ATC : L01BB05

Composition

Phosphate de fludarabine....................................................................................................... 50 mg

1 ml de solution reconstituée contient 25 mg de phosphate de fludarabine.

Indications thérapeutiques

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients adultes ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en première ligne avec Fludara 50 mg doit uniquement être initié chez les patients adultes en stade avancé de la maladie, Raï stade Ill/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine par m² de surface corporelle par jour, administrée par voie intraveineuse, en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Le lyophilisat doit être dissous dans 2 ml d'eau pour préparations injectables. Chaque ml de la solution obtenue contient 25 mg de phosphate de fludarabine (voir la rubrique 6.6).

La dose nécessaire de solution reconstituée (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue.

- Pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose doit être ensuite diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

- Pour une perfusion, la dose requise prélevée dans une seringue doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et administrée sur une durée de 30 minutes environ.

La durée du traitement dépend de l’efficacité du traitement et de la tolérance au produit.

Chez les patients atteints de LLC, Fludara doit être administré jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (rémission complète ou partielle, en général 6 cycles), puis d’interrompre le traitement.

Patients atteints d’insuffisance rénale :

Un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale réduite. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose de Fludara doit être réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité (voir la rubrique 4.4).

Le traitement par Fludara est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique 4.3).

Patients atteints d’insuffisance hépatique :

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation de Fludara chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Fludara doit être utilisé avec précaution dans ce groupe de patients.

Population pédiatrique :

La sécurité et l'efficacité de Fludara chez l'enfant de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L’utilisation de Fludara n’est donc pas recommandée chez l’enfant.

Personnes âgées :

Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (> 75 ans), l'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Chez les patients de plus de 65 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée (voir « Patients atteints d’insuffisance rénale » et la rubrique 4.4).

Mode d’administration

Fludara doit être administré sous la surveillance d’un médecin spécialisé ayant l’expérience de l’utilisation des chimiothérapies cytotoxiques.

Il est fortement recommandé d'administrer Fludara uniquement par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration paraveineuse de Fludara. Cependant une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.

Précautions à prendre avant manipulation du produit

Pour les instructions concernant la manipulation et la reconstitution du produit avant administration, voir rubrique 6.6.

Voie d'administration

intraveineuse

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

- Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/mn.

- Anémie hémolytique décompensée.

- Allaitement.

Mise en garde et précautions d'emploi

Myélosuppression :

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, chez des patients traités par Fludara. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les granulocytes et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure.

Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.

Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la N.F.S. est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.

Plusieurs cas d'hypoplasie ou d'aplasie médullaire portant sur 3 lignées ayant entraîné une pancytopénie et parfois le décès ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre 2 mois et 1 an environ. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises avec le phosphate de fludarabine lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.

Affections auto-immunes :

Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (voir la rubrique 4 .8), parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant et après le traitement avec le phosphate de fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de Fludara.

Les patients traités par Fludara doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d'hémolyse.

En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par Fludara est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié ; voir ci-dessous) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.

Neurotoxicité :

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de Fludara ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont toléré la dose recommandée dans des études à long terme (jusqu’à 26 cures).

Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés avec Fludara IV, tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m²/jour pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée. Chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été rarement décrite (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale) (voir rubrique 4 .8).

L'expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.

L'administration de FLUDARA peut être associée à une leucoencéphalopathie (LE), une leucoencéphalopathie toxique aigüe (ATL) ou un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS).

Cela peut se produire :

- A la dose recommandée :

• Quand Fludara est administré en association ou après des traitements connus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS

• Ou quand Fludara est administré chez des patients ayant d'autres facteurs de risques tels qu'une irradiation de la tête ou du corps entier, une greffe de cellule souches hématopoïétiques, une maladie du greffon contre l'hôte, une atteinte de la fonction rénale ou une encéphalopathie hépatique

- A des doses supérieures à la dose recommandée :

Les symptômes de LE, ATL ou RPLS peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire et incontinence.

Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, menacer le pronostic vital ou être fatals.

Dès qu'une LE, ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par fludarabine doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et un examen d'imagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM. Si le diagnostic est confirmé, le traitement par fludarabine doit être interrompu de manière définitive.

Syndrome de lyse tumorale :

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale.

Fludara pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication et une hospitalisation peut-être recommandée pour ces patients durant le premier cycle de traitement.

Réaction de greffon contre l'hôte (GVH) post-transfusionnelle :

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l’hôte (GVH) (réaction de lymphocytes immunocompétents transfusés contre l’hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par Fludara. Il a été rapporté de façon très fréquente que l’évolution de ce phénomène avait été fatale. C’est pourquoi, pour minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l’hôte, les patients traités ou ayant été traités par Fludara et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec du sang irradié.

Cancer de la peau :

Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore l’apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée chez certains patients pendant ou après le traitement par Fludara.

Mauvais état de santé :

Chez les patients présentant un mauvais état général, Fludara doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s’applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l’hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d’infection opportuniste.

Insuffisance rénale :

Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui démontre l’importance de l’excrétion rénale pour l’élimination du produit. Chez des patients présentant une fonction rénale réduite, on a observé une augmentation de l’exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A).

Il n’existe que peu de données cliniques concernant les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min).

L’administration de Fludara doit se faire avec précaution chez les patients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique 4.2). Le traitement par Fludara est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique 4.3).

Personnes âgées :

Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (> 75 ans), l’administration de Fludara doit se faire avec précaution chez ce type de patients (voir également la rubrique 4.2).

Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être mesurée avant le début du traitement, voir « insuffisance rénale » et rubrique 4.2.

Grossesse :

Il a été démontré que le phosphate de fludarabine est génotoxique. Il a également été démontré que le phosphate de fludarabine était à la fois embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et le rat (voir rubrique 5.3). Fludara peut causer des lésions fœtales lorsqu’il est administré à des femelles gravides. Par conséquent, Fludara ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère est plus important que le risque potentiel pour le fœtus.

Les femmes en âge de procréer et recevant Fludara doivent être avisées d’éviter toute grossesse et d’informer immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d’une grossesse (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Contraception chez les hommes et les femmes:

En raison du risque génotoxique du phosphate de fludarabine, les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces durant le traitement et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et être avisés de ne pas concevoir d’enfant durant le traitement par Fludara et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).

Vaccination :

Pendant et après le traitement par Fludara 50 mg, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.

Options de traitement après un traitement initial avec Fludara :

Les patients qui n’ont pas répondu initialement à un traitement par Fludara ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistant à Fludara a montré une résistance au chlorambucil.

Excipients :

Chaque flacon de Fludara 50 mg contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), ce qui signifie qu’il est pratiquement sans sodium.

Condition de prescription

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

Groupe générique

FLUDARABINE (PHOSPHATE DE) 50 mg - FLUDARA 50 mg, poudre pour solution injectable ou perfusion.

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : 5 flacon(s) en verre de 10 ml

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : GENZYME EUROPE (PAYS BAS)