Classe médicamenteuse

Autres produits destinés au système respiratoire | code ATC : R07AX01

Composition

Monoxyde d’azote (NO)............................................................................................... 0,250ml dans

Azote (N2) ...................................................................................................................... 999,750 ml

Une bouteille de gaz de 2 litres remplie jusqu’à 200 bars fournit 0.40 m³ de gaz sous une pression de 1 bar à 15°C.

Une bouteille de gaz de 5 litres remplie jusqu’à 200 bars fournit 0.94 m³ de gaz sous une pression de 1 bar à 15°

Une bouteille de gaz de 10 litres remplie jusqu’à 200 bars fournit 1.9 m³ de gaz sous une pression de 1 bar à 15°

Une bouteille de gaz de 20 litres remplie jusqu’à 200 bars fournit 3.8 m³ de gaz sous une pression de 1 bar à 15°

Indications thérapeutiques

Monoxyde d’azote SOL France 250 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé est indiqué :

en association à la ventilation assistée et au traitement conventionnel pour le traitement des nouveau-nés d'âge gestationnel  34 semaines, présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et éviter le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle.

pour le traitement des poussées d’hypertension artérielle pulmonaire péri et postopératoires dans le cadre de la chirurgie cardiaque, chez l’adulte et les nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans, dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l’oxygénation tissulaire.

Posologie et mode d'administration

Syndrome d’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)

La prescription de monoxyde d’azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en soins intensifs chez les nouveau-nés. La prescription sera limitée aux services de néonatologie dans lesquels le personnel soignant est formé à l’utilisation d’un système d’administration de monoxyde d’azote. Monoxyde d’azote SOL France, gaz médicinal comprimé doit être administré uniquement sur prescription d’un spécialiste en néonatologie.

Monoxyde d’azote SOL France 250 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé doit être utilisé chez des nouveau-nés ventilés susceptibles de nécessiter une assistance respiratoire pendant plus de 24 heures. Monoxyde d’azote SOL France 250 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé doit être utilisé uniquement après optimisation de l’assistance respiratoire. Il ne doit être utilisé qu’après optimisation de l’assistance respiratoire comprenant l’optimisation des réglages pressions/volume courant et du recrutement alvéolaire (utilisation de surfactant, ventilation haute fréquence et ventilation avec pression positive en fin d’expiration).

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire dans le cadre de la chirurgie cardiaque

Toute prescription de monoxyde d’azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en anesthésie-réanimation et soins intensifs dans le domaine de la chirurgie cardio-thoracique. La prescription sera limitée aux services de réanimation et soins intensifs cardio-thoraciques dans lesquels le personnel soignant est formé à l’utilisation d’un système d’administration de monoxyde d’azote. Monoxyde d’azote SOL France 250 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé doit être administré uniquement sur prescription d’un anesthésiste ou d’un spécialiste en soins intensifs.

Posologie

Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)

La dose maximale recommandée de Monoxyde d’azote SOL France 250 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé est de 20 ppm et cette dose ne doit pas être dépassée. Dès que possible, et dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement, la dose sera diminuée à 5 ppm, pour être ajustée en fonction des besoins individuelle et en assurant le maintien d’une oxygénation artérielle suffisante avec cette dose plus faible. Le traitement par le monoxyde d’azote inhalé sera maintenu à 5 ppm jusqu’à ce que la FiO2 (fraction d’oxygène dans l’air inspiré) nécessaire pour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0,60 (FiO2 < 0,60).

Le traitement peut être maintenu pendant une durée allant jusqu’à 96 heures ou jusqu’à restauration de la saturation artérielle en oxygène et la possibilité d’envisager une épreuve de sevrage du traitement par le monoxyde d’azote. La durée du traitement est variable, mais généralement inférieure à quatre jours. En cas d’absence de réponse au traitement par le monoxyde d’azote inhalé, voir la rubrique 4.4.

Sevrage

Une épreuve de sevrage de Monoxyde d’azote SOL France 250 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé sera envisagée dès que la nécessité d’une assistance respiratoire diminue ou après 96 heures de traitement. La dose sera alors réduite à 1 ppm par intervalle de 30 minutes à une heure. Si l’oxygénation se maintient à la dose de 1 ppm de monoxyde d’azote, la FiO2 sera augmentée de 10 % et l’administration de monoxyde d’azote sera interrompue en surveillant étroitement l’état clinique du nouveau-né et l’oxygenation sanguine. Si celle-ci diminue de plus de 20 %, le traitement par le monoxyde d’azote doit être repris à la dose de 5 ppm et l’arrêt du traitement ne sera réenvisagé qu’après 12 à 24 heures. Si le sevrage du traitement par le monoxyde d’azote n’est pas possible après 4 jours, des investigations complémentaires doivent être réalisées à la recherche d’une pathologie intercurrente.

Hypertension artérielle pulmonaire associée à une chirurgie cardiaque

Monoxyde d’azote SOL France 250 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ne doit être utilisé qu’après optimisation des moyens thérapeutiques conventionnels. Monoxyde d’azote SOL France 250 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé doit être administré sous surveillance étroite de l’état hémodynamique et de l’oxygénation sanguine du patient.

Nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans

La dose initiale de monioxyde d’azote inhalé préconisée dans cette tranche d’age est de 10 ppm. Si l’effet clinique obtenu n’est pas suffisant, la dose peut être augmentée jusqu’à 20 ppm. Il convient d’administrer la dose minimale efficace en essayant, si la pression artérielle pulmonaire et l’oxygénation artérielle systémique le permettent, de diminuer la dose jusqu’à 5 ppm.

Les données cliniques disponibles permettant d’étayer cette dose dans la tranche d’âge de 12 à 17 ans sont limitées.

Adultes

La dose initiale de monoxyde d’azote inhalé préconisée chez l’adulte est de 20 ppm. Si l’effet clinique obtenu n’est pas suffisant, la dose peut être augmentée jusqu’à 40 ppm. Il convient d’administrer la dose minimale efficace en essayant, si la pression artérielle pulmonaire et l’oxygénation artérielle systémique le permettent, de diminuer la dose jusqu’à 5 ppm.

Les effets du monoxyde d’azote inhalé sont rapides. La baisse de la pression artérielle pulmonaire et l’amélioration de l’oxygénation sont observées dans les 5 à 20 minutes qui suivent. En cas de réponse insuffisante, la dose peut être augmentée après un minimum de 10 minutes.

L’arrêt du traitement doit être envisagé s’il n’est pas observé d’effet physiologique bénéfique après une durée de traitement de 30 minutes.

Le traitement peut être instauré à tout moment dans la période péri-opératoire pour diminuer la pression vasculaire pulmonaire. Dans les études cliniques, le traitement a été débuté le plus souvent avant l’arrêt de la circulation extracorporelle. Le monoxyde d’azote inhalé a été administré pendant des périodes allant jusqu’à 7 jours en péri-opératoire, mais en pratique, les durées de traitement usuelles sont de 24 à 48 heures.

Sevrage

Les tentatives de sevrage du traitement par le monoxyde d’azote inhalé doivent débuter dès que l’état hémodynamique est stabilisé, et de façon conjointe avec le sevrage de l’assistance respiratoire et des traitements inotropes. L’administration du monoxyde d’azote inhalé doit être arrêtée progressivement par paliers successifs. La dose sera diminuée progressivement jusqu’à la dose de 1 ppm maintenue pendant 30 minutes sous étroite surveillance de la pression systémique et de la pression centrale avant d’arrêter l’administration. Le sevrage doit être tenté toutes les 12 heures au moins lorsque l’état clinique du patient est stable à une faible dose de monoxyde d’azote inhalé.

Un sevrage trop rapide du traitement par monoxyde d’azote inhalé entraîne un risque d’augmentation de la pression artérielle pulmonaire par effet rebond et l’instabilité hémodynamique qui en résulte.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières :

Il n’existe aucune information significative permettant d’émettre des recommandations concernant un éventuel ajustement de la dose pour certaines populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ou les sujets âgés. La prudence est requise dans ces populations.

La sécurité et l’efficacité du monoxyde d’azote en inhalation chez les nouveau-nés prématurés d’âge gestationnel inférieur à 34 semaines n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Voie inhalée.

Le profil de sécurité du monoxyde d’azote est lie aux modalités d’administration. Se conformer aux recommandations d’administration.

Le monoxyde d’azote est administré en inhalation aux patients en ventilation mécanique après dilution dans un mélange oxygène/air au moyen d’un système d’administration de monoxyde d’azote homologué pour utilisation clinique conformément aux normes de la Communauté européenne (marquage CE). Avant le début du traitement par le monoxyde d’azote, vérifier que le réglage du dispositif d’administration correspond à la concentration de la bouteille de gaz utilisée.

L’administration endotrachéale directe sans dilution doit être proscrite en raison du risque de lésions locales de la muqueuse au contact du gaz.

Le système d’administration doit permettre l’inhalation par le patient d’une concentration constante de monoxyde d’azote quelque soit le respirateur utilisé. De plus, il convient de s'assurer d'un temps de contact minimum entre le monoxyde d'azote et l'oxygène dans le circuit inspiratoire afin de limiter le risque de formation de dérivés d'oxydation toxiques dans le gaz inspiré (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi). Il est ainsi recommandé d’administrer la dilution de monoxyde d’azote dans la portion inspiratoire du circuit de ventilation, au-delà de l’humidificateur.

La concentration en monoxyde d’azote doit mesurée en continu dans la partie inspiratoire du circuit proche du patient. La concentration en dioxyde d’azote (NO2) et la FiO2 doivent également être mesurées au même site en utilisant un équipement de monitorage étalonné et homologué (marquage CE). (Voir ci-dessous surveillance de la formation de NO2). Pour la sécurité du patient, des seuils d’alarmes appropriés doivent être paramétrés pour MONOXYDE D’AZOTE SOL 250 ppm, gaz médicinal comprimé (± 2 ppm de la dose prescrite), le NO2 (1 ppm) et la FiO2 (± 0,05). En cas de variation inattendue de la concentration en monoxyde d’azote inhalé, le système d’administration doit être vérifié à la recherche d’un éventuel dysfonctionnement et l’analyseur doit être réétalonné.

La pression dans la bouteille de MONOXYDE D’AZOTE SOL 250 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être affichée afin de prévoir le remplacement rapide d’une bouteille vide sans interruption ou modification du traitement. Des bouteilles de rechange doivent être tenues à disposition à proximité.

Le traitement par MONOXYDE D’AZOTE MESSER 250 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être disponible pour la ventilation manuelle, par exemple en cas d’aspiration, de transport du patient ou de réanimation.

En cas de défaillance du système ou de panne d’alimentation électrique, une alimentation par batterie de secours et un système d’administration du monoxyde d’azote de réserve doivent être disponibles. L’alimentation électrique de l’équipement de monitorage doit être indépendante de celle du dispositif d’administration.

Surveillance de la formation de dioxyde d’azote (NO2)

Du dioxyde d’azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d’azote et de l’O2. Le monoxyde d’azote réagit avec l’oxygène pour former du dioxyde d’azote (NO2) en quantités variables, en fonction des concentrations de NO et d’O2. Le dioxyde d’azote est un gaz toxique qui peut provoquer une réaction inflammatoire au niveau des voies respiratoires. Sa formation doit donc être surveillée étroitement.

Immédiatement avant le début du traitement de chaque patient, le système doit être purgé de tout résidu de NO2 en utilisant une procédure adaptée.

La concentration en NO2 doit rester aussi faible que possible et toujours inférieure à 0,5 ppm. Si la concentration en NO2 est supérieure à 0,5 ppm, le système d’administration doit être vérifié afin de détecter un éventuel dysfonctionnement, l’analyseur de NO2 doit être réétalonné et, si possible, la concentration en monoxyde d’azote inhalé et/ou la FiO2 doivent être diminuées.

Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)

Après inhalation, les composés terminaux du monoxyde d’azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement de la méthémoglobine et des nitrates. Les nitrates sont principalement excrétés par voie urinaire et la méthémoglobine est réduite par la méthémoglobine réductase.

L’activité de la MetHb réductase des nouveau-nés et nourrissons est inférieure à celle des adultes. Les concentrations sanguines en méthémoglobine doivent être contrôlées chez les nouveau-nés. Le taux de méthémoglobine doit être mesuré dans l’heure qui suit l’instauration du traitement par Monoxyde d’azote SOL France, gaz médicinal comprimé, en utilisant un analyseur qui différencie da façon fiable l’hémoglobine fœtale de la méthémoglobine. Si le taux est supérieur à 2,5 %, la dose de monoxyde d’azote inhalé doit être diminuée et l’administration de médicaments réducteurs tels que le bleu de méthylène doit être envisagée. Bien qu’une augmentation significative du taux de méthémoglobine soit peu fréquente si le taux initial au premier dosage est faible, il est conseillé de répéter le dosage de la méthémoglobine toutes les 12 à 24 heures.

Dans le cadre de la chirurgie cardiaque chez des patients adultes, le taux de méthémoglobine doit être mesuré dans l’heure qui suit le début du traitement par Monoxyde d’azote SOL France 250 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé. Si la fraction de méthémoglobine augmente jusqu’à une valeur susceptible de compromettre l’oxygénation adéquate, la dose de monoxyde d’azote inhalé doit être diminuée et l’administration d’un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagée.

Limites d’exposition pour le personnel hospitalier

La limite maximale d’exposition (exposition moyenne) du personnel hospitalier au monoxyde d’azote a été fixée par la législation du travail et est de 25 ppm durant une période de 8 heures (30 mg/m3) et la limite correspondante pour le NO2 est de 2 à 3 ppm (4 à 6 mg/m3) dans la majorité des pays européens. Lors de l’extrapolation de ces limites à des unités de soins intensifs au sein desquelles du monoxyde d’azote en inhalation peut être administré durant une période de 24 heures, il est prudent de maintenir la concentration atmosphérique en NO2 au-dessous de 1,5 ppm.

La concentration en NO2 dans l’air ambiant doit être surveillée.

Formation des utilisateurs à l’administration de monoxyde d’azote

Les principaux éléments pour la formation du personnel hospitalier sont les suivants :

Installation et branchement corrects

Installation de la bouteille de gaz et branchement au circuit de respiration du patient ventilé

Utilisation

Procédure de contrôle des vérifications à effectuer avant utilisation (série d’actions à effectuer avant la mise en route du traitement de chaque patient, afin de s’assurer que le système fonctionne correctement et que le circuit est purgé de toute trace de NO2)

Réglage du dispositif pour l’administration du monoxyde d’azote à la concentration adaptée

Réglage des moniteurs NO, NO2 et O2 pour les seuils d’alerte minimaux et maximaux

Utilisation du système d’administration manuelle de secours

Procédures pour le remplacement correct des bouteilles de gaz et du système de purge

Alarmes en cas de défaillance

Calibration des moniteurs NO, NO2 et O2

Procédures mensuelles de contrôle des performances du système

Pour les précautions et recommandations concernant le stiockage et la manipulation des bouteilles voir rubrique 6 ci-dessous.

Voie d'administration

inhalée

Contre-indications

- Nouveau-nés présentant ne dépendance connue vis-à-vis d’un shunt sanguin droite-gauche ou souffrant d’un shunt gauche-droite important.

- Déficit congénital ou acquis en méthémoglobine réductase (MetHb réductase) ou en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).

Mise en garde et précautions d'emploi

Arrêt du traitement

L’administration de monoxyde d’azote inhalé ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque d’effet rebond à l’origine d’une augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et de la diminution de l’oxygénation artérielle (PaO2). Le sevrage du monoxyde d’azote inhalé doit être effectué avec précaution (Voir rubrique 4 .2.). En cas de transfert de patients traités par monoxyde d’azote inhalé vers un autre centre de soins, les dispositions doivent être prises afin de garantir l’administration continue du monoxyde d’azote pendant le transport.

Réponse clinique absente ou insuffisante

Une certaine proportion des nouveau-nés traités pour hypoxémie réfractaire peuvent ne pas répondre au traitement par monoxyde d’azote. Si l'état clinique se dégrade sans réponse à l'administration de monoxyde d'azote ou si la réponse clinique apparaît insuffisante 4 à 6 heures après le début du traitement, il conviendra d'envisager, en fonction de la situation et lorsque c'est possible, une oxygénation par circulation extracorporelle. L’arrêt du traitement par monoxyde d’azote devra être très progressif (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration). Une dégradation de l’oxygénation et une élévation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) peuvent également survenir chez les nouveau-nés chez qui il n’a pas été observé de réponse clinique à l’administration de monoxyde d’azote.

L’efficacité du monoxyde d’azote inhalé chez les nouveau-nés présentant une hernie diaphragmatique congénitale n’a pas été établie lors des essais cliniques.

Les hypertensions artérielles pulmonaires dues à un hyper-débit pulmonaire ne sont pas une indication au traitement par le monoxyde d’azote inhalé. Arrêt du traitement

Défaillance ventriculaire gauche :

L’administration de monoxyde d’azote inhalé n’est pas recommandée en cas de défaillance ventriculaire gauche. L’administration de monoxyde d’azote inhalé chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche et une pression capillaire pulmonaire (PCP) de base élevée expose au risque accru de développement d’insuffisance cardiaque.

En cas de communication interventriculaire ou interauriculaire, l’inhalation de monoxyde d’azote entraine une augmentation du shunt gauche-droit consécutive à l’effet vasodilatateur pulmonaire du monoxyde d’azote au niveau des poumons. L'augmentation du débit sanguin pulmonaire qui en résulte peut entraîner une défaillance ventriculaire gauche chez l'insuffisant cardiaque et le nourrisson. Par conséquent, il est recommandé de pratiquer un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou une échographie cardiaque avant l'administration de monoxyde d'azote.

Surveillance de l’hémostase

Les études conduites chez l’animal ont montré que le monoxyde d’azote peut interférer sur l’hémostase et induire une augmentation du temps de saignement. Les données disponibles chez l’Homme adulte sont contradictoires. Il n’a pas été observé d’augmentation de la fréquence de complications hémorragiques dans les études randomisées et contrôlées portant sur des nouveau-nés.

Il est recommandé de surveiller régulièrement l’hémostase et le temps de saignement en cas d’administration de monoxyde d’azote inhalé pendant plus de 24 heures chez les patients présentant des anomalies plaquettaires fonctionnelles ou quantitatives, un déficit en certains facteurs de la coagulation ou recevant un traitement anticoagulant.

Formation de méthémoglobine

Une proportion importante du monoxyde d’azote administré en inhalation est absorbée par voie systémique. Les composés terminaux du monoxyde d’azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement la méthémoglobine et les nitrates. Les taux sanguins méthémoglobine doive,nt doit être surveillés (Voir rubrique 4.2).

Formation de dioxyde d’azote (NO2)

Du dioxyde d’azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d’azote et de l’oxygène (O2), ce qui peut provoquer une réaction inflammatoire et des lésions des voies respiratoires. La dose de monoxyde d’azote administrée devra être réduite si la concentration de dioxyde d’azote dépasse 0,5 ppm. (Voir rubrique 4.2.)

Condition de prescription

réservé à l'usage HOSPITALIER

Groupe générique

Non renseigné

Forme pharmaceutique

Non renseigné

Divers

Service Médical Rendu (SMR) : Important

Présentation : bouteille(s) aluminium de 5 l avec un corps peint en blanc et une ogive peinte en bleu turquoise

Prix : non disponible

Taux de remboursement : 0%

Titulaire : SOL FRANCE